ANTIHELMÍNTICOS ANTI-COLINESTERÁSICOS
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- Ana Vitória Gabeira Galindo
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1 MATERIAL DIDÁTICO PROFESSOR ARGEMIRO SANAVRIA ANTIHELMÍNTICOS ANTI-COLINESTERÁSICOS Introdução As helmintoses constituem um problema grave sócio-econômico, pela alta prevalência entre os animais domésticos e silvestres e por algumas delas serem classificadas como zoonoses. O controle dos helmintos baseia-se basicamente na utilização de anti-helmínticos. A finalidade é limitar a eliminação de ovos e larvas nas fezes, e com isto, diminuir o número de estágios infectantes no meio onde vivem os hospedeiros. Os medicamentos classificados como anti-helmínticos são usados no controle de endoparasitos nematódeos (vermes cilíndricos), cestódeos (vermes de corpo achatado e segmentado) e trematódeos (vermes cilíndricos e não segmentados) que estão localizados nos órgãos e tecidos do animal parasitado. O anti-helmíntico ideal caracteriza-se por: apresentar composição química estável; ação sobre os estágios adultos e imaturos em desenvolvimento ou inibidos; ação sobre diversas classes de helmintos; eficácia contra cepas resistentes; não interferir na imunidade; ter fácil administração e dose única ou de curta duração; boa tolerância pelo hospedeiro com alta margem de segurança; boa palatabilidade; compatibilidade com outros compostos; ausência de resíduos no leite e tecidos; favorável custo benefício. A dose ótima é aquela que vai eliminar 95% de parasitos adultos. As bases farmacológicas empregadas no tratamento dos helmintos interferem, principalmente, na produção de energia, na coordenação muscular e na dinâmica microtubular, causando destruição dos parasitos por inanição, quando são esgotadas suas reservas energéticas ou a sua expulsão, decorrente de paralisia.
2 Este trabalho vai ressaltar os anti-helmínticos que atuam como inibidores da acetilcolinesterase (anti-colinesterásicos) causando paralisia espástica nos helmintos. Entre eles destacam-se os organofosforados Triclorfom, Diclorvos, Coumafós, Haloxom, Naftalós e Crufomato. 1. ORGANOFOSFORADOS 1.1. Modo de Ação São anti-helmínticos que atuam sobre os nematódeos (os maiores causadores de doenças entre os animais). Atuam através do bloqueio da ação da acetilcolinesterase sobre a acetilcolina, evitando a hidrólise deste neurotransmissor. Estes anti-colinesterásicos interagem com o sítio esterásico da enzima, impedindo que esta exerça sua função de neurotransmissão sináptica, resultando em paralisia espástica e eliminação do parasito.pelo seu destacamento da parede e expulsão do sistema digestivo, através dos movimentos peristálticos do hospedeiro. Os organofosforados levam à interferência com a transmissão neuromuscular e conseqüente toxicidade para o parasita. Sabe-se que a Acetilcolina (Ach) está envolvida na transmissão neuromuscular dos nematódeos e que a Acetilcolinesterase (AchE) destrói este neurotransmissor. A AchE não vai cumprir o seu papel se estiver conjugada a drogas organofosforadas em quantidades muito diluídas. E, na ausência de AchE, a Ach não controlada do parasita se acumula em quantidades anormais resultando em mau funcionamento dos sistemas neuromusculares do parasita. A AchE do hospedeiro e das diferentes espécies de parasitas variam em suscetibilidade aos organofosforados. Assim, o anti-helmíntico pode se ligar à enzima AchE de forma reversível ou irreversível. O grau de segurança dos Organofosforados para o hospedeiro está relacionado à falta de suscetibilidade da AchE do hospedeiro em relação à droga. É bom ressaltar que a toxicidade da ligação Organofosforado com AchE do hospedeiro varia de acordo com a AchE da espécie considerada. Por exemplo, no ganso é tóxico pois se liga de modo irreversível na AchE cerebral, levando à morte; já nos ovinos se liga de maneira reversível nas hemácias não lhes causando toxicidade Eficácia Geral É eficiente contra nematódeos de eqüinos, suínos e cães.
