GBETH Newsletter CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS FAMILIAR N E S T E N Ú M E R O. Volume 2 Número de agosto de 2004

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1 Volume 2 Número de agosto de 2004 GBETH Newsletter Uma publicação semanal do Grupo Brasileiro de Estudos de Tumores Hereditários CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS FAMILIAR Stênio de Cássio Zequi Departamento de Cirurgia Pélvica - Hospital do Câncer A.C. Camargo Mestre em Oncologia- Fundação Antônio Prudente Membro titular da Sociedade Brasileira de Urologia Cerca de 2% dos pacientes com carcinomas de células renais (CRR) pode ser portador de uma síndrome de CCR familiar. Torna-se importante conhecer essas possibilidades uma vez que essas neoplasias têm características clínicas singulares. Em geral, tendem à bilateralidade e ao acometimento de indivíduos mais jovens do que os portadores de CCR esporádico. Portanto, requerem tratamentos conservadores a fim de preservar a qualidade de vida mantendo as unidades renais e evitando a imunossupressão decorrente de um transplante renal precoce. N E S T E N Ú M E R O Carcinoma de células renais familiar pg 1-5 A atenção frente às neoplasias renais familiares não deve estar focada apenas nas lesões renais, mas ao entendimento das síndromes associadas. Por vezes, o diagnóstico da lesão renal proporciona também a identificação de alguma síndrome com potencial risco para neoplasias do sistema nervoso ou outros órgãos, por exemplo, além de uma miríade de moléstias associadas. No sentido contrário, o médico deve estar atento frente a uma manifestação clinica de determinada síndrome avaliar a necessidade de pesquisar ou não a ocorrência de uma neoplasia renal. Com a popularização das cirurgias poupadoras de néfrons, torna-se mais fácil oferecer nefrectomias parciais a estes pacientes. Permanecem dúvidas a respeito do melhor momento para reintervenções pois freqüentemente estes pacientes apresentam recidivas após as ressecções parciais. Através do estudo de portadores de CCR familiar pode-se conhecer boa parte dos mecanismos fisiopatológicos moleculares envolvidos também no CCR esporádico e proporcionar o desenvolvimento de terapêuticas adjuvantes efetivas. CCR ESPORÁDICO Após estudos nas áreas da citogenética e da biologia molecular nas últimas décadas, o carcinoma renal, anteriormente denominado de hipernefroma, passou a ser denominado como carcinoma de células renais (CCR). Esses estudos demonstraram que o CCR é composto de distintos tipos histológicos secundários às alterações cromossômicas e gênicas com sítios de origem variados por toda a

2 2 Carcinoma de células renais familiar extensão dos néfrons. Embora não se possa afirmar de forma categórica que o tipo histológico influencie de modo significativo o comportamento biológico (como grau e estádio), nota se história natural diversificada entre eles. Após o Consenso de 1997 o CCR passou a ser classificado em 5 tipos histológicos: GBETH Newsletter É uma publicação semanal distribuída aos sócios do Grupo Brasileiro de Estudos de Tumores Hereditários. Sede R José Getúlio, 579 cjs 42/43 Aclimação São Paulo - SP CEP contato@gbeth.org.br Editor Erika Maria M Santos Diretoria Presidente Benedito Mauro Rossi Vice-Presidente Gilles Landman Diretor Científico Jose Cláudio C da Rocha Secretário Geral Fábio de Oliveira Ferreira Primeira Secretária Erika Maria M Santos Tesoureiro Wilson T Nakagawa Conselho Científico Beatriz de Camargo Maria Aparecida Nagai Maria Isabel W Achatz Paulo Eduardo Pizão Samuel Aguiar Jr Conselho Fiscal Titulares André Lopes Carvalho Gustavo Cardoso Guimarães Stênio de Cássio Zequi Suplentes Fábio José Hadad Mariana Morais C Tiossi Milena J S F L Santos CCR de células claras convencional: originado dos túbulos contornados proximais. Corresponde a maioria dos CCR (80%). São comuns deleções no cromossomo 3, com destaque para mutações do gene VHL, localizado no cromossomo 3p ou translocações ou do cromossomo 3. CCR cromofílico ou papilífero: corresponde ao segundo tipo histológico mais freqüênte (10 a 15%). Também se origina dos túbulos proximais. Caracteriza-se