OPIÓIDES e IMUNOSUPRESSÃO : resultados das últimas pesquisas

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1 FACULDADE DE MEDICINA UFPEL CENTRO DE ENSINO E TREINAMENTO em ANESTESIOLOGIA OPIÓIDES e IMUNOSUPRESSÃO : resultados das últimas pesquisas JOSULBRA Prof. Dr. Gastão F. Duval Neto

2 REVISÃO SISTEMÁTICA POSSIBILIDADE DA ANÁLISE CRÍTICA DO TEXTO TRIAL CLÍNICOS PROSPECTIVOS CONTROLADOS RANDOMIZADOS DUPLAMENTE ENCOBERTO ESTUDOS PROSPECTIVOS DE COORTE ESTUDOS DE CASO CONTROLE ESTUDOS RETROSPECTIVOS COM n BAIXOS SÉRIES DE CASOS RELATO DE CASOS CLÍNICOS REVISÃO NARRATIVA REVISÕES EM LADOS OPOSTOS DA FORÇA DE EVIDÊNCIAS

3 BASES CIENTÍFICAS DA APRESENTAÇÃO

4 MICRO METASTIZAÇÃO A IMPORTÂNCIA DO PROBLEMA Excisão cirúrgica é a base do tratamento de tumores sólidos potencialmente curáveis. Doença metastática é a mais importante causa de morte relacionada com esse grupo de pacientes.

5 Anesthesia Patient Safety Foundation NEWSLETTER The Official Journal of the Anesthesia Patient Safety Foundation Volume 23, No. 4, Circulation 84,122 Winter Does Anesthetic Management Affect Cancer Outcome? Editor s Note: This thought-provoking article by Dr. Durieux raises questions that have yet to be answered and perhaps expands our conventional view of patient safety.

6 Anesthesia Patient Safety Foundation NEWSLETTER The Official Journal of the Anesthesia Patient Safety Foundation Volume 23, No. 4, Circulation 84,122 Winter O sistema imunológico funciona protegendo contra infecções e CANCER A resposta ao estresse perioperatório afeta o sistema imunológico do paciente DEVE SER ENTENDIDO PELO ANESTESIOLOGISTA QUE : A CIRURGIA ONCOLÓGICA FAVORECE A LIBERAÇÃO DE CÉLULAS CANCEROSAS DURANTE UM PERÍODO DE POTENCIAL IMUNOSUPRESSÃO, FAVORECENDO O FENÔMENO DE PRODUÇÃO DE METÁSTASES (micro metástases). TÉCNICAS ANESTÉSICAS PODEM INFLUENCIAR ESSE PROCESSO

7 RESPOSTA AO ESTRESSE E CÂNCER DIMINUIÇÃO DA APOPTOSE CELULAR The immune system is maintained in a carefully regulated balance between the two polarised control arms, Th1 (cellular immunity) and Th2 (humoral immunity). In disease states the balance is skewed such that the immune picture of autoimmune disease patients, such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and type I diabetes, have a Th1 bias, whereas cancer patients have a Th2 bias. Immunotherapy strategies aimed at boosting the immune system of cancer patients serve to enhance the dominant Th2 response that failed to eradicate the tumour. Therapeutic cancer vaccines need to be designed with an immunomodulatory mechanism which is capable of converting a resident Th2 dominant immune response in cancer patients to a Th1 dominant immune response.

8 RESPOSTA AO ESTRESSE E CÂNCER Panel A: Immune-mediated tumour killing requires a Th1 microenvironment. In the presence of Th1 cytokines, tumours upregulate MHC Iand co-stimulatory molecules necessary for cytolytic T-cells (CTL) to recognise and kill the tumours. In addition, the inflammatory Th1 environment can non-specifically activate T-cells to kill tumours through FasL and TRAIL effector molecules. Panel B: Tumours condition the microenvironment to have a dominant Th2-bias as a strategy to escape immunemediated attack. In the presence of Th2 cytokines, tumours downregulate MHC and co-stimulatory molecules, attract suppressor cells such as Treg and myeloid suppressors which suppress killer cell function. The Th2 environment down-regulates costimulatory molecules on APC which serves to anergise any Th1 cells that may infiltrate the tumour, whether as a natural immune response or through tumour vaccination strategies. Therefore, strategies to boost Th1 immunity alone are not sufficient to mediate anti-tumour immunity. Sustained Th1 cytokine production is required in the tumour microenvironment.

