1º Ten Al DANIELA TARTA DA SILVEIRA TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS

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1 1º Ten Al DANIELA TARTA DA SILVEIRA TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS RIO DE JANEIRO 2008

2 1º Ten Al DANIELA TARTA DA SILVEIRA TRATAMENTO MEDICAMENTOSO DA PERSISTÊNCIA DO CANAL ARTERIAL EM RECÉM-NASCIDOS PREMATUROS Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola de Saúde do Exército, como requisito parcial para aprovação no Curso de Formação de Oficiais do Serviço de Saúde, especialização em Aplicações Complementares às Ciências Militares ORIENTADORA: DRA. ELIANE LUCAS RIO DE JANEIRO 2008

3 M237p Silveira, Daniela Tarta. Tratamento medicamentoso de persistência do canal arterial em recém-nascidos prematuros. - Daniela Tarta da Silveira. - Rio de Janeiro, f. ; 30 cm. Orientador: Eliane Lucas Trabalho de Conclusão de Curso (especialização) Escola de Saúde do Exército, Programa de Pós-Graduação em Aplicações Complementares às Ciências Militares.) Referências: f Exército. 2. Serviço de Saúde. I. Eliane Lucas. II. Escola de Saúde do Exército. III. Título. CDD

4 RESUMO A elevação da concentração sangüínea de oxigênio logo após o nascimento leva à constrição do canal arterial, concomitantemente à dilatação da circulação pulmonar, estabelecendo, dessa forma, um novo padrão circulatório no recém-nascido. O fechamento funcional do canal arterial no recém-nascido à termo ocorre com 12 a 15 horas de vida, e o permanente, com 5 a 7 dias, alcançando, em alguns casos, até o 21º dia. Em RN prematuros, no entanto, esse mecanismo de fechamento do canal arterial não ocorre em cerca de 50% dos casos com peso menor de 1000 gramas. Quando o canal continua patente, o que é chamado de persistência do canal arterial (PCA),ocorre o shunt da esquerda para direita pelo canal, podendo ocorrer complicações como a hemorragia periintraventricular (HPIV), enterocolite necrosante (ECN) e dependência de oxigênio, levando à displasia broncopulmonar (DBP) e morte. O objetivo do trabalho é fazer uma revisão bibliográfica do tratamento medicamentoso do PCA em recém nascidos prematuros e citar as novas alternativas terapêuticas. O fechamento do ducto arterioso pode ser realizado através dos inibidores da ciclooxigenase, como a indometacina e o ibuprofeno, ou através de cirurgia. O início do tratamento deve ser baseado na clínica e nos achados do ecocardiograma. Palavras-chave: persistência do canal arterial, inibidores da ciclooxigenase, tratamento, recém nascido prematuro.

5 ABSTRACT The rise of the sanguine concentration of oxygen soon after the birth leads to the constriction of the ductus arteriosus, concomitantly to the dilatation of the pulmonary circulation, establishing, of this form, a new circulatory standard in the neonates. The functional closing of the ductus arteriosus in the neonates to the term occurs with 12 the 15 hours of life, and the permanent one, with 5 the 7 days, reaching, in some cases, until 21º day. In premature neonates, however, this mechanism of closing of the arterial canal does not occur in about 50% of the cases with lesser weight of 1000 grams. When the ductus continues patent, what it is called patente ductus arteriosus (PDA), occurs shunt of the left for right through the ductus, being able to occur complications like intraventricular hemorrhage (IVH), necrotizing enterocolitis (NEC) and dependence of oxygen, leading to the chronic lung disease (CLD) and death. This paper reviews the pharmacological treatment of the PDA in premature infants before they present some hemodynamic repercussion and to cite the new therapeutical alternatives. The precocious closing of ductus arteriosus can be treated through inhibitors of ciclooxigenase, like indomethacin and ibuprofen, or surgery. The beginning of the treatment must be based on the clinic and on the echocardiographyc findings. Key words: patente ductus arteriosus, inhibitors of ciclooxigenase, treatment, premature neonate.