3 É restrita contra nematódeos de ruminantes. São eficazes contra os nematódeos do abomaso (Haemonchus) e intestino delgado, e pouco eficientes contra parasitos do intestino grosso (Oesophagostomun, Chabertia). Apesar disto são amplamente usados em bovinos e ovinos devido ao baixo custo Farmacocinética São absorvidos no trato intestinal, porém possuem um grau de instabilidade variável em meio alcalino, de modo que podem ser parcialmente hidrolisados nas áreas alcalinas do intestino delgado. São lipossolúveis e facilmente absorvidos pela pele. São rapidamente oxidados e inativados no fígado e eliminados pela urina. Após a administração de anti-helmínticos a animais de produção é preciso esperar um período de carência, que é o tempo necessário para que não haja mais resíduos nem leite nem na carne (Ver tabela 1) Segurança e Toxicidade Conforme tabela 1, o índice de segurança é geralmente pequeno e por este motivo, maior atenção deve ser dada ao uso correto da dose. Isto é importante, não apenas para a segurança do animal, mas também do ponto de vista de que dosagens maiores do que as normais podem resultar em resíduos ilegais da droga nos tecidos e no leite do animal. Por causa dos resíduos, as drogas organofosforadas (exceto o Coumafós) não são normalmente aprovadas para o uso em animais leiteiros em lactação. Um período de suspensão da droga de pelo menos 7 dias é necessário antes do abate. O uso de organofosforados dentro de 30 dias antes do parto não é recomendado, especialmente em eqüinos. Os principais efeitos colaterais nos animais são letargia, anorexia, diarréia e defecação freqüente, poliúria, vômitos, salivação, lacrimejamento dos olhos, fraqueza e tremores musculares, estando relacionados com a atividade prolongada da acetilcolina junto aos seus receptores muscarínicos e nicotínicos. O uso de anti-helmínticos organofosforados em geral é contra-indicado em animais doentes ou que passaram por algum tipo de stress (como transporte, descorna, castração, desmame). O sulfato de atropina reduz parcialmente estes efeitos tóxicos, pois atua apenas como antagonista de receptores muscarínicos. Também o 2-PAM (Piridoxina-2-Aldoxina) costumam ser antídotos Posologia, formulação e administração: Os organofosforados são administrados via oral, em formas de pasta, bollus e pellets (incorporado à ração), ou por via cutânea (na forma de solução) aplicados no dorso do animal (tabela 1). A posologia nas diferentes espécies animais consta na tabela 2.
4 Demais dados são fornecidos nas descrições dos medicamentos que seguem. 2. Medicamentos 2.1. Diclorvos: Possui atividade sobre os nematódeos das famílias Ascaridade, Ancylostomatidae, Trichuridae e Oxyuridae de cães, eqüinos, suínos e aves. Devido à sua alta volatilidade é o único que pode ser incorporado em pellets de resina de cloreto de polivinil para liberação lenta no intestino, diminuindo sua toxicidade para o animal, uma vez que o hospedeiro normal pode detoxificar a droga à medida que ela vai sendo absorvida por um período de dois a três dias. Os pellets também são eficientes pois permitem concentrações terapêuticas contra os parasitos por toda a extensão do tubo digestivo. É usado em cães, gatos, suínos e eqüinos. Tem a vantagem de agir contra Tricurídeos. Quando ingeridos pelo animal, a difusão de Diclorvos a partir dos pellets cria um gradiente de concentração fazendo com que a droga entre em contato com os helmintos localizados por todo o sistema digestivo e à medida que diminui a concentração de Diclorvos no trato gastrintestinal vai sendo liberada cada vez mais droga pelos pellets. Um fato curioso é que os pellets são eliminados nas fezes com 45 a 50% de Diclorvos e isto é suficiente para atuar como inseticida eficaz contra larvas fecais de moscas. Os pellets formulados para cães são