KRISTY KERSWILL, BSC, OBJETIVO:

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1 Sensibilidade e especificidade do teste de puntura e intradérmico na previsão de resposta à provocação nasal com antígeno de capim-rabo-de-gato JOHN H. KROUSE, MD, PHD, KAMRAN SADRAZODI, MD, e KRISTY KERSWILL, BSC, Detroit, Michigan OBJETIVO: Examinar a eficácia de testes epicutâneos e intradérmicos na previsão de respostas à provocação nasal com antígeno de capim-rabo-de-gato. CONCEPÇÃO DO ESTUDO E CENÁRIO: Estudo comparativo. Os pacientes foram testados com o Multi- Test II (MT). Pacientes com pápulas negativas foram testados com uma injeção intradérmica 1:500 de capimrabo-de-gato. Eles fizeram uma avaliação inicial da área de secção transversal nasal (AST) com a utilização de rinometria acústica e passaram por provocação nasal com concentrações crescentes de capim-rabo-de-gato. A AST foi avaliada e a escala visual analógica (EVA) foi completada com cada concentração. RESULTADOS: A sensibilidade e a especificidade do MT na previsão da resposta nasal à provocação foram de respectivamente 87% e 86%. O teste intradérmico aumentou a sensibilidade a 93%. O Modelo Linear Hierárquico (MLH) demonstrou que os pacientes com resultados positivos nos testes cutâneos tiveram reduções significativas em AST e piores pontuações na EVA com crescentes concentrações de antígeno administrado via nasal. CONCLUSÃO E IMPORTÂNCIA O teste epicutâneo com o Multi-Test II oferece 87% de sensibilidade e 86% de especificidade na avaliação da reatividade ao capim-rabode-gato. (Otolaryngol Head Neck Surg 2004;131:215-9.) O teste intradérmico (do inglês IDT) vem sendo usado como um método para testar alergias respiratórias por mais de 70 anos. É amplamente praticado por otorrinoalergistas e pode ser atribuído aos trabalhos realizados por Hansel na década de As observações de Phillips correlacionando o tamanho da pápula intradérmica com a dose inicial segura para imunoterapia demonstraram ainda mais a eficácia dessa técnica 2. Uma abordagem específica do IDT, a titulação por diluição de reatividade a testes cutâneos (do inglês SET), foi padronizada nas décadas de 1940 e 1950 por Rinkel, que percebeu que uma diluição de 5 vezes de extratos de antígenos era clinicamente útil na orientação da administração Do Departamento de Otorrinolaringologia, Wayne State University. Apresentado no Encontro Anual da Academia Americana de Alergias Otorrinolaringológicas, Orlando, Florida, 19 de setembro de Estudo apoiado em partes por uma doação feita pela Lincoln Diagnostics Inc., Decatur, Illinois. Pedidos de reimpressão: John H. Krouse, MD, PhD, Departamento de Otorrinolaringologia, Wayne State University, 540 E. Canfield, 5E-UHC, Detroit, MI 48201; jkrousegmed.wayne.edu /$30.00 Direitos Autorais C 2004 pela the Academia Americana de Otorrinolaringologia Fundação de Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Inc. doi: j.otohns de imunoterapia inalatória. 3 Um estudo sobre desafio nasal feito por Krouse e Krouse que avaliou a eficácia da imunoterapia com base no IDT demonstrou redução significativa na sintomatologia e responsividade nasal após 6 meses de imunoterapia 4. Nos últimos anos, foram desenvolvidos diversos produtos comerciais que oferecem uma alternativa ao IDT. Um desses produtos é o Multi-Test II (Lincoln Diagnostics, Decatur, Illinois, EUA), um aparelho para teste epicutâneo com 8 cabeças que proporciona punturas uniformes na epiderme até um nível levemente mais profundo do que o obtido com o teste de puntura convencional. Foi demonstrado que o aparelho supera 4 outros dispositivos para teste cutâneo de puntura, com uma sensibilidade relatada de 100% e especificidade de 95,5%. 