Nomes dos hormônios do córtex adrenal: refletem os efeitos primários mediados por esses hormônios.

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4 Nomes dos hormônios do córtex adrenal: refletem os efeitos primários mediados por esses hormônios. 4

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7 O córtex adrenal possui três camadas distintas: zona glomerulosa, zona fasciculada e zona reticular. 7

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11 Células cromafins são células neuroendócrinas encontradas na medula das glândulas adrenais (suprarrenal) e em outros gânglios do sistema nervoso simpático. Elas são derivadas da crista neural embrionária. 11

12 Fica evidente que alguns hormônios apresentam tanto atividade mineralocorticoide quanto atividade glicocorticoide. 12

13 A dexametazona, devido a sua atividade glicocorticoide muito intensa e a sua atividade mineralocorticoide quase nula, é um composto especialmente importante para estimular a atividade glicocorticoide específica. 13

14 Verifica-se também a síntese de pequenas quantidades de colesterol nas células corticais a partir da acetilcoenzima A; esse colesterol também pode ser utilizado para a formação dos hormônios adrenocorticais. 14

15 As células da zona glomerulosa não possuem atividade 17 -hidroxilase. Por conseguinte, a pregnenolona só pode ser convertida em progesterona. As células da zona glomerulosa também carecem da atividade de 11 -hidrolase, mas possuem a enzima aldosterona sintase que converte a 11-desoxicorticosterona em corticosterona, a corticosterona em 18-hidroxicorticosterona e a 18-hidroxicorticosterona em aldosterona, o principal mineralocorticoide sintetizado pelas glândulas suprarrenais. 15

16 Qualquer deficiência na via das reações enzimáticas que levam à síntese dos glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênios provoca uma grave patologia. A gravidade das manifestações inclui desde a morte in utero (por exemplo, deficiência congênita da colesterol desmolase) até anormalidades que só se tornam evidentes na vida adulta e não são potencialmente fatais. Um defeito enzimático da 21-hidroxilase é responsável por 95% das anormalidades genéticas que ocorrem na síntese dos hormônios esteroides da suprarrenal. 16

17 Em geral, a perda total da secreção adrenocortical provoca morte do indivíduo dentro de 3 dias a 2 semanas, a não ser que ele receba terapia extensa com sal ou com mineralocorticoides. Na ausência de mineralocorticoides, a concentração de íons potássio do líquido extracelular aumenta acentuadamente, enquanto as concentrações de sódio e de cloreto diminuem, verificando-se também redução acentuada do volume do líquido extracelular total e do volume sanguíneo. Em pouco tempo, o indivíduo passa a apresentar débito cardíaco diminuído, que progride para um estado semelhante ao choque, seguido de morte. Toda essa sequência pode ser evitada pela administração de aldosterona ou de algum outro mineralocorticoide. 17

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20 O cortisol combina-se à globulina denominada globulina de ligação do cortisol ou transcortina e, em menor grau, à albumina cerca de 94% são normalmente transportados na forma ligada, e cerca de 6% na forma livre. Por outro lado, a aldosterona liga-se apenas frouxamente às proteínas plasmáticas, de modo que cerca de 50% encontram-se na forma livre. Tanto na forma combinada quanto na forma livre, os hormônios são transportados por todo o compartimento do líquido extracelular. Em geral, os hormônios fixam-se aos tecidos-alvo dentro de 1 ou 2 horas, no caso do cortisol, e em cerca de 30 minutos, no caso da aldosterona. 20

21 Os esteróides supra-renais sofrem degradação principalmente no fígado e são conjugados para formar glicuronídios e, em menor grau, sulfatos. Cerca de 25% da forma conjugada são excretados na bile e, a seguir, nas fezes, sendo os 75% restantes excretados na urina. As formas conjugadas desses hormônios são inativas. A concentração normal de aldosterona no sangue é de cerca de 6 ng (6 bilionésimos de 1 grama) por decilitro, com secreção de 150 a 250 µg/dia. A concentração de cortisol no sangue é, em média, de 12 µg/dl, com secreção média de 15 a 20 mg/dia. 21

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23 A aldosterona provoca aumento do transporte de sódio e de potássio por troca - isto é, absorção de sódio e excreção simultânea de potássio pelas células epiteliais tubulares - especialmente no túbulo coletor, mas também em menor grau no túbulo distal. Por conseguinte, a aldosterona é responsável pela conservação do sódio no líquido extracelular, enquanto maior quantidade de potássio é excretada na urina. Quando o sódio é reabsorvido pelos túbulos, ocorre absorção osmótica simultânea de quantidades quase equivalentes de água. Desta forma, o volume de líquido extracelular aumenta quase exatamente tanto quanto o sódio. 23