de menor tamanho, para permitir uma liberação mais rápida da droga no sistema digestivo curto dos caninos, quando comparados com os pellets maiores, cuja taxa de liberação é moderada no sistema digestivo mais longo dos suínos. O Diclorvos em resina é lentamente absorvido pelo sistema digestivo do hospedeiro e será destoxificado no fígado. Se o animal estiver em lactação vão ser encontrados resíduos no leite. A excreção se faz pela urina, fezes e pelo ar expirado como CO2. O principal efeito da absorção do Diclorvos pela circulação sistêmica é a inibição reversível das enzimas AchE do Sistema Nervoso do hospedeiro e provoca leve depressão dos níveis de Acetilcolinesterase eritrocitária e sérica que retornam ao normal após 5-10 dias. A incidência de efeitos colaterais após o uso terapêutico de Diclorvos formulado (ou seja, em pellets) é baixa e em geral, de curta duração. Em doses altas é tóxico e interfere na transmissão do impulso nervoso inibindo a AchE da junção neuromuscular levando ao acúmulo de Ach nas junções neuronais que
5 resulta em superestimulação resultante das fibras motoras e parassimpáticas. Os sintomas se relacionam à estimulação excessiva do Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático. È indicado para: a) cães e gatos: causa expulsão dos ancilostomídeos (Ancylostoma caninum, A. braziliensis, A. tubaeforme,uncinaria stenocephala), ascarídeos (Toxocara canis, T. cati, Toxascaris leonina) e tricurídeos (Trichuris vulpis). Tem pouca atividade contra as formas larvares migratórias dos ascarídeos e ancilostomídeos; b) Suínos: Eficiente na remoção de Ascaris suum, do verme nodular suíno (Oesophagostomun), do tricurídeo (Trichuris suis) e as formas adultas dos vermes estomacais Hyostrongylus rubidus, Ascarops strongylina, eficaz contra Strongyloides ransomi e observa-se pouca ou nenhuma ação sobre as formas larvais em migração ou fixadas na mucosa intestinal; c)eqüinos: Usado contra helmintos e larvas de gasterófilos, contra os grandes estrôngilos Strongylus vulgaris, S. equinum, pequenos estrôngilos, ascarídeos de eqüinos (Parascaris equorum), oxiúros (Oxyuris equi, Probstmayria vivipara), gasterófilos migratórios (Gasterophilus intestinalis, G. nasalis) e contra S. edentatus. O Diclorvos não deve ser administrado dentro de poucos dias após o tratamento ou exposição a outros compostos inibidores da colinesterase, nem deve ser dado em conjunto com outros anti-helmínticos, tranqüilizantes, relaxantes musculares ou vacinas de vírus vivo modificado; não deve ser fornecida aos animais que sofrem de diarréia ou constipação grave, cavalos com cólica ou cães com bloqueio mecânico intestinal; é contra-indicado durante a reprodução, gestação e lactação. Os pellets são administrados na ração de suínos, cães, eqüinos e ruminantes. Normalmente, a dose necessária é misturada à cerca de um terço da refeição regular, para garantir o consumo completo. Para o tratamento de cães, os pellets são misturados com o alimento enlatado para cães e para outros animais, com os grãos, farináceos ou alimento triturado. O Diclorvos é disponível na forma de comprimidos para o tratamento de filhotes de cães e gatos. Cápsulas de gelatina são disponíveis a cães e ruminantes. Também há a forma de gel dada a potros jovens através da aplicação com seringa na língua do animal que terá ação contra ascarídeos e vermes estomacais. O Diclorvos normalmente é administrado a suínos com 5 ou 6 semanas de idade (isto é, logo antes da maturidade sexual dos vermes contra os quais a droga é eficaz), a cães de qualquer idade (exceto cães com menos de 10 dias). Os nomes comerciais são: Atgard V (Pellets para suínos), Equigard, Equigel (Gel para potros), Task (pellets para cães), Task Tabs (comprimidos), Worm-a-Cide. Dosagens: *Eqüinos: Formulação alimentar, mg?kg.