5 Foi mostrado que a ausência de pápulas com o Multi-Test II está bem de acordo com a ausência de IgE específico no teste RAST em soro, ao passo que resultados positivos não se correlacionaram tão bem 6. Foi estimado que os resultados percebidos com o teste utilizando o aparelho Multi-Test II com vários antígenos em um estudo se correlacionaram com uma diluição SET entre #3 (1: 2500) e #4 (1: 12,500) 7. Uma pergunta que tem preocupado otorrino-alergistas é o significado de testes positivos intradérmicos em diluições muito baixas, tais como #2 (1:500) e #1 (1:100). Enquanto alguns alergistas interpretam a diluição #1 como positiva e incorporam aquele antígeno no frasco do tratamento, muitos outros enxergam essa reação como falso-positiva não-específica. Essa variabilidade é amplamente percebida e tem base nas diferentes interpretações de positividade e em observações anedóticas. De fato, num estudo recente, esses testes positivos intradérmicos mostraram ser menos específicos do que os testes de puntura na representação da verdadeira alergia respiratória 8. A suposição daqueles alergistas que colocam em prática a imunoterapia com base em resultados de testes intradérmicos é de que os testes de puntura são menos sensíveis à detecção da alergia e que o teste intradérmico é garantido no aumento da sensibilidade dos testes de bateria. O propósito desta pesquisa foi o de avaliar a sensibilidade e a especificidade dos testes intradérmicos e epicutâneos utilizando o aparelho Multi- Test II na demonstração da presença de alergia ao antígeno de capim-rabo-de-gato. Além disso, a pesquisa foi realizada também a fim de avaliar a verdadeira importância clínica da positividade intradérmica nos pacientes cujos resultados são negativos para alergia à capim-rabo-de-gato com o aparelho Multi-Test 215

2 216 KROUSE et al Otorrinolaringologia- Cirurgia de Cabeça e Pescoço Setembro 2004 mas que são positivos ao antígeno na diluição #2 do antígeno no teste intradérmico (IDT). Os pacientes foram avaliados com uma provocação nasal de diluição progressiva como uma resposta de "padrão de ouro", correlacionando os efeitos diretos do aumento das concentrações de antígeno no órgão final com receptividade da pele. A hipótese desta pesquisa proposta é de que o teste de desafio nasal se correlacionaria bem com os resultados do Multi-Test II e que testes adicionais com injeções intradérmicas a 1:500 adicionariam pouca utilidade clínica ao diagnóstico de alergia ao capim-rabo-de-gato. MÉTODO e Amostra A amostra era formada por 37 adultos com um histórico de rinite alérgica sazonal, selecionados consecutivamente por meio de um anúncio público. Três grupos foram definidos pela resposta individual ao teste cutâneo: 1) 16 pacientes que testaram positivo para capim-rabo-de-gato pelo Multi-Test II com uma pápula de diâmetro 3 mm maior do que o controle negativo; 2) 1 paciente que apresentou resultado negativo no teste com o Multi-Test II, mas positivo ao capim-rabo-de-gato na diluição de #2 IDT; e 3) 20 pacientes que apresentaram resultado negativo no teste para capim-rabo-de-gato tanto com o Multi-Test II quanto na diluição #2 IDT. Os critérios de inclusão foram: Histórico de rinite alérgica Adultos com idade entre 18 e 70 anos Capacidade de consentir com a participação no estudo. Os critérios de exclusão foram: Uso de anti-histamínico via oral menos de uma semana antes do teste Gravidez no período do estudo Uso concomitante de antagonistas receptores de leucotrienos Uso concomitante de inibidores de 5-lipoxigenase. Uso de corticosteroides nasais ou sistêmicos menos de uma semana antes do teste Histórico de cirurgia sinusal externa, intranasal ou endoscópica. Cenário O estudo foi realizado nos escritórios e clínicas da Universidade de Otorrinolaringologia, P.C, prática docente associada ao Departamento de Otorrinolaringologia- Cirurgia de Cabeça e Pescoço da Wayne