6 LISTA DE ABREVIATURAS COX- Ciclooxigenase PCA- Persistência do canal arterial RN- Recém nascido RNPT- Recém nascido prematuro HPIV- Hemorragia periintraventricular ECN- Enterocolite necrosante DBP- Displasia broncopulmonar

7 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO DIAGNÓSTICO TRATAMENTO PROFILAXIA DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 18

8 1 INTRODUÇÃO O canal arterial é um vaso que comunica a artéria pulmonar com a aorta no feto. É uma estrutura de grande importância nesse período da vida, pois uma maior porção do débito ventricular combinado passa através dessa comunicação à aorta descendente e à placenta. Isso se deve ao maior volume ejetado pelo ventrículo direito e à pequena quantidade de sangue direcionado aos pulmões. Esse sangue contém uma pressão de oxigênio menor que o da aorta (MIYAGUE, 2005). Ao nascimento, ante a elevação sangüínea da pressão de oxigênio, ocorre a constrição desse canal, concomitantemente à dilatação da circulação pulmonar, estabelecendo, dessa forma, um novo padrão circulatório no recém-nascido (RN) (LOCALI et al., 2008). O fechamento funcional do canal arterial no recémnascido a termo ocorre com 12 a 15 horas de vida, e o permanente, com 5 a 7 dias, alcançando, em alguns casos, até o 21º dia (MIYAGUE, 2005). Em RN prematuros, no entanto, esse mecanismo de fechamento do canal arterial não ocorre em cerca de 50% dos casos, principalmente nos menores que 1000 gramas culminando no defeito cardíaco congênito denominado persistência do canal arterial (PCA) (LOCALI et al. 2008). A sua incidência é inversamente proporcional à idade gestacional. Em neonatos com peso ao nascer entre 500 e 1500g, sua incidência é de aproximadamente 30% no 3º dia de vida e cerca de 70% dos recém-nascidos com idade gestacional inferior a 28 semanas requerem tratamento clínico ou cirúrgico da PCA (INVESTIGATORS OF THE VERMONT-OXFORD TRIALS NETWORK DATABASE PROJECT, 1993). O mecanismo da manutenção da abertura do canal ainda é desconhecido, porém a alta concentração de prostaglandina E2 encontrada em prematuros e a não efetividade do fechamento inicial estão entre os fatores responsáveis por essa resposta (MIYAGUE, 2005). A persistência do canal arterial com significante shunt esquerda para direita em recém nascidos aumenta a morbidade e a mortalidade dos recém-nascidos. O fechamento precoce do ducto arterioso pode ser realizado através dos inibidores da ciclooxigenase ou através de cirurgia. (MALVIYA et al., 2008) O objetivo deste trabalho é fazer uma revisão bibliográfica do tratamento medicamentoso do PCA em recém nascidos prematuros citar as novas alternativas terapêuticas.

9 2 DIAGNÓSTICO A persistência sintomática do canal arterial é definida pela presença do sopro cardíaco, pela taquicardia, pelo precórdio hiperdinâmico e pelo aumento da amplitude de pulso. Este critério, no entanto, não mostra boa correlação com a repercussão hemodinâmica nos primeiros dias de vida, que é determinada pela quantidade de sangue desviado da esquerda para a direita pelo canal arterial. Ademais, o quadro clínico varia com a idade gestacional do recémnascido (MIYAGUE, 2005). Assim como a clínica, o eletrocardiograma e a radiografia de tórax são exames complementares de pouca efetividade no diagnóstico e na quantificação da repercussão hemodinâmica do canal arterial. Por isso, o ecocardiograma tem um papel primordial na condução e no diagnóstico do canal arterial do recém-nascido prematuro. No estudo de Afiune et al, eles observaram sopro em 18%, impulsões precordiais visíveis em 13,1% e aumento da pressão de pulso em 3,3% dos casos com persistência do canal arterial confirmado ao ecocardiograma. Esses sinais foram mais freqüentes nos pacientes com os maiores canais arteriais, mas, mesmo assim, 28,5% deles não os apresentavam (AFIUNE et al, 2005). Achados no ecocardiograma, tais como diâmetro do átrio esquerdo, relação do átrio esquerdo com o diâmetro da aorta, diâmetro do canal arterial, padrão de fluxo na aorta descendente e no ramo esquerdo da artéria pulmonar têm sido usadas para quantificar o canal arterial. Essa quantificação é muito importante para a decisão da conduta e na diferenciação diagnóstica, pois o quadro clínico nesses pacientes está, na maioria das vezes, sobreposto às alterações pulmonares. A diferenciação do predomínio entre a repercussão hemodinâmica do canal arterial e a severidade do comprometimento pulmonar é mais difícil quanto mais prematuro for o paciente (MALVIYA et al. 2008). Outrossim, a mortalidade está diretamente relacionada aos canais arteriais de repercussão hemodinâmica. Os canais arteriais de repercussão hemodinâmica podem estar associados também a complicações importantes. A presença de persistência do canal arterial em prematuro de baixo peso é um risco independente do desenvolvimento de enterite necrotizante. A prevenção da prematuridade e o fechamento de canal arterial clinicamente significante mostram forte evidência de diminuição de ocorrência de casos ou de severidade de displasia broncopulmonar. O fechamento do canal arterial reduz também o risco de hemorragia pulmonar (MIYAGUE, 2005). Essa complicação foi a responsável por três óbitos em pacientes da série estudada por Afiune et al.(2005), e todos tinham diagnóstico de membrana hialina e haviam recebido surfactante exógeno no primeiro dia de vida. Em uma revisão sistemática de hemorragia cerebelar recente, complicação que vinha sendo mais diagnosticada com a melhora da neuroimagem, observou uma associação dessa complicação com a presença de canal arterial. Com o tratamento atual, seja medicamentoso ou cirúrgico, o prognóstico desses pacientes melhorou significativamente. A persistência do canal arterial provoca aumento do shunt da circulação esquerda para a direita através do canal e representa um importante fator de risco para o desenvolvimento, em RNPT, de hemorragia periintraventricular (HPIV), enterocolite necrosante (ECN) e dependência de oxigênio, levando à displasia broncopulmonar (DBP) e morte (ALAGARSAMY et al.,2005).

