Manipulação com hormônios da tireoide: cálculos para correção de teor e umidade. Pigmentação em foco: alterações e a melhor escolha de tratamento

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1 ISSN Publicação da ANFARMAG Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais. ANO 5 Nº 22 outubro/novembro/dezembro 2013 Manipulação com hormônios da tireoide: cálculos para correção de teor e umidade Pigmentação em foco: alterações e a melhor escolha de tratamento Excipiente: Hpmc para cápsulas em formulações magistrais

2 PROVISIT cosmetologia avançada tab Primeira Assessoria em Tablet para Visitação Médica do Brasil! Conheça a Assessoria Tablet Cosmetologia Avançada Exclusiva Torne sua visita muito mais Fácil, Prática e Eficiente! 6 Papers Científicos Digitais para Visitação Médica em Tablet Exclusivos; Vídeo Visita para o Médico; 6 Papers Científicos para Visitação Médica; Vídeo Treinamento para Propagandistas; 1 Tablet Gratuito!¹ 1 Licença para uso do propagandista. Agora, a Consulfarma faz a Visita para você! Prática e Econômica! Visitar seus Médicos, nunca foi tão fácil! A gratuidade do Tablet se dá mediante aquisição da assessoria em visitação médica Provisit Cosmetologia Avançada Exclusiva e assinatura de contrato fidelidade 15 meses. Este contrato dá direito a Assessoria Provisit Cosmetologia Avançada Exclusiva e 1 licença da Assessoria Provisit Tab Cosmetologia Avançada. Demais licenças não inclui o aparelho. O tablet cortesia é o modelo Galaxy Tab 10.1 da Samsung.

3 editorial Vamos estudar juntos? Insumos, tecnologias e formas farmacêuticas estão em constante evolução. Para acompanhar o ritmo, saber das novidades e, principalmente, ter segurança na manipulação para gerar produtos de qualidade garantida, temos que buscar atualização. Ainda assim, no cotidiano da profissão nos deparamos com dúvidas. Quando a dúvida surge, nada melhor que procurar a resposta na experiência dos colegas. É por isso que a Revista Técnica do Farmacêutico é como um grande grupo de estudos. A cada edição, convidamos especialistas e pautamos temas que julgamos pertinentes para o dia a dia do farmacêutico. São artigos que surgem a partir de estudos de diferentes profissionais ou de dúvidas que chegam aos ouvidos e aos s de nossa equipe técnica na rotina de atendimento ao associado. Ana Lúcia Mendes dos Santos Povreslo Diretora técnica da Anfarmag (Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais) Afinal, a dúvida ou a informação surgida da experiência de alguém pode ser útil até para quem ainda não havia se deparado com o dilema. A ideia é que o conteúdo que você encontra aqui tenha serventia no laboratório, ajude a solucionar desafios técnicos, contribua para a qualidade do seu trabalho e gere insights. Por isso, estamos abertos às suas sugestões. Queremos saber que textos você viu aqui que foram úteis e que outros assuntos você gostaria de ver abordados. Também, nossa proposta é que, além de leitor, você seja co-autor. A Revista Técnica do Farmacêutico Magistral só existe a partir da cocriação, pois é pela experiência múltipla de profissionais de perfil e atuação distintos que conseguimos alcançar um conjunto pertinente e enriquecedor. Boa leitura! 3

4 sumário Rua Vergueiro, o andar - CEP São Paulo - SP anfarmag@anfarmag.org.br - Site: Tel.: (11) Fax: (11) Revista Técnica do Farmacêutico - Órgão Oficial da Anfarmag Associação Nacional de Farmacêuticos Magistrais 06 Atualidades Diretoria Nacional Gestão Presidente - Ademir Valério da Silva - SP 1 Vice-Presidente - Ivan da Gama Teixeira - SP 2 Vice-Presidente - Carlos Alberto P. Oliveira - DF 3 Vice-Presidente - Antonio Geraldo Ribeiro S. Júnior - SP Secretário-Geral - Marcelo Brasil do Couto - PA 2ª Secretária - Rejane Alves G. Hoffmann - PR Tesoureiro - Adolfo Moacir Cabral Filho - SC 2ª Tesoureira - Márcia Aparecida Gutierrez - SP Conselho Fiscal Ana Lúcia Mendes dos Santos Povreslo - SP Marcos Antonio Costa Oliveira - MG Marina Sayuri M. Hashimoto - PR Diretoria Técnica Ana Lúcia M. Povreslo Diretoria de Comunicação Gerson Appel 08 Farmacotécnica Hormônios da tireoide 14 Dermatologia Pigmentação em foco 22 Nota técnica HPMC para cápsulas 24 Insumo Fator de correção em SAMe 26 Legal 1 Resíduos sólidos Gerente Técnico e de Assuntos Regulatórios Vagner Miguel - vmiguel@anfarmag.org.br Equipe farmacêutica da área técnica Maria Aparecida Ferreira Soares, Lúcia Helena S. G. Pinto, Carolina Leiva Fiore, Jaqueline Tiemi Watanabe, Fernando Rodrigo Zolin e Adriana Paula de Mello Alves. CONTATO COMERCIAL Simone Tavares - relacionamento@anfarmag.org.br 29 Legal 2 Rastreabilidade do processo magistral 32 Normas Revisão do Conteúdo Editorial Presoti Comunicação / Grupo Interface - Melissa Boëchat Fotos Divulgação e Banco de Imagem Arte e diagramação Fontpress Assessoria de Comunicação Imagem da capa Shutterstock Impressão Vox Editora - Revista destinada aos farmacêuticos magistrais, dirigentes e funcionários de farmácias de manipulação e de laboratórios; prestadores de serviços e fornecedores do segmento; médicos e outros profissionais de saúde; entidades de classe de todo o território nacional; parlamentares e autoridades da área de saúde dos governos federal, estadual e municipal. Artigos assinados não refletem necessariamente a opinião da Anfarmag. A revista não se responsabiliza pelo conteúdo dos artigos assinados. É expressamente proibida a reprodução total Ou parcial dos textos da Revista Técnica do Farmacêutico Periocidade: Trimestral Circulação: Nacional Tiragem: exemplares Distribuição dirigida relação de empresas ANUNCIANTES 02 Consulfarma 05 Led 11 Elyplast 13 Ortofarma 21 Senac 35 Alternate