State University. Todos os pacientes foram voluntários selecionados por meio de um anúncio aberto na comunidade universitária. participar do estudo. Nesse momento, a natureza do estudo era explicada a cada indivíduo quando ele ou ela então era convidado a se tornar um paciente no estudo. O processo de aprovação era concluído e cada paciente era solicitado a ler e assinar um formulário de consentimento. Os procedimentos do estudo e de consentimento foram analisados e aprovados pelo Comitê de Investigação Humana da Wayne State University. Os pacientes que concordaram em participar foram, então, incluídos no estudo. Todos os pacientes foram testados para a presença de alergia respiratória utilizando-se 2 métodos de teste cutâneo. Primeiramente eles foram testados com 24 antígenos inalantes, incluindo o capim-rabo-de-gato, utilizando-se o Multi- Test II como metodologia principal de teste, junto com os controles adequados. 9 Nesse momento, os pacientes que apresentaram resultados positivos ao antígeno de capim-rabode-gato com um tamanho de pápula de 3 mm maior do que um controle negativo foram incluídos no Grupo 1, o grupo positivo para capim-rabo-de-gato. Os pacientes que apresentaram resultados negativos ao capim-rabo-de-gato foram então testados com uma diluição #2 (1:500 p:v) intradermicamente. Se apresentassem resultado positivo à diluição #2 (pápula intradérmica de 7 mm e um controle de glicerina negativo) esses pacientes eram incluídos no Grupo 2, o grupo capimrabo-de-gato-#2. Os pacientes com resultado negativo ao capim-rabo-de-gato tanto com o Multi-Test II quanto com o teste intradérmico na diluição #2 foram incluídos no Grupo 3, o grupo negativo ao capim-rabo-de-gato. A hipótese deste estudo era de que os pacientes que testassem positivo com a utilização do Multi-Test II também testariam positivo com o teste intradérmico. Nesse momento, cada paciente prosseguia para a porção de provocação nasal do estudo. As soluções de desafio consistiam em diluições progressivas de extrato de capimrabo-de-gato em 0,9% de solução salina e 0,4% fenol. Essas diluições incluíram IDT #3 (1:2500), IDT #2 (1:500), e IDT #1 (1:100). O volume foi administrado em cada narina com um rápido borrifo a partir de um frasco de spray DeVilbiss padrão. Primeiramente, cada paciente completou uma escala visual analógica (EVA), refletindo sua sintomatologia alérgica global antes do desafio ao antígeno, bem como uma área de secção transversal (AST) nasal como referência por rinometria acústica (RA) (Eccovision, Hood Laboratories, Pembroke, Massachusetts, EUA). O paciente, então, recebeu um desafio controle que consistia em 0,9% de solução salina, 50% de glicerina e 0,4% de fenol, a fim de demonstrar uma falta de resposta ao meio diluente. Na conclusão do período de 5 minutos, o paciente novamente completou a EVA e a RA. Após a conclusão desses estudos, o paciente esperou 10 minutos para quaisquer efeitos diminuírem, e foi desafiado com a diluição (1:2500) #3 do antígeno de capim-rabo-de-gato. Após um período de 5 minutos, o paciente novamente completou a EVA e a RA. Se houvesse 15% de redução na AST nasal, o procedimento seria encerrado. Se uma mudança menor fosse percebida, após 10 minutos um desafio era dado com a diluição de #2 (1:500) de capim-rabo-de-gato. A mesma progressão foi seguida até que o paciente apresentasse resultado positivo numa diluição ou negativo em todas as diluições. Procedimento Os indivíduos identificados com um histórico que sugerisse rinite alérgica sazonal (RAS) foram identificados como possíveis candidatos ao estudo. Eles deveriam apresentar os sintomas de RAS por no mínimo 2 anos anteriores ao estudo. Aqueles indivíduos que atendessem aos critérios de diagnóstico e de inclusão/exclusão foram convidados a