por um arranjo papilífero e decorre de polissomias dos cromossomos 7 (trissomias) ou 17. A principal alteração gênica é a mutação do proto-oncogene c-met (7q34), porém muito mais comum no CCR papilífero familiar do que nos esporádicos. Tende a se apresentar como tumores múltiplos e/ou bilaterais. São descritos dois tipos do CCR papilífero: tipo 1 e tipo 2, com arranjo basofílico ou eosinofílico, respectivamente. O CCR papilífero tipo 2 é o mais agressivo. CCR cromofóbico: é menos comum (3 a 5%). Origina-se a das células intercaladas. Guarda semelhanças com o oncocitoma e decorre de deleções ou monossomias de vários cromossomos (1,2,6,Y,10,13,17 e 21). Tem comportamento insidioso com menor índice de metástases mesmo atingindo grandes dimensões. CCR ductal medular: neoplasia rara (1 a 2%). Originado na medula renal, usualmente com péssimo prognóstico, com rápida evolução através de invasão da pélvis renal e de estruturas adjacentes, com sobrevida, em geral, inferior a 6 12 meses. CCR inclassificável: não se enquadra em nenhum dos tipos acima. CCR FAMILIAR - QUANDO SUSPEITAR? pacientes que tenham antecedentes familiares de neoplasia renal, com pelo menos dois parentes de primeiro grau com CCR (principalmente com diagnóstico antes dos 50 anos de idade); pacientes que apresentem o CCR em idade mais jovem que o habitual (abaixo dos 50 anos). pacientes que tenham tumores renais múltiplos ou bilaterais, mesmo sem história familiar devem ser investigados, uma vez que pode ser o primeiro caso de mutação na família (caso índice); pacientes com síndromes onde classicamente se reconhece o risco de CCR familiar como a síndrome de von Hippel Lindau e demais síndromes descritas abaixo.

3 3 Carcinoma de células renais familiar TIPOS DE CCCR FAMILIAR 1-Síndrome de von Hippel Lindau (VHL) Moléstia autossômica dominante que acomete vários integrantes de uma mesma família. Aos 60 anos de idade, entre 60% e 70% apresentarão o CCR do tipo células claras convencional e mais da metade destes pacientes morrerão em decorrência do tumor maligno renal. Nesta síndrome, há inativação do gene supressor de tumor VHL (localizado no cromossomo 3p 25-26), através da perda de heterozigose ou de hipermetilação. Quando há a inativação do gene, a proteína VHL defeituosa associada às elonguinas B C e Cul-2 promovem acúmulo de atividade do Fator indutor de hipóxia (FIH), estimulador potente da angiogênese tumoral. Portadores da síndrome apresentam, também cistoadenomas de epidídimo, hemangiomas de retina, hemangioblastoma de cerebelo e medula espinhal, feocromocitoma e carcinomas endócrinos pancreáticos. São conhecidos 4 subtipos da síndrome: Tipo 1a- Síndrome VHL clássica com ausência de feocromocitoma Tipo 2a- VHL clássica com ausência do CCR Tipo 2 b-síndrome de VHL completa Tipo 2c- Feocromocitoma isolado Para estes indivíduos deve-se além do tratamento das lesões renais através de nefrectomias parciais, colocá-los sob seguimento rigoroso através de exames oftalmológicos e neurológicos de rotina e rastreamento com exames de imagem do SNC, abdome e pélvis (atenção ao pâncreas, rins e adrenais). Estes pacientes devem ser orientados, submetidos a testes genéticos para VHL e ter a família convocada para o rastreamento. 2- Síndrome de CCR familiar de células claras não VHL e com translocação do cromossomo 3 Apresenta-se com fenótipo e comportamento clínico similar aos CCR de células claras esporádico. Em geral, verifica-se vários membros acometidos na mesma família. Trata-se de síndrome autossômica dominante e relacionada a translocações balanceadas t(3;8) (p14;q28), sugerindo que haja um gene relacionado ao CCR no 3p14. Já se relatou casos de famílias com alterações no 3q. Acredita-se que esta fisiopatologia se dê em três passos (inicialmente o paciente já apresenta uma translocação germinativa, em seguida ocorre uma perda somática do cromossomo 3p e por último, há a mutação de gene localizado no 3p). Acredita-se que translocações no 3 constituam fator de risco para CCR. Nestas famílias podem ocorrer carcinomas de tiróide, pâncreas, bexiga e estômago. Se, portanto, ocorrer CCR familiar sem VHL típico, deve-se