5 Linha de Protetores Solares LED FPS 30 + PPD 10,2 e FPS 50 + PPD 19 A RDC 30/2012 regulamenta a obrigatoriedade do Fator de Proteção UVA mínimo de 1/3 do valor de FPS para todos os protetores solares. Testados "in vivo" em laboratório credenciado pela ANVISA. LANÇAMENTO bisnaga 110g Economia, Praticidade, Segurança, Qualidade e Padronização para a farmácia de manipulação. A mais completa Linha de Bases. Creme Hidratante Hipoalergênico (Dermatológicamente Testado) Creme Hidrossolúvel Aniônico Creme Siliconado (com Emulsão água em Silicone) Creme Hidratante Clean Creme Hidratante Hidrossolúvel Creme Hidratante Não Iônico com Óleo de Amêndoas e Óleo de Uva Creme Hidratante Cold Cream Creme Hidratante Não Iônico Loção Hidratante Não Iônica com Óleo de Amêndoas e Óleo de Uva Loção Hidratante Hidrossolúvel Loção Hidratante Oil-Free Condicionador Shampoo Base Perolado Shampoo para Cabelos Secos Shampoo para Cabelos Oleosos Shampoo para Cabelos Normais Sabonete Líquido Perolado Sabonete Cremoso Gel Hidratante com Carbomer Gel Hidratante com Hidroxietilcelulose Gel Creme Hidratante Gel Creme Hidratante Plus Base para Microemulsão Fases Aquosa e Oleosa (Bases para Gel Transdérmico) Led - Laboratorio de Evolução Dermatológica Ltda. Televendas: (19) / Fax: (19) vendas@ledlaboratorio.com.br

6 Atualidades 1. Prescrição de Nutricionista avaliação e atendimento A Anfarmag, no sentido de orientar sobre a recente norma editada pelo Conselho Federal de Nutrição (CFN) publicada no DOU de 28 de junho de 2013, Seção 1, páginas 141 e 142, apresenta informações na forma de perguntas e respostas para melhor entendimento. O trabalho foi elaborado pela Anfarmag, com intercâmbio das entidades APFit e CONBRAFITO. O embasamento legal foi baseado no texto da resolução em referência. Para mais informações, acesse a área restrita ao Associado: vo---res-cff-n pratica-fitoterapia-no-ambito-do- -nutricionista0 Referência: RESOLUÇÃO CFN Nº 525, DE 25 DE JUNHO DE 2013 Regulamenta a prática da fitoterapia pelo nutricionista, atribuindo-lhe competência para, nas modalidades que especifica, prescrever plantas medicinais, drogas vegetais e fitoterápicos como complemento da prescrição dietética, e dá outras providências. Dúvidas sobre esta norma ou outra podem ser encaminhadas no portal da Anfarmag, em Acesso Restrito.

7 2. CONSELHO FEDERAL DE FARMÁCIA disponibiliza Portal Saúde baseada em evidências A Anfarmag informa que o Conselho Federal de Farmácia (CFF) vem trabalhando no sentido de promover informação para o aprimoramento técnico-científico dos farmacêuticos. Em parceria com a Secretaria de Gestão do Trabalho e da Educação na Saúde (SGTES/ MS) do Ministério da Saúde, o CFF disponibiliza em sua página o link do portal Saúde baseada em evidências, para acesso gratuito às publicações científicas em revistas, periódicos e livros organizados pela Capes (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior/MEC). O que é? SAÚDE BASEADA EM EVIDÊNCIAS Criado pelo Ministério da Saúde em parceria com a Capes/MEC, o Portal Saúde Baseada em Evidências reitera o compromisso do governo brasileiro de aprimorar o exercício dos trabalhadores da saúde, democratizando as condições de acesso, nas suas áreas de atuação, a conteúdos cientificamente fundamentados na perspectiva de melhor atender à população. O que irá fornecer? Conhecimento científico por meio de publicações atuais e sistematicamente revisadas. Informações, providas de evidências científicas, utilizadas para apoiar tanto a prática clínica, como também a tomada de decisão para a gestão em saúde e qualificação do cuidado, auxiliando, assim, os profissionais da saúde. pelo periodicos@capes.gov.br ou pelo Disque Saúde 136 (ligação gratuita). Bases editoriais disponíveis: Dentre as várias as bases editoriais disponibilizadas, destacam-se: Atheneu Livros Virtuais Disponibiliza mais de 200 títulos publicados, com assuntos que englobam a área de Ciências da Saúde e Medicina em geral. Dynamed Ferramenta de referência clínica, para uso no local de tratamento, que contém sumários clinicamente organizados e inclui calculadoras médicas. Embase Ferramenta on-line com revisões sistemáticas em áreas como farmacologia, ciências farmacêuticas, toxicologia, alergia e imunologia, oncologia, neurologia, cardiologia, química medicinal e descoberta de drogas. Fonte: CFF, com informações do Portal Saúde Baseada em Evidências Quem pode ter acesso? Os profissionais de saúde vinculados ao respectivo Conselho Profissional. Terão acesso à pesquisa os profissionais das áreas de Biologia, Biomedicina, Educação Física, Enfermagem, Farmácia, Fisioterapia e Terapia Ocupacional, Fonoaudiologia, Medicina, Medicina Veterinária, Nutrição, Odontologia, Psicologia e Serviço Social. Como acessar? Acesse o Portal Saúde Baseada em Evidências pelo link abaixo: Caso seja seu primeiro acesso, utilize o link Cadastro de novo usuário. Suporte Os profissionais podem solicitar informações Para mais informações, acesse a área restrita do Associado: 7