3 Otorrinolaringologia Cirurgia de Cabeça e Pescoço Volume 131 Número 3 KROUSE et al 217 Na conclusão do estudo, todos os pacientes que completaram o desafio nasal receberam um pagamento de $100 por sua participação. Medidas de Resultado As medidas de resultado para o estudo incluíram 1) rinometria acústica (RA) da AST mínima da cavidade nasal, e 2) escala visual analógica (EVA) para avaliação subjetiva de sintomas nasais. A Rinometria Acústica foi realizada com a utilização de um rinômetro Eccovision (Hood Laboratories, Pembroke, Massachusetts, EUA). A AST mínima de cada cavidade nasal foi avaliada antes do desafio. O lado do nariz com maior AST foi escolhido para o desafio de provocação nasal subsequente, e aquela AST foi usada como medida da linha de referência. Uma resposta positiva ao desafio do antígeno foi definida como uma redução na AST de 15% ou mais a partir da linha de referência naquela cavidade nasal. Uma resposta positiva em uma diluição resultou no encerramento do teste e foi considerada positiva para todas as diluições mais concentradas. A escala visual analógica (EVA) foi completada antes do desafio e após o desafio nasal. A escala consistia numa linha de 10 cm desenhada no papel com marcas em intervalos de 1 cm. Os pacientes foram solicitados a avaliar seus sintomas de forma global incluindo congestão, obstrução, coceira, espirro e coriza, e colocar uma única marca na EVA a fim de demonstrar sua sintomatologia percebida. RESULTADOS Com base em testes cutâneos, 37 adultos voluntários consecutivos com sintoma de rinite alérgica sazonal foram classificados em um dos três grupos a seguir: 1. Positivo para o Multi-Test II (n = 16) 2. Negativo para o Multi-Test II, mas positivo para o teste intradérmico (n=1) 3. Negativo para o Multi-Test II e para o teste intradérmico (n=20) Os resultados da provocação nasal como uma função de grupo com base na positividade do Multi-Test II são apresentados na Tabela 1. Esses mesmos resultados incluindo positividade intradérmica são apresentados na Tabela 2. A análise dos resultados de provocação nasal entre pacientes positivos e negativos para o antígeno de capim-rabo-de-gato com o Multi-Test II demonstra que a técnica tem uma sensibilidade de 87% (13/15) e uma especificidade de 86% (19/22). Nos pacientes que apresentaram resultado negativo no teste utilizando o Multi-Test II, foram feitos testes intradérmicos com 1:500 de antígeno de capim-rabo-de-gato. Apenas 1 dos 21 pacientes apresentou uma pápula de 7 mm ao antígeno de capim-rabo-de-gato após 10 minutos, demonstrando uma resposta positiva pela definição usada neste estudo. A adição de positividade intradérmica aos resultados no Multi-Test II aumentou a sensibilidade a 93% (14/15) sem mudança de especificidade. Tanto o Multi-Test II quanto o teste intradérmico demonstraram boa sensibilidade neste estudo. A fim de comparar a porcentagem de pacientes que alcançaram a mudança de 15% na AST nasal dos grupos de pacientes, foi realizada uma análise chiquadrado utilizando o teste exato de Fisher. Para modelar a mudança na AST nasal e a EVA ao longo das 4 concentrações de provocação foi utilizado o modelo linear hierárquico (MLH). Análises separadas foram realizadas para cada uma das medidas de resultado. O MLH foi usado, já que nem todos os pacientes tinham dados completos para todos os 4 possíveis valores de concentração. A fim de comparar os dois agrupamentos de pacientes na análise do MLH, uma codificação fictícia foi utilizada. A análise chi-quadrado revelou uma diferença significativa na porcentagem de pacientes que alcançaram uma redução de 15% na AST nasal entre os pacientes que apresentaram resultados positivos no teste cutâneo com Multi-Test II e aqueles pacientes que apresentaram resultado negativo ao teste (x 2 = 19.38, gl = 1, P < 0.001). Além disso, usando