6 *Potros: Formulação em gel, 20 mg/kg para tratamento contra vermes estomacais e ascarídeos; 10 mg/kg a intervalos de 3 a 4 semanas durante a estação das moscas, para o controle de vermes estomacais. *Suínos: 11,2 a 21,6 mg/kg. *Cães: mg/kg. *Filhotes de cães e gatos: 11 mg/kg Triclorfom: Também chamado Metrifonato, é preferencialmente utilizado no controle de formas adultas de nematódeos gastrintestinais de ruminantes e eqüinos. É mais utilizado para eqüinos. É hidrossolúvel e após a absorção é biotransformado em Diclorvos. Em meio alcalino, o Triclorfom é parcialmente hidrolisado e inativado, e por este motivo, quando administrados por via oral em bovinos, requer 4,5 vezes a dose indicada para aplicação subcutânea. Nos eqüinos é administrado como bolo ou pasta ou como pó misturado na ração de um dia. É eficaz contra ascarídeos (Parascaris equorum) e oxiúros (Oxyuris equi), larvas estomacais de eqüinos (Gasterophilus nasalis, G. intestinalis) e é eficiente contra habronemose cutânea. Nos cães é utilizado por via sistêmica. É eficaz contra nematódeos comuns dos caninos (Toxocara canis, Ancylostoma caninum, Trichuris vulpis). É administrado por via oral na forma de comprimido. Nos bovinos e ovinos, embora não muito indicado, pode ser utilizado contra infecções com Haemonchus e Oesophagostomun radiatum, Ostertagia ostertagia, Trichostrongylus axei e Neoascaris adultos. Tem eficiência fraca contra Cooperia, a menos que seja fechado a goteira esofágica. É pouco usado em ovinos por ser-lhes muito tóxico. O Triclorfom é um organofosforado relativamente seguro quando usado em eqüinos. Costuma ser seguro para bovinos, mas podem ocorrer mortes ocasionais. Sua margem de segurança para ovinos é fraca. Nos eqüinos causa amolecimento das fezes e devido ao potencial de induzir o parto prematuro, o Triclorfom não deve ser usado em éguas durante o último mês de gestação. Nos suínos esta droga demonstrou toxicose congênita. Nos suínos é administrada via oral para tratar infecções por ascarídeos. Mas o uso de Triclorfom em porcas durante o meio do período de gestação pode resultar em distúrbios nervosos graves nos leitões (ataxia, tremores e morte por incapacidade de mamar). A atropina é um antídoto eficaz para toxicose aguda por Triclorfom. Nomes comerciais:
7 *Para suínos: Triclorvet e Tecplus *Para eqüídeos: Bevermex, Puriequi *Para ruminantes: Bevermex, Neguvon, Triclorvet, Trifon, Trivermex *Outros: Anthon, Cobot, Dyrex, Freed, Masoten Dosagem e Administração: *eqüinos: mg/kg por via oral. *Cães: 75 mg/kg por via oral em cada um dos 3 tratamentos, com 3-4 dias de intervalo Coumafós: Possui uma grande vantagem: Pode ser administrada nos animais lactentes sem necessidade de descartar o leite após o tratamento. Em bovinos e ovinos é eficaz conta as formas adultas de vária espécies de parasitas, como o Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia e Trichuris. Em frangos e galinhas é eficaz contra as infecções por Capillaria obsignata, reduzindo os números de ascarídeos e vermes cecais. Está designado para uso em frangas de reposição com mais de oito semanas e em plantéis de postura. O coumafós possui um margem de segurança estreita, especialmente quando administrado como beberagem única, ao invés de ser adicionado na ração. Pode causar toxicidade e morte de bovinos e ovinos. As raças coloridas de aves de postura comerciais são mais sensíveis ao tratamento com o coumafós do que as raças brancas. Nomes Comerciais: Assuntol, Baymix, Meldame, Meldane2. Dosagens: *Para bovinos de corte e de leite: O Coumafós é utilizado como suplemento alimentar ou como pré-mistura na dose de 2 mg/kg/dia, durante 6 dias consecutivos. A beberagem é o meio mais comum de administração a bovinos de corte na dose de 15 mg/kg, mas a goteira esofágica deve ser fechada pois o anti-helmíntico passando diretamente para o abomaso tem maior atividade anti-helmíntica. *Ovinos: Após fechar a goteira esofágica administrar 8 mg/kg em uma única beberagem.