proceder testes para translocação do 3 3- Síndrome de CCR familiar de células claras não-vhl sem deleção do cromossomo 3 Nos últimos anos, a partir de pesquisa de famílias com forte história familiar ou de indivíduos com CCR, descreveram-se casos de CCR de células claras familiar, similares aos demais CCR convencionais de células claras, porém sem translocações do cromossomo 3. Curiosamente, neste grupo de pessoas ao contrário das demais síndromes familiares, o CCR se instala tardiamente, acima dos 50 anos de idade (8/9 casos) e tende a ser solitário e unilateral. Pacientes de risco seguidos entre os 20 e 40 anos de idade não apresentaram doença. Neste grupo de pacientes, parece não haver maior risco de desenvolvimento de outros tumores primários. 4- Síndrome de carcinoma papilífero familiar Trata-se de uma das síndromes de CCR familiar mais comuns. Registra-se aqui a ocorrência de neoplasias de pequenas dimensões, porém com múltiplos focos e com acometimento bilateral. Predomina o CCR papilífero tipo 1 e as anomalias cromossômicas mais comum são as trissomias do 7, com mutações do c-met (7q34) (nestas trissomias em geral duas cópias desses

4 4 Carcinoma de células renais familiar alelos abrigam o c-met mutante) o que promove angiogênese e diferenciação celular, com aumento de invasibilidade e motilidade celular. Nas síndromes com predomínio do tipo 2 há agressividade maior e risco de associação com leiomiomas cutâneos ou uterinos ou tumores malignos uterinos.portanto nos pacientes com o tipo 1 deve-se pesquisar alterações do c-met e no tipo 2 deve-se realizar avaliação cutânea e uterina. células que se encontravam latentes (fase G0) 9- Síndrome carcinoma papilífero familiar de tiróide e neoplasia renal papilífera Registra-se a ocorrência do carcinoma papilífero de tireóide associado a CCR papilífero. Evidências apontam o cromossomo 1q 21 como a possível localização do gene responsável. 5-Sindrome de Birth Hogg Dubé Recentemente descrita, é uma síndrome autossômica dominante e caracteriza-se pela ocorrência de fibrofoliculomas nasais, tricodiscromias e acrocórdons, pneumotórax espontâneo e por CCR cromofóbico (ou oncocitoma). O gene BHD tem sido pesquisado no cromossomo 17p 11.2, não se sabendo se trata-se de um gene supressor de tumores ou de um oncogene. À inspeção, os pacientes apresentam lesões faciais típicas e descoloração dos cabelos. Raramente pode haver associação com neoplasias colônicas. 6-Síndrome do oncocitoma familiar Embora o oncocitoma não seja classificado como neoplasia renal maligna, conhece-se famílias de pacientes com oncocitoma familiar. Também relacionadas à translocações do cromossomo 8 (t 8;9). Pode haver associação com a síndrome de Birt Hogg Dubé. 7- Complexo da esclerose tuberosa A esclerose tuberosa é síndrome autossômica dominante composta por retardo mental, adenomas sebáceos faciais, fibromas periungueais e manchas hipopigmentadas na pele. Mais da metade dos indivíduos terão angiomiolipomas ou hamartomas renais. Há dois genes possivelmente envolvidos: o TSC1 e o TSC2, mapeados nos cromossomos 9 e 16. Produzem proteínas como a hamartina e tuberina, que respectivamente alteram a adesividade celular e ativam o gene Ras. Entre outras funções, estes genes estimulam a entrada no ciclo celular na fase S, de 10- Hamartomas renais associados à síndrome do hiperparatireodismo tumor de mandíbula (HPT-JT) Síndrome com poucos casos descritos, de caráter autossômica dominante. Ocorre hiperparatireoidismo primário (adenomas ou adenocarcinomas de paratireóide) associados a fibroma ostificante de mandíbula e hamartomas renais. O gene HPT-JT necessita de perdas de ambos os alelos, sugerindo se tratar de um gene supressor de tumores. O gene foi mapeado no cromossomo também no cromossomo 1:1q21-q Síndrome de leiomiomatose hereditária e CCR. Trata-se síndrome descrita na Finlândia, em que se verificou associações de leiomiomas cutâneos e uterinos. São mulheres jovens com múltiplos leiomiomas uterinos. Podem também ocorrer neoplasias de mama e bexiga. Em geral se associam ao CCR papilífero tipo 2. Nas vezes em que se verifica o leiomiossarcoma uterino, a sobrevida é curta e a moléstia já se apresenta com metástases ao diagnóstico. O gene envolvido provavelmente localiza-se no cromossomo 1q42-q44. Estas pacientes devem ser acomphadas com exames dermatológicos e ginecológicos. 12- Câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC) É síndrome autossômica dominante com alterações dos genes de reparo (hmsh2, hmlh1, hpms2, hmsh6) em que além de neoplasia colorretal, os pacientes podem apresentar neoplasias gástricas, de mama, de endométrio e carcinoma de células transicionais de pélvis renal e ureter. Esses pacientes