8 Farmacotécnica Manipulação de Formas Farmacêuticas com Hormônios da Tireoide: Cálculos para correção de teor e umidade Anderson de Oliveira Ferreira, MSc. Ortofarma Laboratório de Controle da Qualidade Este artigo tem o objetivo de descrever os cálculos envolvidos na obtenção da correta concentração dos hormônios tiroidianos na manipulação e preparo do produto acabado em acordo com as especificações farmacopeicas. O texto destaca que a qualidade do medicamento magistral, bem como a minimização de riscos associados, está diretamente envolvida com a correta interpretação dos resultados expressos no certificado de análise da matéria-prima, na avaliação crítica da prescrição, na precisão dos cálculos farmacêuticos e na execução correta das operações farmacêuticas. A terapia de reposição dos hormônios tiroidianos tem sido realizada por mais de 100 anos no tratamento do hipotiroidismo, e não há dúvida em relação à sua eficácia (WIER- SINGA, 2001). Os hormônios tiroidianos levotiroxina sódica (T4) e a liotironina sódica (T3) são os fármacos normalmente empregados para a correção dos baixos níveis de T3 e/ou T4 no organismo. O ajuste de doses e o emprego da associação destes dois hormônios são viabilizados por meio do preparo de medicamentos individualizados pela farmácia magistral. Contudo, eventuais desvios da qualidade em medicamentos manipulados contendo T3 e/ou T4 têm sido relatados e publicados por laboratórios oficiais. Os resultados desses relatos incluem tanto cápsulas com teores abaixo como acima do especificado para as concentrações rotuladas, além de falta de uniformidade entre as cápsulas (MAGNELLI et al., 2010). Assim como para os demais fármacos, o preparo correto e seguro de medicamento contendo hormônio tiroidiano deve ter início com uma interpretação minuciosa dos dados relacionados no certificado de análise da matéria-prima. Alguns resultados dos testes relacionados nesse documento são empregados na realização dos cálculos farmacotécnicos. Neste artigo, vamos nos ater à explanação dos cálculos envolvidos para obtenção da correta concentração dos hormônios tiroidianos no produto acabado, em acordo com as especificações relacionadas nas monografias da Farmacopeia Americana (USP), uma vez que não há monografia dessas substâncias na Farmacopeia Brasileira. Os hormônios tiroidianos T4 e T3, destinados para fins farmacêuticos e relacionados na USP, estão disponíveis nas respectivas formas químicas de levotiroxina sódica anidra ou hidratada e liotironina sódica anidra. As fórmulas moleculares e estruturais desses hormônios estão representadas abaixo: Levotiroxina sódica (T4) Fórmula molecular C 15 H 10 I 4 N NaO 4 (anidra) PM= 798,86 (anidra). CAS: C 15 H 10 I 4 N NaO 4 x H 2 O (hidrato) PM = varia de acordo com o nº de moléculas de água ligantes (ex. o PM da levotiroxina mono-hidratada é igual a 816,87 CAS: ). Fórmula estrutural (forma hidratada) 8 Revista Técnica do Farmacêutico

9 Liotironina sódica (T3) Fórmula molecular Liotironina sódica anidra (T3) (C 15 H 11 I 3 NNaO 4 ) PM=672,96. CAS: Liotironina (base) (C 15 H 12 I 3 NO 4 ) PM = 650,97. CAS: Fórmula estrutural Liotironina sódica Liotironina base É importante considerar previamente algumas definições, conceitos básicos e informações de química analítica para um melhor entendimento do que estamos abordando neste artigo: *Água de adsorção (= água higroscópica): é a água retida sobre a superfície de substâncias sólidas quando estas estão em contato com um ambiente úmido. A quantidade de água adsorvida dependerá da temperatura e da superfície específica do sólido. Quanto mais finamente dividida esta substância sólida se apresentar, maior será sua área específica exposta ao ambiente e, consequentemente, maior será a quantidade de água adsorvida. Portanto, toda substância na forma de pó apresenta uma área expressiva de exposição à umidade ambiental e tende a adsorver água em maior ou menor grau de forma específica à sua natureza química e às condições de temperatura e umidade ambiental. **Água de hidratação ou água de cristalização: este tipo de água participa da estrutura dos cristais, ou seja, é parte do retículo cristalino em proporção fixa em relação aos íons presentes. É representada na fórmula química e é computada no cálculo do peso molecular. A água está ligada à substância sólida mediante ligações de coordenação covalentes, que são normalmente mais fracas que as eletrostáticas. Entendendo os testes de determinação do conteúdo de água e perda por secagem Há uma confusão entre os profissionais farmacêuticos relacionada à interpretação dos resultados de conteúdo de água (expresso nos certificados de análise como água) e os resultados de perda por secagem. Há uma considerável diferença entre esses ensaios que precisa ser compreendida. 9

10 Farmacotécnica Conteúdo de água ou água: é determinado pelo método titrimétrico Karl Fischer e o resultado expressa somente água. O resultado não inclui outro composto volátil além da água. Perda por secagem: é determinado pelo aquecimento da amostra abaixo do seu ponto de fusão em uma estufa e o seu resultado inclui toda substância volátil, incluindo o conteúdo de água e solventes. A perda por secagem é uma técnica analítica inespecífica que remove não somente a água, mas todas as impurezas voláteis da amostra (ex. álcool). A perda por secagem ou conteúdo total de umidade de substâncias farmacêuticas pode incluir tanto água de ligação (ex. água de hidratação) como a água livre (ex. água de adsorção). Em alguns casos, a perda por secagem pode ser menor que o conteúdo de água, devido à não remoção pelo aquecimento da água ligada ao retículo cristalino (ex. água de hidratação ou cristalização). Em outros casos, a perda por secagem pode ser maior que o conteúdo de água. O teste de perda por secagem envolve o aquecimento da substância sólida, em estufa, a 105 o C por 2 horas, até obtenção de peso constante. A natureza do ingrediente farmacêutico ativo que será pesado e usado na manipulação de uma formulação relacionada em uma prescrição precisa ser exatamente conhecida. Por exemplo, se a levotiroxina sódica é um hidrato, seu peso equivalente à levotiroxina anidra deve ser calculado. Por outro lado, se houver umidade adsorvida relacionada no certificado de análise no resultado da perda por secagem da liotironina sódica, esta informação também precisa ser usada no cálculo da quantidade desse insumo que será pesada, de forma a determinar a quantidade exata de substância anidra requerida. Entendendo o ensaio de doseamento O ensaio de doseamento dos insumos farmacêuticos ativos é geralmente realizado com a amostra previamente dessecada, ou seja, reflete o teor da amostra sem umidade (substância seca ou substância anidra). Por outro lado, na manipulação o insumo ativo é empregado sem prévia dessecação. Consequentemente, torna-se imperioso que os cálculos para definição da quantidade a ser pesada considerem essa situação e se corrija tanto o teor como a umidade. A observação da forma química do insumo farmacêutico ativo, expressa no resultado do teor, é também uma informação relevante a ser considerada nos cálculos farmacêuticos. Para obtermos um produto acabado consistente com o teor especificado na rotulagem de formulações com hormônios tiroidianos, é necessário considerar nos cálculos os resultados de dois testes expressos no certificado de análise: Ensaio 1 - Determinação do conteúdo de água por Karl Fischer (aplicado na análise da levotiroxina sódica) ou perda por secagem (aplicado na análise da liotironina sódica); Ensaio 2 - Teor (expresso no doseamento do pó dessecado). Além desses dados, é importante levar em consideração como o teor é expresso na especialidade farmacêutica de referência, ou seja, qual forma química do hormônio é o parâmetro no doseamento no produto acabado. No caso do T4, o teor no produto final deverá ser expresso em termos de levotiroxina sódica anidra, e para os produtos com T3 o teor deverá ser expresso em termos de liotironina base (USP-36). Para facilitar a compreensão dos cálculos envolvidos, vamos considerar os hormônios separadamente no contexto dos exemplos abaixo relacionados: Levotiroxina sódica A levotiroxina sódica está disponível nas formas químicas hidratada e anidra. Esta discussão envolve a levotiroxina sódica mono-hidratada. É preciso considerar que a dose de levotiroxina sódica nas preparações farmacêuticas é relacionada em termos de levotiroxina sódica anidra. Exemplo: Considerando um exemplo de um lote real, seguem abaixo transcritos os resultados expressos em um certificado de análise levotiroxina sódica hidratada: 1) Determinação de água por Karl Fischer= 7,69% (especificação relacionada na USP 36 para esse ensaio= máximo de 11%). 2) Ensaio de Doseamento (pó dessecado) = 98,8% de levotiroxina sódica anidra (especificação relacionada na USP 36 para esse ensaio = entre 97 e 103%). A levotiroxina sódica é um fármaco higroscópico, conforme denota seu alto limite para o ensaio de perda por secagem (máximo de 11%). Portanto, a correção do percentual de água de adsorção* e de hidratação** expressas de forma unificada por esse ensaio é impactante e deve ser considerada no cálculo da potência e do fator de correção. O ensaio de determinação de água por Karl Fisher é um ensaio volumétrico que expressa o total de água presente na amostra, incluindo o somatório da água de absorção e hidratação. Os resultados desses dois ensaios relacionados no certificado de análise são utilizados para calcular o fator de correção conforme cálculos a seguir: Podemos simplificar os cálculos acima e calcular diretamente: FC = 100 (100% - A%) x T% onde A% = percentagem de água (expresso no certificado de análise) T% = teor de levotiroxina sódica anidra (expresso no certificado de análise) 10 Revista Técnica do Farmacêutico