24 O aumento persistente do volume de líquido extracelular resulta eventualmente em elevação da pressão arterial. A seguir, a elevação da pressão arterial determina aumento acentuado da excreção renal de água e de sal, fenômeno conhecido como diurese de pressão. Esse aumento secundário da excreção renal de água e de sal em consequência da diurese de pressão é denominado escape da aldosterona, visto que não há ganho efetivo de sal e de água pelo organismo. 24

25 Ambas as glândulas, sudoríparas e salivares, formam uma secreção primária que contém grandes quantidades de cloreto de sódio; todavia, grande parte do cloreto de sódio, ao passar pelos dutos excretares, é reabsorvida, enquanto são excretadosos íons potássio e bicarbonato. A aldosterona aumenta acentuadamente a reabsorção de cloreto de sódio e a excreção de potássio pelos dutos. O efeito sobre as glândulas sudoríparas é importante para conservar o sal corporal em ambientes quentes, enquanto o efeito sobre as glândulas salivares é importante para conservar o sal quando ocorre perda de quantidades excessivas de saliva. 25

26 (1) aumento da concentração de K + no líquido extracelular: estimula a secreção de aldosterona. (2) sistema da renina-angiotensina: a ocorrência de redução no volume sanguíneo circulante efetivo ( volemia) desencadeia a liberação de renina do aparelho justaglomerular no rim. A renina cliva o angiotensinogênio, formando a angiotensina I, que é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (Eca), ligada à membrana das células endoteliais. A angiotensina II é um potente vasoconstritor que estimula a produção de aldosterona na zona glomerulosa do córtex suprarrenal. (3) aumento da concentração de Na + no líquido extracelular: reduz ligeiramente a secreção de aldosterona. (4) hormônio adrenocorticotrópico (ACTH): necessário para a secreção de aldosterona, tendo um pequeno efeito sobre a taxa de secreção. 26

27 A ocorrência de redução no volume sanguíneo circulante efetivo desencadeia a liberação de renina do aparelho justaglomerular no rim. A renina cliva o angiotensinogênio, formando a angiotensina I, que é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (Eca), ligada à membrana das células endoteliais. A angiotensina II é um potente vasoconstritor que estimula a produção de aldosterona na zona glomerulosa do córtex suprarrenal. 27

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29 Adenosina trifosfatase sódio-potássio: serve como parte principal da bomba de sódio-potássio nas membranas basolaterais das células tubulares renais. Outras proteínas igualmente importantes são as proteínas de canais de sódio inseridos na membrana luminal das células tubulares, que permitem a rápida difusão de íons sódio (Na + )a partir do lúmen tubular para o interior da célula. Então, o íon sódio é bombeado para fora da célula pelas bombas de sódio-potássio localizadas em suas membranas basolaterais. Assim, a aldosterona não exerce efeito imediato sobre o transporte de sódio, mas deve aguardar a sequência de eventos que levarão à formação da substância ou das substâncias intracelulares específicas necessárias para o transporte de sódio. São necessários cerca de 30 minutos para o aparecimento de novo mrna nas células, sendo necessário um período de aproximadamente 45 minutos para que a velocidade do transporte do sódio comece a aumentar; o efeito só atinge seu nível máximo depois de várias horas. 29

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31 Gliconeogênese: formação de carboidratos a partir de proteínas e de algumas outras substâncias. 31

32 Na presença de grandes excessos de cortisol, os músculos podem ficar tão fracos a ponto de o indivíduo ser incapaz de se levantar da posição agachada. Além disso, as funções de imunidade do tecido linfoide podem estar diminuídas. 32

33 A concentração plasmática elevada de aminoácidos, associada ao aumento do transporte de aminoácidos para as células hepáticas induzido pelo cortisol, também poderia explicar a maior utilização de aminoácidos pelo fígado, resultando em diversos efeitos, como: (1) aumento da velocidade de desaminação dos aminoácidos pelo fígado, (2) aumento da síntese de proteínas no fígado, (3) formação aumentada de proteínas plasmáticas pelo fígado, e (4) conversão aumentada de aminoácido em glicose, isto é, aumento da gliconeogênese. É possível que muitos dos efeitos do cortisol sobre os sistemas metabólicos do organismo sejam, principalmente, o resultado de sua capacidade de mobilizar aminoácidos a partir dos tecidos periféricos, aumentando ao mesmo tempo as enzimas hepáticas necessárias para os efeitos do fígado ao induzir a formação dos mrnas apropriados. 33