5 5 Carcinoma de células renais familiar devem permanecer sob vigilância clínica com exames de imagem do abdome, colonoscopias, mamografias e avaliações do trato urinário superior (urografias venosas) a intervalos regulares. O TRATAMENTO CIRÚRGICO O tratamento cirúrgico das neoplasias renais familiares é feito através de nefrectomias parciais, onde se evita deixar uma margem cirúrgica extensa, a fim de preservar ao máximo o parênquima remanescente (enucleações tumorais), em virtude de possíveis cirurgias futuras. Como as recidivas são freqüentes, os casos podem ser operados quando as lesões tiverem dimensões maiores que 3 cm. As lesões menores que 3 cm podem ser acomopanhadas clinicamente com baixo risco oncológico. Durante a cirurgia é importante expor todo o rim, porque ao contrário dos tumores esporádicos, nos CCR familiares a multifocalidade é freqüente. Em uma experiência de 10 anos do National Health Institute nos Estados Unidos, encontrou-se em média mais de 10 lesões por unidade renal, algumas delas (25%) só descobertas através da ultra-sonografia intra-operatória, com tamanho inferior a 1 cm. Até 25% das lesões císticas nos casos de VHL podem apresentar neoplasia viável no interior dos cistos, devendo ser exploradas. As taxas de sobrevida são satisfatórias e as taxas de recidiva local (7,8% a 27,4%) são piores que quando se realiza uma nefrectomia parcial com rim contralateral normal. Por exemplo, a sobrevida global de pacientes com moléstia de von Hippel Lindau, tratados com nefrectomia parcial é próxima a 100% em 5 anos, e de 67% em 10 anos. A sobrevida livre de doença é de cerca de 76% aos 5 anos e após 10 anos apenas 25% dos pacientes estão livres de recidivas. Se por um lado, o conhecimento a respeito de ser portador de uma síndrome de neoplasia familiar possa ser benéfico ao paciente, permitindo-lhe diagnosticar tumores precoces ou neoplasias associadas em outros órgãos, isto pode ser fonte de apreensão e angústia a respeito do futuro, do risco do acometimento de familiares e até mesmo de preocupações relacionadas ao seguro-saúde e estabilidade no emprego. Para tanto, a esses indivíduos deve ser garantido o sigilo absoluto de seu diagnóstico e deve-se fornecer orientação especializada a respeito de prognóstico e de quais testes genéticos e exames subsidiários ele deve realizar e qual a motivação de cada um deles. A atenção de uma equipe multidisciplinar composta por geneticistas, assistentes sociais, psicólogos e clínicos especialistas é fundamental para atender a esses requisitos e permitir a completa atenção a esses pacientes e aos demais portadores de neoplasias familiares. BIBLIOGRAFIA Woodward E R, Clifford S C, Astuti D, Affara N A and Maher Eamonn R.Familial clear cell renal cell carcinoma (FCRC): clinical features and mutation analisys of the VHL, MET and CUL2 cqndidate genes. J Med. Genet 37(5): , Hering J C, Enquist E G, Chernoff A, Linehan W M, Choyke P L and Walther M M. Parenchimal sparing surgery in patients with hereditary renal cell carcinoma: 10 year experience. J Urol 165(3): , 2001 Takahashi M, Kahnosski R, Gross D, nicol D and Teh BT.Familial adult renal neoplasia. J Med Genet 39(1): 1-5, 2002 Bodmer D, van den Hurk W, van Groningen J M, Martens G J M, Weterman A J and van Kessel A A G. Understanding familial and non-familial renal cell cancer. Hum. Mol. Genet. 11(20): , 2002 Roupert M, Hopirtean V, mejean A, Thiounn N, Dufour B, Chretien Y and Chauvea R S. Nephron sparing surgery for renal cell carcinoma and von Hippel- Lindau disease: a single center experience. J Urol. 171(2): ,2003