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12 Farmacotécnica Efetuando: FC = 100 = 100 = 100 = 1,096 1,1 (100% - 7,69%) x 98,8% (92,31%) x 98,8% 91,2 Fc= 1,1 (Fator multiplicador para correção do teor e água) Portanto, em relação ao lote de levotiroxina sódica discutida no exemplo, deve-se corrigir a água e o teor com a aplicação do fator de correção 1,1. Multiplicando a dose prescrita pelo fator 1,1, estaríamos corrigindo a umidade e o teor. Liotironina Base Esta discussão envolve a forma química liotironina sódica, cuja matéria-prima é doseada em termos de liotironina sódica seca. No entanto, a dose de T3 nas preparações farmacêuticas é relacionada em termos de liotironina base, e não na sua forma de sal sódico (liotironina sódica). Consequentemente, é preciso, então, empregar uma quantidade equivalente da liotironina sódica (C 15 H 11 I 3 NNaO 4 ) correspondente à quantidade rotulada de liotironina base (C 15 H 12 I 3 NO 4 ). Portanto, além da correção da umidade e do teor, torna-se também necessária a aplicação do fator de equivalência. Exemplo: Considerando um exemplo real, seguem abaixo transcritos os resultados expressos em um certificado de análise liotironina sódica: 1) Ensaio de Perda por secagem = 3,0% (especificação relacionada na USP 36 para esse ensaio = máximo de 4%). 2) Ensaio de doseamento (pó dessecado) = 96% de levotiroxina sódica anidra (especificação relacionada na USP 36 para esse ensaio = entre 95 e 101%). FC = 100 (100% - PS%) x T% onde PS% = percentual de umidade determinado por perda por secagem (expresso no certificado de análise) T% = teor de liotironina sódica determinado no pó dessecado (expresso no certificado de análise) Efetuando: FC = 100 = 100 = 100 = 1,07 (100% - 3%) x 96% (97%) x 96% 93,12 Fc= 1,07 (Fator de correção para o teor e umidade) Temos que considerar ainda os cálculos para conversão da equivalência entre liotironina sódica anidra (PM= 672,96) e liotironina base (PM=650,97): Feq = 672,96 1, ,97 Fator de equivalência= 1,034 Portanto, em relação ao lote de liotironina sódica discutido no exemplo, deve-se corrigir a umidade e o teor com a aplicação do fator de correção 1,07. Deve-se, também, aplicar o fator de equivalência entre a liotironina sódica e a liotironina base (1,034). Podemos unificar estes dois fatores em um único fator de 1,11 (1,07 x 1,034 1,11). Multiplicando a dose prescrita pelo fator 1,11, estaríamos corrigindo a umidade, o teor e a equivalência entre o sal sódico de liotironina e sua forma base. Conclusão: Os hormônios tiroidianos são fármacos de alta potência, empregados em baixa dosagem (na ordem de microgramas), e o preparo de medicamentos individualizados com esses insumos ativos deve observar os requisitos de boas práticas de manipulação (BPM) e preceitos técnicos rigorosos como forma de garantir sua eficácia, segurança, e prevenir a ocorrência de eventuais erros que possam levar a resultados nefastos. A qualidade assegurada do medicamento magistral, bem como a minimização de riscos associados, reside também na observação atenta dos resultados analíticos expressos no certificado de análise da matéria-prima, na avaliação crítica da prescrição, na precisão dos cálculos farmacêuticos e na execução correta das operações farmacêuticas de pesagem, mistura e outras envolvidas diretamente em um procedimento de preparo padronizado previamente verificado e periodicamente monitorado. Referências: 1. WIERSINGA, W.M. Thyroid Hormone Replacement Therapy. Horm Res 2001;56(suppl 1): MAGNELLI, R.F. et al. Problemas reincidentes na manipulação de fármacos de baixo índice terapêutico. Bepa 2010;7(79): STACK, B. Thyroid Potency Calculations. IJPC 2010;14(4): United States Pharmacopeial Convention, Inc. Levothyroxine Sodium USP Monograph. USP 36-NF p Idem. p Ibidem. p Ibidem. p O NEIL, M.J. et al. The Merck Index. 13 th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck & CO., INC., 2001.p Gostou deste artigo? Opiniões, dúvidas, sugestões ou críticas, escreva para revista@anfarmag.org.br. 12 Revista Técnica do Farmacêutico