a análise do MLH, os pacientes que apresentaram resultados positivos aos testes cutâneos demonstraram uma redução significativa na AST nasal à medida que a concentração de antígeno nasal aumentou, quando comparado aos pacientes que apresentaram resultados negativos nos testes cutâneos (t = , gl* = 35, P < 0.001). A Análise dos dados da EVA usando o MLH demonstrou uma diferença similar nos sintomas nasais subjetivos entre aqueles pacientes que testaram positivo e negativo ao antígeno de capim-rabo-de-gato com o Multi-Test II. Os pacientes que *grau de liberdade

4 Otorrinolaringologia- Cirurgia de Cabeça e Pescoço 218 KROUSE et al Setembro 2004 Fig 1. Área de secção transversal nasal por Rinometria Acústica (RA) e concentração de antígeno de capim-rabo-de-gato aplicado via nasal. Fig 2. As pontuações da escala visual analógica (EVA) e concentração de antígeno de capim-rabo-de-gato aplicado via nasal. apresentaram resultados positivos nos testes cutâneos demonstraram sintomas nasais mais severos com concentrações aumentadas de antígeno de capim-rabode-gato administrado via nasal do que aqueles pacientes que apresentaram resultados negativos aos testes cutâneos (t = 2.987, df = 35, P < 0.007). DISCUSSÃO Os resultados do presente estudo demonstram que o Multi-Test II é um dispositivo eficaz para detecção de sensibilidade ao capim-rabo-de-gato. Na verdade, a sensibilidade deste teste epicutâneo é de 87% na presente amostra

5 Otorrinolaringologia Cirurgia de Cabeça e Pescoço Volume 131 Número 3 KROUSE et al 219 quando avaliada em comparação à provocação nasal com o antígeno de capim-rabo-de-gato. O Multi-Test II também demonstrou boa especificidade de 86% na presente amostra. Essas propriedades clinimétricas sugerem que o uso desta técnica pode ser de utilidade no teste para alergia a capim. Os resultados atuais também demonstram que o uso de um único teste intradérmico numa diluição de 1:500 para o capim-rabo-de-gato acrescenta pouco à sensibilidade do teste cutâneo com o Multi-Test II. A sensibilidade com a combinação das abordagens de puntura/intradérmica para o capim-rabo-de-gato é de 93%, acrescentando apenas cerca de 6% à sensibilidade do Multi-Test II sozinho. Na verdade, em apenas 1 dos 21 testes de puntura negativos o teste intradérmico estava com antígeno positivo de capim-rabo-de-gato a 1:500. Nos outros 20 pacientes, um Multi-Test II negativo previu um teste intradérmico negativo a 1:500 com antígeno de capim-rabo-degato. A análise dos indicadores clínicos também demonstrou que a provocação nasal contínua com antígeno de capim-rabo-de-gato possui boa validade como um método para avaliação do grau de receptividade em pacientes alérgicos a capim-rabode-gato. A análise do MLH dos declives das respostas positivas e negativas ao teste cutâneo confirma que a provocação nasal efetivamente diferencia esses 2 grupos (Fig.1). Além disso, concentrações aumentadas de antígeno administrado via nasal são associadas a um aumento nos sintomas nasais, de acordo com avaliação feita pela EVA (Fig.2). Essas 2 descobertas sustentam o uso de teste de provocação nasal como um "padrão de ouro" válido para avaliação da sensibilidade e especificidade do teste cutâneo. Essas descobertas recentes sustentam o uso do teste de puntura com Multi-Test II como uma metodologia precisa para o diagnóstico de sensibilidade ao capim-rabo-de-gato. A adição de teste intradérmico com antígenos altamente concentrados no cenário de testes de puntura negativos oferece pouco acréscimo de sensibilidade na detecção de alergia ao capim-rabo-de-gato. Devido ao tempo e custo adicionais envolvidos na realização dos testes intradérmicos, a sua utilização de rotina na avaliação da sensibilidade ao capimrabo-de-gato quando o teste de puntura apresenta resultado negativo