Tipos de enxertos. Tipos de Enxertos: Tipos de Enxertos: O que é um transplante? Imunologia dos Transplantes. Singênicos

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1 O que é um transplante? Imunologia dos Transplantes Prof.Dr. Gilson Costa Macedo Processo de retirada de células, tecidos ou órgãos, chamados enxertos, de um indivíduo e a sua inserção em um indivíduo (geralmente) diferente. Definições: Doador Aquele que fornece o enxerto Receptor ou hospedeiro Aquele que recebe o enxerto Transplante ortotrópico inserido no mesmo local anatômico Transplante heterotrópico inserido em local anatômico diferente Função: Os transplantes são utilizados para suprir o déficit funcional do receptor. Limitação: Tipos de enxertos Resposta imune do receptor ao tecido doado - Rejeição Tipos de Enxertos: Enxerto autólogo ou auto-enxerto Transplantado de um indivíduo para si mesmo Não se desenvolve reações de rejeição Exemplos: -Ponte de Safena/Mamária -Enxertos de pele Singênicos Tipos de Enxertos: Transplante de órgãos ou tecidos entre indivíduos geneticamente idênticos Não se desenvolve rejeição

2 Tipos de Enxertos: Alogênicos ou aloenxertos Transplantes entre indivíduos geneticamente diferentes porem da mesma espécie Grande maioria dos enxertos Enxerto é rejeitado Antígenos são chamados de aloantígenos Tipos de Enxertos: Xenogênicos Transplantes entre indivíduos de espécies diferentes Enxerto fortemente rejeitado Antígenos são chamados de xenoantígenos XENOENXERTOS Suprimento de órgãos é muito menor que a demanda Interesse em transplantar órgãos de outros mamíferos em Seres Humanos O Transplante Alogênico O receptor do enxerto é capaz de reconhecer as células do doador e montar uma resposta contra elas. Os principais responsáveis pelos processos de rejeição são as moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC). Essas moléculas são codificadas por genes altamente polimórficos que são amplamente expressas. Sobrevivência do Transplante X incompatibilidade do MHC

3 As moléculas do MHC alogênicas são reconhecidas pelas células T do receptor de duas formas: Apresentação Direta Moléculas do MHC alogênicas com peptídeo ligado podem imitar o determinante formado por uma molécula de MHC própria e peptídeo estranho 1- Apresentação direta Onde o MHC alogênico é apresentado intacto ao TCR por Células Apresentadoras de Antígenos (APCs) do doador Peptídeo apenas estabiliza a molécula do MHC Peptídeo participa do reconhecimento pelo TCR. As moléculas do MHC alogênicas são reconhecidas pelas células T do receptor de duas formas: 2- Apresentação indireta Onde o MHC alogênico é processado e apresentado como um antígeno comum por APCs do receptor. Antígenos de histocompatibilidade secundários Outros antígenos do aloenxerto também podem ser apresentados pela via indireta. Esses antígenos induzem uma rejeição fraca ou mais lenta que o MCH. Ativação de células T alorreativas Ativação das Células T aloreativas A ativação de linfócitos T alorreativos depende da apresentação dos aloantígenos por APCs do doador presentes no enxerto ou APCs do receptor que captam e apresentam aloantígenos

4 Células T CD4 + aloreativas se diferenciam em células efetoras, migram para o local do enxerto e o destroem principalmente através das reações de hipersensibilidade tardia Células T CD8+ alorreativas ativadas pela via direta se diferenciam em CTLs e destroem células do enxerto que expressam MCHI alogênico. Célula do enxerto CTLs gerados pela via indireta NÃO destroem diretamente as células estranhas pois são restritas ao MHC próprio Célula apoptótica Ativação de células T alorreativas Mecanismos efetores Mecanismos efetores da rejeição a aloenxertos A rejeição de enxertos é classificada com base nas características histopatológicas ou no curso temporal e são chamadas de: Rejeição Hiperaguda Caracterizada pela oclusão trombótica dos vasos sanguíneos do enxerto em minutos ou horas após o transplante. Anticorpos pré-existentes do receptor se ligam aos antígenos endoteliais do doador. Exemplo: aloanticorpos contra antígenos do sistema ABO Rejeição Hiperaguda Rejeição Aguda Rejeição Crônica

5 Rejeição Aguda Lesão vascular e parenquimatosa mediada por L.T e anticorpos Os L.T respondem aos aloantígenos em células parenquimatosas. As células T causam lise direta das células do enxerto (CD8+) Produção de citocinas Inflamação lesão do enxerto (CD4+) Padrão histológico Necrose da parede dos vasos com inflamação aguda. Rejeição Crônica Intensa produção de citocinas por Macrófagos Proliferação de células musculares lisas da íntima Oclusão arterial Estas lesões podem ser causadas por reações de DTH contra aloantígenos da parede vascular. Prevenção e tratamento da rejeição Prevenção e tratamento da rejeição A principal forma de tratar ou prevenir reações de rejeição é a imunossupressão. Drogas imunossupressoras que inibem ou destroem os linfócitos T. Drogas Imunossupressoras: Ciclosporina e FK506 Inibe a transcrição de certos genes, como de citocinas (IL-2). Corticoesteróides Mecanismos de ação de fármacos Imunossupressores: Diminuição da Inflamação Bloqueio de citocinas TNF IL1

6 Imunossupressão Inespecífica Transplantes especiais Susceptibilidade a infecções Transplante de medula óssea Células hematopoiéticas indiferenciadas pluripotenciais Aplicação: - Defeitos adquiridos em células sanguíneas ou células do sistema imune - Correção de enzimas e proteínas defeituosas (Hb) - Leucemias Transplante de medula óssea Para que as células do transplante ocupem nichos na medula do receptor é necessário um pré-tratamento (Radiação/Quimioterapia) As células indiferenciadas são rejeitadas fortemente. Há a necessidade de uma imunossupressão quase completa do receptor Doença Enxerto x Hospedeiro (GVHD) Causada por Linfócitos T maduros enxertados no inóculo de medula contra os aloantígenos do hospedeiro. Morte de células epiteliais na pele, no fígado e no trato gastrointestinal Imunodeficiência pós transplante de medula óssea Causada por: - Incapacidade de gerar um repertório completo de linfócitos - Número e variedade de progenitores insuficiente - População de células supressoras desmascarada pela irradiação.

7 Transfusões Sanguíneas Transfusões Sanguíneas Forma de transfusão onde células sanguíneas são transferidas Principal barreira resposta contra antígenos de superfície. Sistema ABO, antígeno Rhesus (Rh), Antígeno Lewis. Ausência do antígeno produção de anticorpos naturais contra ele. Transfusões Sanguíneas Transfusões errados levam a: - Ligação de anticorpos às células transfundidas - Fagocitose extensiva de hemácias opsonizadas - Ativação do complemento - Lise intravascular - Insuficiência renal devido a hemoglobina - Coagulação intravascular - Hemorragia O fator Rh e a Eritroblastose Fetal Causada por respostas a antígenos Rh presente em hemácias. Necessita de sensibilização prévia

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