Modelagem matemática de protocolos antiangiogênicos de quimioterapia anti-neoplásica

Transcrição

1 Modelagem matemática de protocolos antiangiogênicos de quimioterapia anti-neoplásica Paulo F. A. Mancera Depto de Bioestatística, IB, Unesp, , Botucatu, SP Diego S. Rodrigues, Depto de Matemática Aplicada e Estatística, ICMC, USP, , São Carlos, SP diegosr@icmc.usp.br Suani T. R. de Pinho, Depto de Física Geral, IF, UFBa, , Salvador, BA suani@ufba.br Resumo: Câncer é essencialmente caracterizado pelo crescimento desordenado de células que invadem órgãos e tecidos, sendo considerado atualmente um sério problema de saúde pública mundial. A despeito do atual e bem sucedido combate à doença, ainda permanecem em aberto questões relativas ao bom desempenho de suas modalidades de tratamento. Em particular, a quimioterapia anti-neoplásica carece de maior entendimento quantitativo e analítico. Assim sendo, propomos aqui um modelo matemático de equações diferenciais ordinárias, com o intuito de analisar as estratégias de administração de agentes quimioterápicos. Focamos a investigação nos protocolos antiangiogênicos e, a fim de aproximar-se da prática clínica, utilizamos dados experimentais, quando disponíveis, para simulações numéricas. Frente às implicações do tratamento oncológico, segundo o modelo proposto, o emprego dos protocolos antiangiogênicos, se comparado ao regime convencional de tratamento, confere ao paciente um aumento de sobrevida. Com efeito, os protocolos antiangiogênicos podem ser uma alternativa aos pacientes oncológicos sem perspectiva de cura do câncer. Palavras-chave: Câncer, Modelagem Matemática, Quimioterapia 1 Introdução Em decorrência da seriedade do câncer, estudos sobre a doença aumentaram significativamente nos últimos anos, e isto desencadeou o surgimento da modelagem matemática em câncer. Utilizando-se das mais diversas abordagens, tais como equações diferenciais e autômatos celulares, a modelagem matemática em câncer preocupa-se atualmente com a descrição quantitativa da dinâmica tumoral, especialmente das formas de tratamento do câncer. Muito embora o combate a doença esteja ocorrendo de modo bem sucedido nos dias de hoje, ainda há várias questões quantitativas a serem respondidas sobre quimioterapia, nas quais a matemática aplicada pode contribuir: dose a ser administrada, intervalo entre as dosagens, fármaco a ser utilizado, entre outras. Para que haja contribuições realmente efetivas, não há Este trabalho constitui parte da dissertação de mestrado de DSR, Programa de Pós-Graduação em Biometria, IBB-Unesp/Botucatu-SP,