13 A EXCELÊNCIA PASSA PELOS NOSSOS OLHOS Conte com a Ortofarma para a realização dos serviços essenciais ao seu negócio. Possuímos uma equipe qualificada de farmacêuticos, biomédicos, biólogos, químicos e técnicos com vasta experiência na análise do medicamento individualizado. Conheça a nossa área de atuação e leve ainda mais qualidade à sua empresa: * Controle da Qualidade; * Desenvolvimento farmacotécnico; * Validação de metodologia de análises; * Determinação de FPS e FP-UVA; * Cursos e Consultorias. Entre em contato conosco para outras informações e torne-se um cliente Ortofarma. Compromisso com a qualidade do medicamento. Controle da Qualidade

14 Dermatologia Pigmentação em foco: alterações e a melhor escolha de tratamento Pedro Malatesta Procopio de Araujo Ademir Valério da Silva O estudo das discromias tem aumentado significativamente em função da importância que se tem atribuído a elas no campo da dermatologia, visto que influencia as características funcionais e estéticas da pele e, por conseguinte, da saúde e das relações sociais. Os agentes despigmentantes configuram- -se como elementos de importante escolha no tratamento das discromias, associados aos cuidados não químicos da pele, e cabe ao farmacêutico uma atenção cada vez maior com esse assunto para a adequada orientação de pacientes. 1) RESUMO Discromias ou distúrbios pigmentares são alterações na coloração normal da pele que têm atraído uma crescente preocupação do ser humano, já que tais características refletem negativamente em sua estética. Devido a essa imensa preocupação, diversas linhas de pesquisa têm sido desenvolvidas, tentando estudar as causas de tais alterações e como revertê-las. Assim, diversos medicamentos cosméticos estão sendo criados com este fim, muitas vezes associando diferentes mecanismos de ação para combater, concomitantemente, múltiplas causas que levam a discromias. 2) INTRODUÇÃO A pigmentação da pele é determinada essencialmente pela produção de melanina. Essa substância atua também como um filtro solar, difratando ou refletindo os raios UV, pelo agrupamento dos melanossomas (vesículas localizadas dentro dos melanócitos que armazenam melanina) em torno do núcleo, protegendo assim o material genético da célula (Nicoletti et al., 2002). A melanogênese, síntese de melanina, ocorre nos melanócitos, localizados na epiderme. O precursor utilizado é o aminoácido tirosina, que sofre duas reações: uma de oxidação em diidroxifenilalanina (DOPA), e outra de desidrogenação em dopaquinona, ambas catalisadas pela enzima tirosinase (Eveline, 2006, apud Tedesco; Adriano; Silva, 2008). A dopaquinona sofre, então, uma série de reações intermediárias, gerando dois tipos de melanina: a eumelanina (cor escura da pele negra, branca ou oriental) e a feomelanina (cor avermelhada característica da raça ultiva - ruiva) (Dornellas, 2009). A tirosinase é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso e armazenada no complexo de golgi do melanócito. As reações de conversão da tirosina em melanina ocorrem dentro de vesículas chamadas melanossomas, localizadas dentro do melanócito. Os melanócitos possuem prolongamentos ascendentes, os dentritos, ao longo dos quais os melanossomas passam por quatro estágios de maturação, sendo, então, transformados em grânulos de melanina e transferidos para os queratinócitos, na epiderme, onde eles são metabolizados (figura 1). Figura 1: Síntese de melanina em um melanócito (FONTE: Universidade Estadual de Londrina) 14 Revista Técnica do Farmacêutico

15 Nos indivíduos de cor branca, os melanossomas se desintegram e os grãos de melanina não atingem a superfície. Já nos indivíduos de cor negra, esses grãos chegam até as camadas mais superficiais (Nicoletti et al., 2002). De acordo com Nicoletti et al. (2002), a melanogênese pode ser influenciada por diversos fatores, tais como o fator genético, que controla todas as etapas, inclusive o número, tamanho, tipo e distribuição de melanossomas; o fator hormonal, pela produção de MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), hormônio hipofisário que estimula a melanogênese, e pela influência do estrógeno e da progesterona; a ação de raios UV, sendo que os raios UV-B multiplicam os melanócitos e estimulam a tirosinase, aumentando a produção de melanina e de pigmentação, como uma reação defensiva, e os raios UV-A oxidam e escurecem os precursores da melanina, também promovendo pigmentação. Sendo a coloração da pele uma característica de extrema importância funcional e estética, suas alterações têm se tornado um grande foco de pesquisa cosmética. Essas alterações, conhecidas como distúrbios pigmentares ou discromias, podem ser causadas por diversos fatores, que podem ser genéticos, hormonais, autoimunidade ou respostas inflamatórias, podendo estar associados à exposição solar (Petri, 2009). As discromias podem ser caracterizadas por manchas com ausência de pigmento, como no vitiligo, onde há ausência de pigmentação por perda de melanina, causada pela inativação ou destruição de melanócitos. Pode ocorrer também uma hiperpigmentação da pele, que se dá por um aumento do número de melanócitos, resultando em uma produção excessiva de melanina. Isso pode ocorrer de forma localizada, como no caso do melasma, caracterizado por uma hiperpigmentação acastanhada localizada principalmente na face, desencadeada por fatores hormonais, uso de medicamentos e exposição solar. Em gestantes, esta patologia recebe o nome de cloasma ou máscara gravídica. A hiperpigmentação também pode estar associada a doenças sistêmicas, como, por exemplo, a hemocromatose ou diabetes bronzeado, incontinência pigmentar e doenças endócrinas, como a Doença de Cushing (Petri, 2009). O tratamento dos distúrbios hiperpigmentantes se dá pelo uso de ativos despigmentantes. Estes podem atuar por diversos mecanismos de ação: inibição da síntese de melanina pode se dar por inibição da biossíntese ou inativação da enzima tirosinase. O agente mais conhecido com este mecanismo é a hidroquinona, que inibe a atividade da tirosinase. Tem-se também o ácido kójico, que atua quelando íons cobre no sítio ativo da enzima; destruição de melanócitos se utilizada em altas concentrações, a hidroquinona pode ter um efeito inibidor do metabolismo celular, afetando a síntese de DNA e RNA (Parvez et al., 2006); antioxidantes podem possuir efeito direto na produção de melanina, já que a tirosina, precursor da melanina, sofre reações de oxidação catalisadas pela enzima tirosinase para ser convertida no composto final. Antioxidantes também podem ser utilizados em associação com substâncias despigmentantes para agir contra o envelhecimento cutâneo, impedindo a ação das espécies reativas de oxigênio; inibição da ET-1 a endotelina-1 (ET-1) é um mediador pró-inflamatório estimulado pela exposição cutânea a raios UV. Um aumento em sua produção ocasiona aumento na produção da enzima tirosinase e na proliferação, migração e formação de dentritos dos melanócitos. Inibir sua atividade leva, portanto, à despigmentação (Costa et al., 2010). aceleração do turnover celular agentes que atuam por meio deste mecanismo são os AHAs (alfa-hidroxi ácidos), que são esfoliantes, provocando a descamação de queratinócitos pigmentados. Mecanismos sugeridos para tal ação: esses ácidos diminuem a coesão entre corneócitos no extrato córneo da pele, acelerando assim a descamação epitelial (Barquet; Funck; Koester, 2006); interferência no transporte de grânulos de melanina a soja é um exemplo para este mecanismo, uma vez que ela inibe a expressão de receptores PAR-2 (protease-activated-receptor 2) em queratinócitos. Isso provoca uma redução na fagocitose de melanossomas por queratinócitos, reduzindo, consequentemente, a transferência de melanina (Parvez et al., 2006); bloqueio na ligação de α-msh a seu receptor um dos fatores endócrinos que estimulam a produção de melanina é a ação do hormônio melanotrófico-alfa (α-msh), que se liga a receptores MC1-R na membrana celular dos melanócitos. Essa ligação provoca ativação da enzima adenilato ciclase mediada por proteína Gs, catalisando a conversão de ATP e AMPc e ativando a enzima tirosinase. Um agente que bloqueie a ligação deste hormônio diminui, portanto, a produção de tirosinase, reduzindo a síntese de melanina (Costa et al., 2010; Miot et al., 2009). Como mencionado antes, as reações de hiperpigmentação da pele podem estar relacionadas a uma resposta inflamatória, sendo conhecidas como hiperpigmentação pós-inflamatória. Por isso, são comuns as associações de agentes despigmentantes com anti-inflamatórios. Agentes anti-inflamatórios utilizados são os glicocorticoides, que atuam por mecanismos como apoptose de linfócitos, efeitos inibitórios na cascata do ácido araquidônico e diminuição na produção de citocinas. Os glicocorticoides tópicos são classificados de acordo com sua potência, o que também influencia em sua escolha na terapia. Geralmente são utilizados esteroides mais potentes, seguidos 15