9 CONCENTRAÇÃO DE CITOCININAS REGULAM A RELAÇÃO ENTRE IMUNIDADE, INFLAMAÇÃO E CÂNCER CITOCININAS

10 FORMAÇÃO DE METÁSTASES

11 A sua anestesia pode ter influência na evolução normal da doença básica?

12 Morfina modifica a sinalização genética de céls. Gliais em pacientes portadores de virus HIV-1 (Câncer?)

13 The - Opioid Receptor in Cancer Progression Is There a Direct Effect? Frances E. Lennon, Ph.D - Indirect Effects of μ-opioids on Cancer Progression Suppression of natural killer (NK) cell activity efeito dose dependente Inhibits production of proinflammatory cytokines by monocytes Experimental effects without of clinical evidence Direct Effects of μ-opioids on Tumor Progression MOR mediates the main clinical effects of opioids, including analgesia, but also mediates secondary effects such as addiction, respiratory depression, and constipation Effect of μ-opioids on Angiogenesis

14 The - Opioid Receptor in Cancer Progression Is There a Direct Effect? Frances E. Lennon, Ph.D - PRO ANGIOGENIC EFFECT

15 Randomized Clinical Trial of an Implantable Drug Delivery System Compared With Comprehensive Medical Management for Refractory Cancer Pain: Impact on Pain, Drug-Related Toxicity, and Survival Smith T J et al. JCO 2002;20: by American Society of Clinical Oncology

16 Randomized Clinical Trial of an Implantable Drug Delivery System Compared With Comprehensive Medical Management for Refractory Cancer Pain: Impact on Pain, Drug-Related Toxicity, and Survival Thomas J. Smithnd - October 1, 2002 vol. 20 no

17 INCREASE MORPHINE ACTIVITY Schematic diagram representing the mechanism(s) by which methylnaltrexone inhibits angiogenesis. Vascular endothelial growth factor (VEGF) binding to VEGF receptors induces Src activation, Src-mediated Akt, RhoA, and mammalian target of rapamycin (mtor) activation and consequent endothelial cell proliferation, migration, and actin cytoskeletal reorganization required for angiogenesis. Methylnaltrexone (MNTX) inhibits the -opioid receptor (MOR) and promotes tyrosine phosphatase activity, leading to Src inactivation. This promotes Akt, RhoA, and mtor inactivation and consequent inhibition of angiogenesis.

18 Structure shown is based on canonical μ-opioid receptor (MOR) sequence (Uniprot ref P ). Seven-transmembrane domain topology demonstrating extracellular, transmembrane, and intracellular domains are numbered. Reported single-nucleotide polymorphisms are highlighted in red, and the lipidation site is shown in green

19 EVIDENCE THAT STRESS AND SURGICAL INTERVENTIONS PROMOTE TUMOR DEVELOPMENT BY SUPPRESSING NATURAL KILLER CELL ACTIVITY Int. J. Cancer: 80, (1999)

20 RESPOSTAS SISTÊMICAS AO ESTÍMULO CIRÚRGICO ACELERAÇÃO DO PROCESSO DE METASTIZAÇÃO

21 RESPOSTA AO ESTRESSE E CÂNCER Controle da Resposta Imunológica sobre MICRO METASTIZAÇÃO TUMORAL CONTOLE DA IMUNIDADE CELULAR INFLAMATÓRIA ANGIOGÊNESE Citocininas Th 2 diminuem a imunidade tumoral por inibirem a atividade das Th1. Linfócitos tipo T Fatores : Interferon NKA-T(natural ativação βkillers) adrenérgica Interleucinas suprime a atividade NK promovendo a metastização. IL 6, 8 e 1β : ϒ Células dentríticas ciclooxigenase 2 IL 12 Macrófafos Níveis baixos de NK perioperatório são associados a elevação p/ NO Células Helper (Th 1)de mortalidade metastização tumoral. FNT Células Helper (Th 2) Insulina A neo formação vascular eleva as possibilidades de metastização tumoral.

22 Guy Shakhar and Shamgar Ben-Eliyahu 1998;160; In Vivo b-adrenergic Stimulation Suppresses Natural Killer Activity and Compromises Resistance to Tumor Metastasis in Rats CETAMINA? metaproterenol (MP), Número de células NK por micro/litro de sangue em 10 min, 20 min, 40 min, 1h, 3h, 5h e 18 h após a injeção s.c. de 1 mg/kg do MP. Tempo 0 refere-se a linha de base números NK (animais não tratados). O asterisco indica uma diferença significativa (<0.01) da linha de base.