8 *Frangos: Pré-mistura na ração. São utilizados 0,004% de Coumafós para tratamento durante dias para frangas de reposição ou 0,003% para tratamento de plantéis de postura durante 14 dias Haloxom: É o anti-helmíntico mais seguro para uso em ruminantes. Sua eficácia primária é contra os parasitas do abomaso e intestino delgado; possui apenas atividade limitada contra os parasitas do intestino grosso. Tem uso em bovinos, ovinos e caprinos e uso restrito e não muito indicado para eqüinos, suínos e aves. Nos ovinos é eficaz contra Haemonchus, Trichostrongylus, Cooperia e Strongyloides. Sua atividade é um pouco menor, porém ainda boa, contra Ostertagia, Bunostomun e o verme do intestino grosso (Oesophagostomun venulosum). A atividade contra o Nematodirus é variável. Em bovinos a atividade do Haloxom é contra Haemonchus, Cooperia e o ascarídeo Neoascaris. Tem eficácia boa contra Ostertagia e Oesophagostomum radiatum. A atividade contra Nematodirus é variável. Nos outros hospedeiros (suínos, eqüinos e aves) não é muito indicada. Tem ação contra Ascaris suum e Oesophagostomum de suínos. Uma dose mais alta é eficiente contra Hyostrongylus. Nos eqüinos, tem eficácia contra os ascarídeos, oxiúros, vermes estomacais (Habronema), Trichostrongylus axei, várias espécies de pequenos estrôngilos e o grande estrôngilo Strongylus vulgaris. É menos eficaz contra S. edentatus e S. equinus. Nas aves domésticas, perus, codornas e pombos atua contra as infecções por Capillaria obsignata e C. contorta. É letal para gansos. O Haloxom é rapidamente absorvido no intestino, metabolizado de modo relativamente rápido e excretado na urina. É hidrolisado no fígado e na plasma. Os ovinos variam quanto a velocidade de hidrólise de acordo com um fator genético. Em alguns a taxa de hidrólise é mais alta (e não causa toxidez) e em outros a taxa de hidrólise é mais baixa (sendo que nestes há alta toxicidade). O Haloxom é o mais seguro dos anti-helmínticos organofosforados pois há inexistência relativa de efeitos tóxicos para o hospedeiro provavelmente porque os mamíferos possuem AchE que forma complexos estáveis com o Haloxom. Causa apenas uma discreta depressão da AchE eritrocitária nos mamíferos. Doses muito altas podem resultar em neurotoxicidade com ataxia dos membros posteriores ou até paralisia bilateral em alguns ovinos, ou então um quadro de anorexia, diarréia e morte. Os gansos são extremamente sensíveis ao Haloxom e isto está relacionado ao complexo altamente estável que o Haloxom forma com a Colinesterase no sistema nervoso dos gansos.