16 Dermatologia pelos menos potentes (Brunton; Lazo; Parker, 2006). Agentes despigmentantes também são comumente associados com retinoides, que são derivados da vitamina A. Essa vitamina era utilizada para tratamento de discromias devido ao seu efeito de afetar a diferenciação epitelial. Porém, o aparecimento de efeitos colaterais indesejáveis levou ao abandono de seu uso. Modificações moleculares levaram, então, à síntese de derivados, apresentando uma maior margem de segurança. Dentre vários outros derivados, destacam-se: tretinoína utilizada no tratamento da acne vulgaris. Também atua melhorando a pele fotodanificada. Seus efeitos epidermais são aumento na grossura granular e epidermal e diminuição na atividade de melanócitos, causando uma redução na hiperpigmentação. É utilizada em cremes, géis e soluções, e seu uso deve ser associado à fotoproteção, como uso de bloqueadores solares; adapaleno é um derivado retinoide sintético, disponível em formulações de gel, creme e solução. Além de apresentar os efeitos típicos da classe dos retinoides, apresenta propriedades anti-inflamatórias; isotretinoína utilizada oralmente para o tratamento da acne vulgaris. Atua normalizando a queratinização no folículo sebáceo, reduzindo a síntese de sebo (Brunton; Lazo; Parker, 2006). Algumas composições químicas foram desenvolvidas combinando agentes despigmentantes que atuam por diferentes mecanismos de ação. Um exemplo disso é a fórmula de Kligman, desenvolvida em 1975 por Kligman e Willis, composta por hidroquinona 5%, tretinoína 0,1% e dexametasona 0,1%, com efeito no tratamento de melasma, efélides e hiperpigmentação pós-inflamatória. Neste caso, temos a hidroquinona, que é um agente despigmentante inibidor da enzima tirosinase, envolvida na síntese de melanina, tretinoína que atua como um esfoliante na descamação epitelial acelerando a renovação celular e a dexametasona, que é um anti-inflamatório glicocorticoide, com atuação benéfica para a hiperpigmentação pós-inflamatória. Outras composições conhecidas são a de Pathak, que consiste de hidroquinona a 2% e tretinoína a 0,05 0,1%, e a fórmula de Westerhof, composta por N acetilcisteína a 4,7%, hidroquinona a 2% e acetonido de triancinolona. Neste último, associa-se acetonido de triancinolona, que é um corticoesteroide utilizado para o tratamento de queloides e cicatrizes hipertróficas (Achôa et al., 2011), com hidroquinona e N-acetilcisteína, um antioxidante. Outra substância que merece destaque por sua atuação como agente despigmentante é o mequinol. Este é um despigmentante de ação local, que atua impedindo a produção de melanina e aumentando sua excreção pelos melanócitos. Estudos recentes comprovam a eficácia da associação de mequinol a 2% com tretinoína a 0,01%, atuando pela sinergia de mecanismos de ação, já que o último é um retinoide com ação despigmentante esfoliante. Fleischer et al. (1993) mostraram que esta associação foi clinicamente superior do que ao utilizar-se cada um dos ativos isoladamente no tratamento da lentigo solar. 3) MATERIAIS E MÉTODOS Foram solicitadas a diversos fornecedores e fabricantes lâminas informativas sobre substâncias despigmentantes. A partir do material levantado, foram excluídas composições complexas, bem como extratos vegetais, elaboradas por determinadas empresas, evitando assim a implicação da necessidade de utilização de nomes co- 16 Revista Técnica do Farmacêutico