10 3 TRATAMENTO O fechamento farmacológico do canal arterial com repercussão hemodinâmica é associado à redução da morbidade em prematuros. A indometacina, um inibidor da síntese de prostaglandinas, é a droga de escolha para o tratamento do canal arterial em RNPT. Entretanto, o grande número de efeitos colaterais relacionados à medicação e a dificuldade de aquisição no mercado brasileiro limitam sua utilização no País. Estudos demonstraram que a administração de indometacina em prematuros pode estar relacionada à redução de fluxo sanguíneo renal, mesentérico e cerebral e, conseqüentemente, à insuficiência renal, à ECN, à hemorragia do trato gastrintestinal, à HPIV e à leucomalácia periventricular (LIMPEROPOULOS et al., 2005; SHAH et al, 2006). As inúmeras contra-indicações ao uso da indometacina acabaram por limitar o número de pacientes submetidos ao tratamento clínico para PCA, implicando maior número de recém-nascidos submetidos à correção cirúrgica e maior morbidade. Constituiram contra-indicações ao uso de indometacina: creatinina sérica superior a 1,8 mg/dl, nível sérico de uréia acima de 40 mg/dl, volume urinário inferior a 0,6 ml/kg/h, contagem de plaquetas inferior a /mm3, presença de sangue nas fezes, evidência clínica de sangramento, evidência clínica ou radiológica de ECN e evidência de HPIV (SATAR et al, 2004). O emprego do ibuprofeno, um outro inibidor da síntese de prostaglandinas, que atua bloqueando as enzimas ciclooxigenase (COX) 1 e 2, e foi apontado como uma alternativa ao tratamento da PCA em RNPT (OHLSSON et al.,2008). Patel et al. conduziram, em 1995, o primeiro estudo para avaliar a eficácia do uso de ibuprofeno, administrado por via intravenosa, no tratamento da PCA em RNPT. Tais autores selecionaram 18 recém-nascidos com idade gestacional entre 23 e 28 semanas, sendo que 12 deles receberam uma dose única de ibuprofeno de 5 mg/kg e os seis restantes, uma dose de 10 mg/kg, com taxa de sucesso no fechamento do canal arterial de 57% (PATEL et al., 1995). Em 1997, estudaram o efeito de uma dose intravenosa de 10 mg/kg de ibuprofeno seguida pela administração de duas doses de 5 mg/kg, com intervalo de 24 horas, e o compararam ao efeito da indometacina. Nesse estudo, 16 (80%) de 20 recém-nascidos evoluíram com o fechamento do canal arterial após o uso de ibuprofeno. A taxa de sucesso relacionada à indometacina, utilizada na dose habitual, foi de 75% (15 em 20 neonatos)(van OVERMEIRE et al.,1997). Em 2000, Patel et al repetiram o estudo, com o esquema de tratamento utilizado por Van Overmeire et al e obtiveram um índice de sucesso no tratamento da PCA de 78% (PATEL et al., 2000). Van Overmeire et al, no mesmo ano, demonstraram, em uma série maior envolvendo 148 pacientes, que o ibuprofeno administrado por via parenteral foi tão eficaz quanto a indometacina no fechamento do canal arterial e esteve associado à menor incidência de efeitos colaterais. A taxa de sucesso no fechamento do canal arterial foi semelhante nos dois grupos (70% x 66%), bem como o número de recém-nascidos com necessidade de tratamento cirúrgico. Entre os recémnascidos tratados com ibuprofeno houve menor incidência de oligúria e insuficiência renal (VAN OVERMEIRE et al., 2000). Outro estudo, em 2000, demonstraram que o ibuprofeno, em contraste à indometacina, não interfere de maneira significativa sobre os fluxos sanguíneos renal, mesentérico e cerebral (ROMAGNOLI et al., 2000). Em 2003, publicaram os resultados do primeiro estudo para avaliar o efeito do ibuprofeno administrado por via enteral no fechamento do canal arterial em RNPT. Nesse estudo, 22 recém-nascidos com idade gestacional inferior a 32 semanas e peso de nascimento menor que 1500g receberam ibuprofeno por gavagem (uma dose de ataque de 10 mg/kg e até duas doses de 5 mg/kg com intervalo de 24 hs) e a taxa de sucesso no fechamento da PCA foi 95,5% (HEYMAN et al., 2003). Em 2004, descreveram dois casos de perfuração intestinal em RNPT de muito baixo peso após a administração de ibuprofeno por via enteral. Outro fator limitante para o uso de ibuprofeno em prematuros é o risco de kernicterus em decorrência do deslocamento da bilirrubina de seu sítio de ligação com a albumina (TATLI et al., 2004). No mesmo ano, outro estudo demonstrou que não houve mudanças na concentração de bilirrubina livre no plasma após a administração de ibuprofeno nas doses habitualmente utilizadas para o tratamento da persistência de canal arterial (VAN OVERMEIRE et al., 2004). Um estudo realizado no Iran, em 2008, com 20 recém-nascidos prematuros usando ibuprofeno oral (dose inicial de 10mg/kg depois duas doses de 5mg/kg com intervalo de 24hs) ou indometacina oral (3 doses de 0,2mg/kg com intervalo de 24hs) mostrou o fechamento completo de 7/10 com indometacina e 8/10 com ibuprofeno. Não foram observados aumentos de uréia nem creatinina séricos em ambos os grupos (POURARIAN et al., 2008). No mesmo ano, Hammerman et al. pesquisou 64 prematuros demonstrando que o tratamento do PCA com indometacina contínua é similar ao ibuprofeno quanto a diurese, função renal e velocidade do fluxo sanguíneo nas artérias renal, mesentério superior e cerebral anterior (HAMMERMAN et al., 2008).