23 Guy Shakhar and Shamgar Ben-Eliyahu 1998;160; In Vivo b-adrenergic Stimulation Suppresses Natural Killer Activity and Compromises Resistance to Tumor Metastasis in Rats O β BLOQUEIO PODE ELEVAR A RESITÊNCIA A METASTIZAÇÃO TUMORAL O efeito de aumento das doses de MP sobre a retenção de pulmão de células de tumor MADB106 radiolabeled em ratos normais ou NK-esgotado. Valores são expressos como uma porcentagem do valor de controlo relevantes (±SEM). O nível absoluto de retenção de tumor de pulmão em grupos de controle foi 223 vezes maior nos ratos NK-empobrecido do que em ratos normais (não mostrados). O asterisco indica um desvio significativo (α < 0,0001) o valor do controle (100%).

24 Técnicas regionais, tais como anestesia epidural ou espinal, através do bloqueio neural aferentes por anestésico local, profundamente inibem a resposta ao estresse metabólico e hormonal. A concentração da citocinina pro inflamatórias IL-6 foi aumentada em pacientes após a anestesia espinhal com nenhum aumento dos níveis de Th1 citocina IFN-gama e nenhuma elevação de citocininas como IL-10 e IL-4, que são associados com o de tipo 2 (Th2) - como a resposta imune. A anesthesia na raque resulta em menos imunossupressão, ou seja, mantém o número de células Th1, estimulando assim a imunidade celular.

25

26 SAUER - Volume 177, 18-26, August 2006 Neuropeptide Y Y1 receptors mediate morphineinduced reductions of natural killer cell activity Collectively, these findings demonstrate that NPY Y1 receptors mediate morphine's suppressive effect on NK activity and further suggest that opioid-induced increases in nucleus accumbens D1 receptor activation inhibit splenic NK activity via NPY released from the sympathetic nervous system

27 LINHAS DE PESQUISA Epidemiológica Clínica Weckermann D, Polzer B, Ragg T, et al: Perioperative activation of disseminated tumor cells in bone marrow of patients with prostate cancer. J ClinOncol 27: , 2009 Durieux ME: Does anesthetic management affect cancer outcome? Biki B, Mascha E, Moriarty DC, et al: Anesthetic technique for radical prostatectomy surgery affects cancer recurrence: A retrospective analysis. Anesthesiology 109: , 2008 Exadaktylos AK, Bugy DJ, Moriarty DC, et al: Can anesthetic technique for primary breast cancer surgery affect recurrence or metastasis? Anesthesiology 105: , 2006 Sessler DI, Ben-Eliyahu S, Mascha EJ, et al: Can regional analgesia reduce the risk of recurrence after breast cancer? Methodology of a multicenter randomized trial. Contemp Clin Trials 29: , 2008

28 Recorrência de tumores malígnos MAMA PRÓSTATA CÓLON

29 Resultados de Pesquisa em Cobaios Anestesia Regional na Raque ( subaracnóide/epidural) Diminuí as necessidades de anestésicos inalatórios e venosos OPIÓIDES AMBOS DIMINUEM A ATIVIDADE DE KILLER CELLS Os OPIÓIDES quando administrados por via medular - em pequenas doses NÃO EXERCEM EFEITOS IMUNOSSUPRESSIVOS A analgesia epidural bloqueia efetivamente as respostas neuro-endócrinometabólicas (diminuindo catecolamninas circulantes) DIMINUINDO A REDUÇÃO DE KILLER CELLS CIRCULANTES Ben-Eliyahu S. Evidence that postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain 2001;90:191-9.

30 : The Novel Role of the Mu Opioid Receptor in Lung Cancer Progression: A Laboratory Investigation Clique para editar os estilos do texto mestre Segundo nível Terceiro nível Quarto nível Quinto nível Efeito Pro-Angiogênico dos receptores opióides mu ativados

31 : The Novel Role of the Mu Opioid Receptor in Lung Cancer Progression: A Laboratory Investigation Clique para editar os estilos do texto mestre Segundo nível Terceiro nível Quarto nível Quinto nível NALTREXONA

32 Combined Spinal and General Anesthesia Attenuates Liver Metastasis by Preserving Th1/Th2 Cytokine Balance Wada, Hiroki M.D. 2007; 106: 499 RATOS