17 merciais. Foram priorizadas, assim, lâminas a respeito de substâncias sintéticas puras. A partir das lâminas obtidas após este processo de filtragem, foi elaborada uma tabela resumindo as principais informações nelas contidas, listando os principais ativos despigmentantes encontrados atualmente no mercado, com seus respectivos mecanismos de ação, possibilidades e incompatibilidades de associação, e o número caracterizando sua referência, que pode ser encontrada ao final deste artigo, na sessão de informes técnicos. 4) RESULTADOS Como resultado deste trabalho de compilação, foi obtida a tabela 1 - Vide tabela nas páginas 18 e 19. 5) DISCUSSÃO E CONCLUSÃO Ao longo deste trabalho, pode-se observar que há uma ampla variedade de substâncias despigmentates disponíveis no mercado. Estes produtos são fruto, como mencionado antes, de uma imensa preocupação que o ser humano tem com sua estética, que originou uma série de estudos para descobrir detalhadamente o que causa os distúrbios pigmentares. Sabe-se, então, que é a produção excessiva de melanina que provoca tais alterações, sendo que são conhecidas diversas vias pelas quais esta substância pode ser produzida. Assim, a grande variedade de agentes despigmentantes atua por meio de diferentes mecanismos de ação, que podem ser relacionados com a inibição de enzimas envolvidas na produção de melanina ou à transferência desta para as camadas superficiais da pele. Existem, ainda, agentes que estimulam a renovação celular epitelial, provocando uma descamação que é benéfica para o tratamento da hiperpigmentação. Outra conclusão à que podemos chegar a respeito das substâncias despigmentantes é que há outros ativos que são utilizados em associação com tais substâncias, embora não possuam ação despigmentante. É o caso dos anti-inflamatórios, que podem atuar na pigmentação pós-inflamatória. Muito comum são também as associações com demais agentes dermatológicos, como agentes antienvelhecimento, atingindo assim mais de um objetivo terapêutico na mesma formulação. Vale destacar que é importante observar características como ph e concentração ideais de uso dos ativos despigmentantes, para que estes possam ser associados a substâncias adequadas para tais exigências. Finalmente, podemos concluir que os agentes despigmentantes proporcionam um tratamento eficaz para a hiperpigmentação, mas é um esforço em vão utilizar tais agentes sem tomar os devidos cuidados com relação à 17

18 Dermatologia proteção solar. Conforme foi explicado anteriormente, diversos distúrbios de pigmentação são causados pela exposição em longo prazo aos raios UV-A e UV-B; portanto, evitá-los é essencial para a terapia destes distúrbios. Deve-se, então, concomitantemente ao tratamento despigmentante, evitar a exposição direta aos raios solares, utilizando também um filtro solar. Desta forma, se adota duas frentes para o tratamento: a frente farmacológica, que são os agentes despigmentantes, e a não farmacológica, que é evitar uma das possíveis causas da hiperpigmentação. 6) AGRADECIMENTOS Gostaria de agradecer ao Dr. Ademir Valerio da Silva e a todos da Farmácia Equilíbrio (Equilíbrio Homeopatia e Manipulação São Paulo/SP), que me deram a oportunidade de estagiar por um mês, que, apesar de pouco tempo, foi o suficiente para complementar meu aprendizado como farmacêutico, e onde também pude obter todo o suporte necessário para desenvolver este trabalho. Agradeço também a Anfarmag pelo interesse em meu trabalho e me dar esta oportunidade de poder fazer uma pequena contribuição em sua revista periódica, e, assim, contribuir também com o farmacêutico magistral. SUBSTÂNCIA MECANISMO DE AÇÃO ASSOCIAÇÕES E INCOMPATIBILIDADES Nº SILICATO DE ALUMÍNIO Adsorção de melanina Cremes, loções não iônicas e suspensões aquosas são os veículos mais adequados Incompatível com hidroquinona, lanette N e gel de carbopol 1 HIDROQUINONA Inibição da biossíntese de melanina Recomendada a utilização de sistemas antioxidantes por causa da reatividade Em associação com ácido glicólico, deve-se utilizar veículos não iônicos 1 ÁCIDO MÁLICO Reação com grupamentos polares da queratina, aumentando a plasticidade da camada córnea Ligeiro efeito de peeling, por diminuir a coesão entre os corneócitos Em caso de pele extremamente ressecada, com escamação severa, é preferível o uso de um veículo que seja uma emulsão óleo/água, com o AHA solúvel em água 1 ÁCIDO GLICÓLICO Atua como esfoliante, possuindo também ações antienvelhecimento e hidratante Pode ser utilizado em emulsões renovadoras para a pele, géis e cremes esfoliantes, sérums e loções antienvelhecimento, cremes e loções hidratantes para a pele, formulações para o tratamento da acne, tônicos faciais e peelings rejuvenescedores (a critério médico) 2 N6-FURFURILA- DENINA Melhora a eficiência de caminhos de manutenção e reparo da síntese proteica, modulando a ação de genes que influenciam a idade Utilizado em substituição ao ácido retinoico em géis, cremes e loções, sem causar vermelhidão ou descamação significativa. Promove redução na perda de água Não foram observadas incompatibilidades com bases 1 ÁCIDO FÍTICO Ação antioxidante, antiradical livre e clareadora, por ser um inibidor da enzima tirosinase Pode ser associado ao ácido glicólico e utilizado em pacientes com peles mais sensíveis Pode ser associado a formulações contendo vitamina C, oligoelementos umectantes e antirradicais livres Contraindicado em feridas abertas e herpes ativos 1 Vale destacar a importância do uso concomitante de fotoprotetores para o tratamento de manchas pigmentadas 18 Revista Técnica do Farmacêutico

19 SUBSTÂNCIA MECANISMO DE AÇÃO ASSOCIAÇÕES E INCOMPATIBILIDADES Nº GLABRIDINA Inibição da enzima tirosinase envolvida na síntese de melanina Atuação como antioxidante, Pode ser associado no final da formulação, à temperatura ambiente Pode ser usado em gel, loção ou creme 1 Ação bacteriostática ÁCIDO KÓJICO Atua quelando íons cobre no sítio ativo da enzima tirosinase, bloqueando sua ação e, consequentemente, a formação de melanina Pode ser associado ao ácido glicólico e outros AHAs, além de hidroquinona Apresenta incompatibilidade com metais; pode hidrolisar ésteres da formulação 2 Instável na presença de luz, quela com íons metálicos como ferro, podendo ocorrer mudança de coloração da formulação final ARBUTINA É uma hidroquinona glicosilada, apresentando maior estabilidade e menor grau de efeitos tóxicos que a hidroquinona Inibição da ação da enzima tirosinase Para evitar hidrólise, acrescentar tampão citrato/ácido cítrico nas formulações Deve-se adicionar de 0,1 a 0,2% de EDTA dissódico às formulações, para evitar possíveis reações de oxidorredução, que podem ser causadas pela presença de metais provenientes de outros ingredientes Não aquecer acima de 70ºC 1 ÁCIDO AMINOE- TILFOSFÍNICO Inibição da atividade enzimática da tautomerase DOPAcromo, estabilizando o DOPAcromo, intermediário na síntese de melanina Alta estabilidade em solução aquosa É seguro e não citotóxico. 3 ÁCIDO TRANE- XÂMICO Inibição da enzima tirosinase Interferência na interação de melanócitos com queratinócitos. Recomenda-se a incorporação em sérum 4 4-HEXILRESOR- CINOL Inibição das enzimas tirosinase e peroxidase Sugere-se a aplicação com loção base não iônica 4 NIACINAMINDA (VITAMINA B3) Impedimento da transferência dos melanossomas dos melanócitos para os queratinócitos Apresenta hidrossolubilidade Pode ser associado ao ácido retinoico e resultar em melhora da função barreira cutânea do extrato córneo (TEWL) 5 ÁCIDO OCTADE- CENODIOICO Apresenta afinidade pelo complexo protéico PPARγ, que regula a transcrição do gene da tirosinase Incorporar na fase oleosa acima de 60ºC 6 Gostou deste artigo? Opiniões, dúvidas, sugestões ou críticas, escreva para revista@anfarmag.org.br. 19