11 O PCA em recém nascidos prematuros provoca alterações hemodinâmicas severas levando a morbidades respiratórias, gastrointestinais e renais se não tratados na primeira semana de vida. As opções de tratamento disponíveis são conduta conservadora, tratamento farmacológico com inibidores da COX ou ligação cirúrgica. Os inibidores da COX aprovados nos Estados Unidos são a indometacina e o ibuprofeno. Ambos têm a mesma eficácia no fechamento do canal. Entretanto, existem diferenças entre essas duas preparações. A indometacina tem efeito protetor na indução da HPIV, mas reduz o fluxo sanguíneo para rins e cérebro. O ibuprofeno tem menos efeitos tóxicos, mas não tem efeito sobre a HPIV. O efeito do tratamento farmacológico é influenciado pelo tempo de inicio da terapia. O tratamento cirúrgico é a única opção quando há falha no tratamento farmacológico no fechamento do canal em recém nascidos sintomáticos. Doenças respiratórias e alterações neurológicas tardias estão associadas à ligação cirúrgica do canal (SEKAR & CORFF, 2008).

12 4 PROFILAXIA Os possíveis efeitos colaterais relacionados ao uso de ibuprofeno em RNPT têm sido objeto de investigação. Em 2002, foram descritos três casos de hipoxemia grave em recém-nascidos prematuros menores de 28 semanas que receberam ibuprofeno como profilaxia para PCA nas primeiras 6 horas de vida (GOURNAY et al., 2002). Em 2006, um estudo comparou a eficiência e a seguridade da profilaxia do PCA usando ibuprofeno com o placebo/ não intervenção e com outra droga inibidora da COX, a indometacina. O uso profilático do ibuprofeno reduziu a incidência de PCA, a necessidade de tratamento com drogas inibidoras da COX e do fechamento cirúrgico. No entanto, no grupo controle, o PCA fechou espontaneamente no terceiro dia em 60% dos neonatos. Conseqüentemente, o tratamento profilático expôs uma grande proporção de recém nascidos desnecessariamente a drogas que tem efeitos colaterais importantes (principalmente envolvendo os rins) sem conferir benefícios importante à curto prazo. Nesse estudo os autores concluíram que a profilaxia com o ibuprofeno não é recomendada (OHLSSON & SHAH, 2006). Em 2008, um estudo concluiu que a indometacina profilática leva a resultados imediatos favoráveis como a redução significativa do PCA, da necessidade de ligação cirúrgica, da hemorragia intraventricular e da hemorragia pulmonar severa sem modificar os resultados neurosensoriais à longo prazo. Acrescentaram que pouco se sabe sobre a eficiência e a seguridade da profilaxia do fechamento cirúrgico do PCA em recém nascido com extremo baixo peso. A profilaxia cirúrgica do PCA não diminuiu nem a mortalidade, nem a broncodisplasia pulmonar nos recém nascidos com muito baixo peso. Uma redução significante da ECN II ou III foi notada. Baseado nas evidencias da alta taxa de fechamento espontâneo, da disponibilidade terapêuticas seguras e eficazes, das complicações em potencial a longo e curto prazo da ligação cirúrgica, os autores do estudo não indicam a profilaxia cirúrgica no manejo dos recém nascidos prematuros (MOSALLI & ALFALEH, 2008).