33 Resultados de Pesquisa em Humanos Estudos epidemiológicos retrospectivos Cirurgia Oncológica x Anestesia Regional Can Anesthetic Technique for Primary Breast Cancer Surgery Affect Recurrence or Metastasis? Exadaktylos, Aristomenis K. M.D (4), October 2006, pp n Resultados : Mastectomia com esvaziamento axilar Livre de Metástase x Metástase Esses resultados sugerem que os bloqueios regionais no neuro eixo podem ser mais efetivos que a quimioterapia pós operatótia para evitar metástases 94% (95% confidence interval, %) e 82% (74 91%) em 24 meses e 94% (87 100%) 77% (68 87%) at 36 meses, paravertebral e anestesia geral, respectivamente (P = 0.012).

34 Resultados de Pesquisa em Humanos Estudos epidemiológicos retrospectivos Cirurgia Oncológica x Anestesia Regional Can Anesthetic Technique for Primary Breast Cancer Surgery Affect Recurrence or Metastasis? Exadaktylos, Aristomenis K. M.D (4), October 2006, pp

35 Resultados de Pesquisa em Humanos Potential Influence of the Anesthetic Technique Used during Open Radical Prostatectomy on Prostate Cancer-related Outcome: A Retrospective Study Wuethrich, Patrick Y. M.D.* - 113(3), September 2010, pp HR 0.45, P = 0.002

36 Resultados de Pesquisa em Humanos Potential Influence of the Anesthetic Technique Used during Open Radical Prostatectomy on Prostate Cancer-related Outcome: A Retrospective Study Wuethrich, Patrick Y. M.D.* - 113(3), September 2010, pp P = 0.19

37 CONCLUSÕES A anestesia espinhal apresentou um menor nível de imunosupressão e uma menor correlação entre Th1/Th2 quando comparada com anestesia geral com opióides

38 Le Cras, Anna E. BSc, MSc Anesthesia & Analgesia Issue: Volume 87(6), December 1998, pp Spinal but Not General Anesthesia Increases the Ratio of T Helper 1 to T Helper 2 Cell Subsets in Patients Undergoing Transurethral Resection of the Prostate Le Cras, Anna E. BSc, MSc; Galley, Helen F. PhD, FIMLS; Webster, Nigel R. PhD, FRCA, FRCP Spinal anesthesia may result in less immunosuppression after surgery. We found that the ratio of T helper 1 to T helper 2 cells was higher in patients undergoing prostate surgery by spinal rather than general anesthesia. Th1 cells promote protective immune responses that may result in fewer postoperative infections and metastasis.

39 Follow-up data of 4329 patients on the Central Melanoma Registry of the German Dermatological Society were analysed. (RETROSPECTIVE STUDY) Results : General anaesthesia for primary excision of melanoma was associated with a decrease in the survival rate (relative risk 1.46, P < ). This study revealed a slight but significantly increased risk of death for patients treated with general anaesthesia for the primary excision of melanoma. Therefore local anaesthesia should be preferred for the treatment of primary melanoma.

40 2011; 342:d1491 doi: /bmj.d1491 (Published 29 March 2011) Prof. Paul Myles Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurrence-free survival: randomised trial ( PROSPECTIVE STUDY) Use of epidural block in abdominal surgery for cancer is not associated with improved cancer-free survival.

41 Recurrence-free survival after cancer surgery by group (log rank P=0.61). Recurrence-free survival after cancer surgery by group (log rank P=0.61) Myles P S et al. BMJ 2011;342:bmj.d1491

42 Five year recurrence-free survival by subgroups. Myles P S et al. BMJ 2011;342:bmj.d by British Medical Journal Publishing Group

43 Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence G. L. Snyder1,2*

44 FACULDADE DE MEDICINA UFPEL CENTRO DE ENSINO E TREINAMENTO em ANESTESIOLOGIA AGRADEÇO PELA SUA ATENÇÃO JOSULBRA Prof. Gastão F. Duval Neto

45 FACULDADE DE MEDICINA UFPEL CENTRO DE ENSINO E TREINAMENTO em ANESTESIOLOGIA BLOQUEIOS EM PACIENTES ONCOLÓGICOS: benefícios além da anestesia/analgesia LASRA Prof. Gastão F. Duval Neto

46 BLOQUEIOS EM PACIENTES ONCOLÓGICOS: benefícios além da anestesia/analgesia JOSULBRA

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