2 outro meio senão a junção com a pesquisa biológica de caráter experimental, na qual os modelos matemáticos devem ao menos reportar-se a biologia tumoral, no sentido de que seus resultados devem ser passíveis de interpretação biológica. 2 Modelo matemático Frente às implicações do tratamento oncológico, objetivamos analisar matematicamente as estratégias de administração de quimioterapia, com enfoque nos protocolos antiangiogênicos. Tais protocolos constituem-se pelo emprego de agentes quimioterápicos que não são drogas antiangiogênicas, mas que provocam o efeito de inibição da neovascularização (angiogênese) tumoral, se administradas em intervalos de tempo relativamente curtos. Além da análise quantitativa de tais protocolos, nosso propósito é também compará-los aos esquemas convencionais de quimioterapia nos quais não há ação antiangiogênica, a fim de apontar possíveis diferenças. Para tanto, a fim de aproximar-se da prática clínica, utilizamos, quando disponíveis, protocolos de tratamento e dados experimentais relativos a seres humanos (para descrição completa, ver [3]). Denotando-se o númerode células tumorais e normais por N i (i = 1,2), a capacidade suporte devidaàangiogênese porl 1 eaquantidadedoagentequimioterápicoporq, propomososeguinte modelo (ver [3]): dn 1 = r 1 N 1 f 1 (N 1,L 1 ) g 1 (N 1,N 2,L 1 ) h 1 (N 1,Q), dn 2 = r 2 N 2 f 2 (N 2 ) g 2 (N 1,N 2,L 1 ) h 2 (N 2,Q), (1) dl 1 = m(l 1 )+n(n 1,L 1 ) p(n 1,L 1 ) h 3 (L 1,Q), dq = q(t) u(n 1,N 2,Q), em que o índice i = 1 diz respeito à população de células tumorais e i = 2 às normais; r i denota a taxa de crescimento das populações tumoral e normal; f i ( ) 0 define a lei de crescimento celular (por exemplo: logística, Gompertz); g i ( ) 0 representa a competição interespecífica entre células tumorais e normais por nutrientes e oxigênio; h j ( ) 0 (j = 1,2,3) é a interação de cada população celular com a droga, em especial, a função h 3 modela o efeito antiangiogênico da quimioterapia metronômica; n( ) 0 modela a capacidade do tumor induzir vascularização, portanto relaciona-se ao TAF (Tumoral Angiogenic Factor); e p( ) 0 diz respeito ao TIF (Tumor Inhibitor Factor). O fluxo de infusão do agente quimioterápico é modelado pela função q, definida em [0, ), satisfazendo q( ) 0; e u( ) 0 modela a excreção da droga. A função m( ) 0 diz respeito à proliferação de células endoteliais no interior do tumor e à migração das células vasculares da região peritumoral para dentro do tumor. Todos os parâmetros do modelo são positivos. Quanto às condições iniciais, temos que Q(0) = 0, pois no instante inicial a droga ainda não está interagindo com as células. As outras condições são tais que N 1 (0) > 0 e N 2 (0) > 0, já que a quimioterapia só ocorre se o tumor for diagnosticado. A partir de f i ( ), g i ( ), h j ( ), m( ), n( ), p( ) e u( ) devidamente justificadas em [3], temos 1074

3 então que o modelo para o caso tratado da doença é dado por ( dn 1 = r 1 N 1 1 N 1 α ) 1N 2 µn 1Q k +L 1 k +L 1 a+q, dn 2 dl 1 ( = r 2 N 2 1 N 2 α ) 2N 1 νn 2Q k 2 k 2 b+q, = σl 1 +φn 1 ωn 1 L 1 ηl 1Q c+q, (2) dq = q(t) λq, em quea, b, c determinamavelocidade darespostaadroga; µeν sãoas taxas detratamento das células tumorais e normais, respectivamente; η modela a intensidade do efeito da quimioterapia metronômica, sendo que a taxa de mortalidade per capita das células tumorais é dada por µq/(a+q), λ é a taxa de decaimento de um dado agente quimioterápico ciclo-inespecífico; α i o coeficiente de competição referente à população i; k a capacidade suporte tumoral na fase prévascular; k 2 a capacidade suporte das células normais; σ diz respeito a proliferação das células endoteliais adjacentes ao tumor, bem como sua migrição da região peritumoral para dentro do tumor; φ está relacionado à liberação dos fatores de crescimento da massa tumoral; ω modela a inibição da vascularização provocada pelo próprio tumor. Quando o processo angiogênico atinge o equilíbrio (ver [2]) e quando não há também ação antiangiogênica da droga (ou esta pode ser neglicenciada), o sistema (2) pode ser simplificado, tornando-se o sistema 3 de equações apresentado na referência [5]. Jusficativas que apontam que tal simplificação é de fato plausível e resultados que comprovam que o modelo dado em [5] é um caso limite do sistema (2) são dadas em [3]. Sobre o tratamento, há situações nas quais o medicamento é infundido ininterruptamente por alguns dias (Baxter [1]). Se tal administração se dá a uma taxa constante, então q(t) = q > 0. Entretanto, na maioria dos protocolos, administra-se droga(s) em intervalos de tempo fixos e assim q(t) é uma função periódica. Neste último caso, como o tempo gasto na infusão é muito menor que o tempo total de tratamento do paciente, admitimos que a droga interage imediatamente com o tumor. Para maiores discussões que envolvem a modelagem matemática de processos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, citamos a referência [4]. 3 Resultados e discussão Apresentaremos aqui apenas as principais simulações numéricas para o caso no qual q(t) é periódica. Os resultados na íntegra analíticos e outras simulações (inclusive para q(t) constante) encontram-se em [3]. Na Figura 1, exibimos uma simulação numérica na qual a quimioterapia metronômica resulta em aumento de sobrevida (para visualização em detalhes de 0 a 100 dias, ver Figura 2). 1075