13 5 DISCUSSÃO Nos últimos 10 anos, estudos têm demonstrado que o ibuprofeno, administrado por via parenteral, é tão eficaz quanto a indometacina no fechamento do canal arterial e está associado à menor incidência de efeitos colaterais (VAN OVERMEIRE et al., 2000), (PATEL et al., 2000), (ROMAGNOLI et al., 2000), (OHLSSON et al., 2008), (SEKAR & CORFF, 2008). No entanto, outros tratamentos alternativos têm sido estudados para garantir uma melhor sobrevida, como os trabalhos com ibuprofeno enteral. Para Heyman et al (2003) não foi observado efeitos adversos a medicação. Para Tatli et al (2004) o efeito colateral da medicação foi a perfuração intestinal. Segundo o estudo de Pourarian et al (2008) não foi observado aumento nem de uréia nem de creatinina nos pesquisados. Porém as amostras desses estudos com ibuprofeno enteral são pequenas, com menos de 150 recém nascidos. Outro trabalho alternativo proposto é a indometacina parenteral de uso contínuo, mostrando que o tratamento é similar ao ibuprofeno parenteral quanto a diurese, função renal e velocidade do fluxo sanguíneo nas artérias renal, mesentério superior e cerebral anterior, porém a amostra também é pequena (HAMMERMAN et al,2008). Existem poucos trabalhos relacionados ao fechamento profilático do PCA efetuado nas primeiras 72h de vida. Ficou comprovada, em todos os estudos citados, a eficácia da profilaxia com o uso dos inibidores da COX. Foram observados alguns efeitos colaterais relacionados à profilaxia dos prematuros. Gournay et al (2002) demonstrou 3 casos de hipoxemia grave em recém-nascidos prematuros menores de 28 semanas que receberam ibuprofeno como profilaxia para PCA nas primeiras 6 horas de vida. Ohlsson & Shah (2008) demonstrou efeitos colaterais renais em prematuros que usaram indometacina como profilaxia. Mosalli & Alfaleh (2008) demonstrou que a profilaxia cirúrgica do PCA não diminuiu nem a mortalidade, nem a broncodisplasia pulmonar nos recém nascidos muito baixo peso. Todos citados não recomendam o tratamento profilático pelo fato de expor os prematuros a efeitos indesejados e de haver um alto índice de fechamento espontâneo até o terceiro dia de vida. 6 CONCLUSÃO A indometacina continua sendo a droga de escolha para o tratamento do PCA apesar de seus efeitos colaterais. Porém, quando o recém nascido apresenta-se impossibilitado ao uso dessa medicação por possuir os critérios de contra-indicação, a alternativa é o uso do ibuprofeno. Essa droga vem sendo muito estudada, principalmente quanto aos seus possíveis efeitos colaterais. Sabe- se que ele tem menos lesão renal, mesentérica e efeitos vasoconstrictores cerebrais. O uso do ibuprofeno enteral seria uma alternativa revolucionária, mas ainda está em estudo. As amostras dos estudos citados foram ainda pequenas e o ibuprofeno enteral vem se mostrado eficaz no fechamento do PCA, com poucos efeitos adversos. O tratamento profilático também está em fase de estudo, porém os resultados não tem sido satisfatórios, pois os recém-nascidos são submetidos a drogas com diversos efeitos colaterais, sendo que na maioria das vezes o canal se fecha espontaneamente em torno do terceiro dia de vida. O inicio do tratamento deve ser baseado na clínica e nas medidas do ecocardiograma para que prematuro não evolua para hemorragia periintraventricular (HPIV), enterocolite necrosante (ECN) e dependência de oxigênio, levando à displasia broncopulmonar (DBP) e morte. REFERÊNCIAS

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