parece não ser garantida. Nos casos em que um histórico clínico é altamente sugestivo de alergia ao capim-rabo-de-gato e o resultado como Multi-Test II é negativo, o uso de um teste intradérmico nessa circunstância especial pode ser indicado. Enquanto as propriedades clinimétricas do Multi- Test II parecem muito boas para testes com pólen, tal como o capim-rabo-de-gato, essas características não podem ser automaticamente aplicadas a outros antígenos. Parece que outras proteínas alergênicas podem não se comportar de maneira parecida. Por exemplo, num estudo feito por Krouse e seus colaboradores 10, a sensibilidade e especificidade do aparelho Multi-Test II para Alternaria quando comparada ao desafio nasal inalado do antígeno de Alternaria por rinometria acústica foi de apenas 50% cada. Essas descobertas sugerem que o teste cutâneo para alergia a mofo pode ser mais complicado e menos confiável do que com antígenos como os polens. Pesquisas adicionais são necessárias para caracterizar melhor as diferentes respostas aos testes cutâneos no uso de outros antígenos. Finalmente, é necessário lembrar que o Multi-Test II é um teste qualitativo da presença ou ausência de resposta alérgica da pele. Não é um indicador do grau preciso de sensibilidade, e o uso dos tamanhos de suas pápulas para antígenos individuais não prevê de forma precisa parâmetros de alergias 11. Antes da administração da imunoterapia, é, portanto, recomendável que tanto o teste de alergia qualitativo in vitro quanto o teste de diluição intradérmica seja usado para estimar de forma mais precisa o parâmetro alérgico e preparar os frascos de tratamento adequados. CONCLUSÃO: O teste cutâneo de puntura com Multi-Test II demonstra excelente sensibilidade e especificidade em sua habilidade de detectar a resposta da pele à administração epicutânea de antígeno de capim-rabo-de-gato. Na presença de resposta negativa com pápulas, testes adicionais com uma injeção intradérmica concentrada aumentou a sensibilidade do teste em apenas 6% no seu estudo. Mais pesquisas são necessárias para avaliar as diferentes respostas a antígenos perenes ou sazonais para testes cutâneos, a fim de determinar suas propriedades clinimétricas individuais em comparação ao órgão de provocação final (Fig 1 e 2). REFERÊNCIAS I. Keenan JP. History of skin testing and evolution of skin endpoint titration. In: Mabry RL, editor. Skin endpoint titration. New York: Thieme; p Phillips EW. Relief of hayfever by intradermal injections of pollen extract. JAMA 1926;86: Rinkel HJ. The management of clinical allergy. Part II, etiologic factors and skin titration. Arch Otolaryngol 1963;77: Krouse JU, Krouse ILE Efficacy of immunotherapy based on skin endpoint titration. Otolaryngol Head Neck Surg 2000;123: Nelson HS, Lahr J, Buchmeier A, McCormick D. Evaluation of devices for skin prick testing. J Allergy CIin Immunol 1998;101: Levine JL, Mabry RL, Mabry CL. Comparison of Multi-Test device skin testing and modified RAST results. Otolaryngol Head Neck Surg 1998;118:797-9, 7. Murphree JT, Kniker WT. Correlation of immediate skin test responses to antigens introduced by multi-test and intracutaneous routes. Ann Allergy 1979;43: Gungor A, Houser SM, Aquino BE, et al. Comparing skin endpoint titration to other forms of allergy testing. ENT J 2004; 83: Hurst DS, Gordon BR, Krouse HI. The importance of glycerincontaining controls in the interpretation of allergy skin tests. Otolaryngol Head Neck Surg 2002;127: Krouse JH, Shah AG, Kerswill K. Skin testing in predicting response to nasal provocation with Altemaria. Laryngoscope, in press. 11. Coutras SW. Can the Multi-Test II predict the endpoint of the intraderirial dilution test? Paper presented at the Annual Meeting of the American Academy of Otolaryngic Allergy, September 19, 2003.