4 protocolo antiangiogênico protocolo padrão N t (dias) Figura 1: Dinâmica tumoral da quimioterapia anti-neoplásica, segundo o protocolo utilizado (para detalhes de 0 a 100 dias, ver Figura 2). Condições iniciais: N 1 (0) = células tumorais, N 2 (0) = células normais, L 1 (0) = 10 2 células endoteliais, Q(0) = 0, e parâmetros listados em [3]. Não apresentamos a curva de N 2, pois, ao longo da simulação N Admitindo-se que humanos não sobrevivem com tumores maiores que células, então o protocolo antiangiogênico, se comparado ao protocolo padrão, confere ao paciente oncológico um aumento de sobrevida de aproximadamente 400 dias protocolo antiangiogênico protocolo padrão N t (dias) Figura 2: Dinâmica tumoral da quimioterapia anti-neoplásica, segundo o protocolo utilizado (ver Figura 1 para visualização da simulação até t=1800 dias). Condições iniciais: N 1 (0) = células tumorais, N 2 (0) = células normais, L 1 (0) = 10 2 células endoteliais, Q(0) = 0, e valores dos parâmetros extraídos de [3]. Quando a quimioterapia metronômica é empregada (protocolo antiangiogênico), então o tumor deixa de ser clinicamente palpável em humanos, ou seja, atinge tamanho menor do que 10 9 células, situação esta que não ocorre para o regime convencional de tratamento, do protocolo padrão. 4 Conclusão Assim como almejado em estudos pré-clínicos (ver [2]), segundo o modelo proposto, os protocolos antiangiogênicos resultam em um aumento de sobrevida, se comparados aos regimes 1076

5 convencionais. Deste modo, nossos resultados indicam que a quimioterapia metronômica pode ser uma alternativa de tratamento promissora para os pacientes sem perspectiva de cura do câncer. Agradecimentos DSR: CAPES; VADA: FAPESP (2010/ ); PFAM: FUNDUNESP (00807/10-DFP) e FAPESP (2010/ ). Referências [1] Baxter Genuxal (ciclofosfamida), Alamtec. Guia prático de prescrição e consulta, Aquaprint, São Paulo, [2] S. Man, G. Bocci, G. Francia, S. K. Green, S. Jothy, D. Hanahan, P. Bohlen, D. J. Hicklin, G. Bergers, R. S. Kerbel. Antitumor effects in mice of low-dose (metronomic) cyclophosphamide administered continuously through the drinking water. Cancer Res. 62 (2002) [3] D. S. Rodrigues, Modelagem Matemática em Câncer: Dinâmica Angiogênica e Quimioterapia Anti-Neoplásica, Dissertação de Mestrado, Programa de Pós-Graduação em Biometria, IB-Unesp/Botucatu-SP, [4] D. S. Rodrigues, P. F. A. Mancera, S. T. R. Pinho. Modelagem matemática em câncer e quimioterapia: uma introdução. Notas em Matemática Aplicada, e-issn , [5] D. S. Rodrigues, S. T. R. Pinho, P. F. A. Mancera. Um modelo matemático em quimioterapia. TEMA, 13 (2012), a ser publicado. 1077