20 Dermatologia 7) REFERÊNCIAS 1. ACHÔA, G. L.; ALVARES-CAPELOZZA, A. L.; MARZOLA, C.; TOLEDO-FILHO, J. L.; CAPELARI, M. M.; TOLEDO, G. L.; ZOR- ZETTO, D. L. G. O uso do acetonido de triancinolona no tratamento de queloides e cicatrizes hipertróficas. Trabalho de monografia. 23f. Curso de Especialização em Cirurgia e Traumatologia Buco Maxilo Facial da Associação Paulista de Cirurgiões Dentistas. Disponível em < com.br/revista/2011/textos/6revista_ato-uso_do_acetonido_de_triancinolona-2011.pdf>. Acesso em: 21/02/ BARQUET, A. P.; FUNCK, A. P. G.; KOESTER, L. S. Comparação entre alfa-hidroxiácidos e poli-hidroxiácidos na cosmiatria e dermatologia. Revista Brasileira de Farmácia, Rio de Janeiro, v. 87, n. 3, Disponível em < org.br/pdf/2006/n32006/pag_67a73_comparacao.pdf>. Acesso em 18/02/ BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman & Gilman s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. United States of America: McGRAW-HILL, p. 4. Cosmética em Foco. Especial verão 2010 Parte 2. Disponível em < especial-verao-parte-2.html>. Acesso em 21/02/ COSTA, A.; CORDERO, T.; MARMIRORI, J.; MOISÉS, T. A.; AL- VES, C. R. T. Associação de emblica, licorice e belides como alternativa à hidroquinona no tratamento clínico do melasma. Anais Brasileiros de Dermatologia, Campinas, vol. 85, n. 5, Disponível em < v85n05a03.pdf> Acesso em 09/03/ DORNELLAS, E. Discromias. Disponível em < com/kq/groups/ / /name/discromias. pdf> Acesso em 18/02/ DRAELOS, Z. D. The combination of 2% 4-hydroxyanisole (mequinol) and 0.01% tretinoin effectively improves the appearance of solar lentigines in ethnic groups. Journal of Cosmetic Dermatology, n. 5, Disponível em < > Acesso em 09/03/ FLEISCHER, A. B.; SCHWARTZEL, E. H.; COLBY, S. I.; ALT- MAN, D. J. The combination of 2% 4-hydroxyanisole (Mequinol) and 0.01% tretinoin is effective in improving the appearance of solar lentigines and related hyperpigmented lesions in two double-blind multicenter clinical studies. Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 42, n. 3, Disponível em < Acesso em 09/03/ GLABRIDIN. Glabridin. Disponível em< Acesso em 23/02/ KENT, U. M.; AVIRAM, M.; ROSENBLAT, M.; HOLLEN- BERG, P. F. The Licorice Root Derived Isoflavan Glabridin Inhibits the Activities of Human Cytochrome P450S 3A4, 2B6, and 2C9. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals, Michigan, vol. 30, n. 6, Disponível em < asp?t=pm&id= &o_id=7&> Acesso em 09/03/ KLIGMAN, A. M.; WILLIS, I. W. A New formula for Depigmenting Human Skin. Archives of Dermatology, Philadelphia, v. 111, n. 1, Disponível em < org/cgi/content/abstract/111/1/40>. Acesso em 21/02/ LOPES, C.; PEREIRA, G. G.; GAZI, H. M.; ROMARIZ, K. C. O.; CAPPI, M. C. M. Distúrbios pigmentares. In: PETRI, V. Dermatologia Prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, p MIOT, L. D. B.; MIOT, H. A.; SILVA, M. G.; MARQUES, M. E. A. Physiopathology of melasma. Anais Brasileiros de Dematologia, Rio de Janeiro, v. 84, n. 6, Disponível em < &script=sci_arttext&tlng=en>. Acesso em 23/02/ NICOLETTI, M. A.; ORSINE, E. M. A.; DUARTE, A. C. N.; BUO- NO, G. A. Hipercromias: Aspectos Gerais e Uso de Despigmentantes Cutâneos. Cosmetics & Toiletries, São Paulo, v. 14, Disponível em < nct_443.pdf > Acesso em 17/02/ PARVEZ, S.; KANG, M.; CHUNG, H. S.; CHO, C.; HONG, M. C.; S, M. K.; B, H. Survey and Mechanism of Skin Depigmenting and Lightening Agents. Phytotherapy Research, Seoul, v. 20, Disponível em < int62.pdf > Acesso em 18/02/ TEDESCO, I. R.; ADRIANO, J.; SILVA, D. Produtos Cosméticos Despigmentantes Nacionais disponíveis no mercado. Artigo Científico. 8f. Curso de Tecnologia em Cosmetologia e Estética, da Universidade do Vale do Itajaí, Balneário Camboriú, Santa Catarina (Univali). Disponível em < univali.br/pdf/ionice%20remiao%20tedesco.pdf> Acesso em 17/02/ UNIVERSIDADE ESTADUAL DE LONDRINA. Mecanismos de controle térmico. Disponível em < ambridi/bioclimatologia_arquivos/caracteristicas%20cutaneas.pdf >. Acesso em 18/02/2011. Informes Técnicos: 1. GALENA 2. DEG 3. ION TECNOLOGIA & SERVIÇOS 4. LEMMA 5. DSM 6. VIA FARMA Gostou deste artigo? Opiniões, dúvidas, sugestões ou críticas, escreva para revista@anfarmag.org.br. 20 Revista Técnica do Farmacêutico