9 A atropina não é um antídoto eficaz contra os efeitos tóxicos do Haloxom. O 2- PAM serve como antídoto eficaz em gansos apenas. Existe contra-indicação do Haloxom no tratamento simultâneo com outras drogas inibidoras da AchE, pesticidas, ou compostos químicos. O Haloxom é destinado ao uso em animais produtores de carne e lã e não deve ser usada para o tratamento de bovinos ou caprinos leiteiros em idade reprodutiva ou mais velhos, devido aos resíduos no leite. A administração a ovelhas e vacas de corte durante a gestação e o aleitamento do recém-nascido não produz efeitos adversos sobre o parto ou o recém-nascido. É necessário um período de 7 dias de suspensão da droga antes do abate do animal. Nomes Comerciais: Halox, Loxon Dosagens e Administração: *Para bovinos: É administrado por via oral sob a forma de bolo, beberagem ou pasta, na dose de 44 mg de ingrediente ativo/kg *Para ovinos e caprinos: mg/kg via oral nas mesmas formas que os bovinos. É insolúvel em água e pouco solúvel em lipídeos. O complexo formado entre Haloxom e a enzima acetilcolinesterase nos eritrócitos de ovinos pode ser dissociado, reduzindo a toxicidade deste medicamento. Por outro lado, a Acetilcolinesterase do Haemonchus contortus se liga de forma irreversível com o Haloxom, o que resulta em toxicidade para o parasita e sua eventual expulsão do bovino tratado. Já a AchE dos ascarídeos não é tão suscetível ao Haloxom pois se liga de modo irreversível, sendo que o parasito retorna ao normal após 32 horas. Todavia, este período de atordoamento é suficiente para expulsar os parasitos do intestino do hospedeiro. A eficácia de Haloxom é fraca para Nematodirus e Oesophagostomum colombianum pois o tempo de atordoamento é muito curto Naftalós É um organofosforado de médio espectro utilizado em bovinos e ovinos contra parasitos do abomaso e do intestino delgado. Está disponível sob a forma de bolos, beberagem ou aditivo alimentar.
10 Para ovinos, o Naftalós é eficaz contra Haemonchus contortus, Ostertagia circumcicta, Trichostrongylus colubriformis e Cooperia pectinata. Atua contra Strongylus papillosus. Tem ótima eficiência sobre Haemonchus de ovinos e caprinos. Para bovinos, é eficiente contra Haemonchus, Cooperia, Trichostrongylus colubriformis e Trichuris. Atua variavelmente sobre T. axei, Ostertagia ostertagia e Oesophagostomum radiatum. Em eqüinos é útil contra Parascaris e nas aves atua contra Capillaria contorta ou C. obsignata e Heterakis gallinarium (de forma variável). Possui margem de segurança relativamente estreita. A dose terapêutica para ovinos não causa mortes, embora possa causar lassidão, inapetência e aumento da salivação que desaparecem normalmente após 2 a 5 dias e a diarréia é freqüente. Nos bovinos o envenenamento pode levar à morte. Nomes Comerciais: Maretin, Rametin Dosagem: *Para ovinos e bovinos a dose oral é de 50 mg/kg Crufomato: A administração de Crufomato via oral para bovinos produz eficácia contra Haemonchus, Cooperia e Bunostomun, Ostertagia, Trichuris, Trichostrongylus axei e Strongylus papillosus. Pequena eficácia contra Nematodirus, Oesophagostomum, espécies intestinais de Trichostrongylus, nematódeos gastrintestinais imaturos, Capillaria e vermes pulmonares. Nome Comercial: Ruelene. Dosagem: *Para bovinos: 40 mg/kg em dose única ou 17 mg/kg por 3 dias consecutivos pela via oral. Conclusão Os helmintos causam sérios problemas aos diversos animais. Os anti-helmínticos vão tentar eliminar estes parasitos através de sua ação direta sobre eles. Uma das ações é sobre a enzima acetilcolinesterase. Esta enzima vai colaborar na transmissão nervosa do helminto através da lise da acetilcolina.
11 O anti-helmíntico vai atuar bloqueando a ação da acetilcolinesterase e com isto vai matar o helminto por paralisia espástica e depois, o organismo do hospedeiro se encarrega por eliminá-lo. Os organofosforados tem ação anti-colinesterásica. Atuam destruindo nematódeos. São organofosforados: Diclorvos Coumafós Haloxom Triclorfom Naftalós Crufomato É grande a toxicidade destes medicamentos e por isto o veterinário e o tratador devem estar atentos quanto à dosagem correta, à via de administração mais adequada e à administração do fármaco adequado. Isto deve ser de acordo com o parasito ao qual ele quer atingir e de acordo com a espécie do hospedeiro. Bibliografia BOOTH, Nicholas H. & McDONALD, Leslie E. Farmacologia e Terapêutica em Veterinária. 6.ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, pp SPINOSA, H. S.; GÓRNIAK, S. L.; BERNARDI, M. M. Farmacologia Aplicada à Medicina Veterinária. 2.ed. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, pp , Ir para o topo
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