34 A maior mobilização das gorduras pelo cortisol, associada à oxidação aumentada de ácidos graxos nas células, ajuda a desviar os sistemas metabólicos das células em épocas de inanição ou na presença de estresse, de modo que a utilização de glicose para energia é substituída pela utilização de ácidos graxos (importante fator na conservação da glicose e do glicogênio a longo prazo). 34

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37 Basicamente, a inflamação pode ser dividida em cinco estágios principais: (1) liberação pelas células do tecido lesado de substâncias químicas que ativam o processo inflamatório substâncias químicas como histamina, bradicinina, enzimas proteolíticas etc.; (2) aumento do fluxo sanguíneo para a área inflamada, causado por alguns dos produtos liberados pelos tecidos, sendo o processo denominado eritema; (3) perda de grandes quantidades de plasma quase puro dos capilares para a área lesada, seguida de coagulação do líquido tecidual, com consequente formação de edema; (4) infiltração da área por leucócitos; e, por fim, (5) cicatrização do tecido, quase sempre efetuada, pelo menos em parte, pela formação de tecido fibroso. 37

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40 As velocidades de secreção do CRH, ACTH e cortisol estão todas elevadas pela manhã, porém apresentam-se baixas à noite. Quando o indivíduo modifica seus hábitos diários de sono, o ciclo muda correspondentemente. Uma das razões pelas quais o ciclo é tão importante é que as determinações dos níveis sanguíneos de cortisol só se mostram válidas quando relacionadas com o momento do ciclo em que foram efetuadas. Quando o ACTH é secretado pelo lobo anterior da hipófise, ocorre secreção simultânea de vários outros hormônios que possuem estruturas químicas semelhantes. A razão da existência desses outros produtos é que a molécula de RNA responsável pela formação do ACTH induz inicialmente a síntese de uma molécula proteica consideravelmente maior, conhecida como prépró-hormònio, onde o ACTH constitui apenas uma de suas subunidades. Esse mesmo pré-próhormônio também contém o hormônio estimulante do melanócito (MSH), a beta-lipotropina e a beta-endorfina. 40

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42 Esta etapa de conversão do colesterol a pregnenolona é a etapa limitante da produção de todos os hormônios adrenocorticais, o que explica porque o ACTH é normalmente necessário para que qualquer hormônio adrenocortical seja formado. 42

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56 A última reação enzimática ocorre no citoplasma e, portanto, requer saída da norepinefrina dos grânulos secretores por um mecanismo de transporte passivo. A epinefrina produzida no citoplasma deve penetrar novamente nas vesículas secretoras através de transporte ativo. 56

57 A liberação das catecolaminas representa uma resposta direta à estimulação nervosa simpática da medula adrenal. A acetilcolina liberada nas terminações nervosas pré-ganglionares liga-se a receptores colinérgicos nicotínicos da membrana plasmática das células cromafins, despolarizando as células. Essa despolarização leva à ativação dos canais de Ca 2+ regulados por voltagem, produzindo um influxo de Ca 2+. As vesículas sinápticas que contêm as catecolaminas pré-formadas ficam atracadas sob a membrana sináptica e estreitamente associadas aos canais de Ca 2+ regulados por voltagem. O influxo de Ca 2+ desencadeia o processo de exocitose dos grânulos secretores, que liberam seus conteúdos (catecolaminas, cromograninas, ATP, adrenomedulina, produtos da pró-opiomelanocortina e outros peptídeos) no espaço intersticial, a partir do qual são transportados na circulação até os órgãos-alvo. O papel fisiológico dos peptídeos co-liberados com as catecolaminas ainda não foi totalmente estabelecido. 57

58 A meia-vida das catecolaminas circulantes é curta, estimando-se que seja de 10 s a 1,7 min. Uma fração das catecolaminas liberadas circula ligada à albumina com baixa afinidade. Sua taxa de eliminação varia conforme o local de liberação. As catecolaminas são degradadas pela enzima catecol-o-metiltransferase (COMT) em suas células-alvo. As catecolaminas circulantes podem sofrer recaptação em locais extra-neurais e degradação pela COMT ou monoaminoxidase (MAO), particularmente no fígado (>94%), produzindo os metabólitos metanefrina e normetanefrina. A ação combinada da MAO e COMT sobre a norepinefrina e epinefrina produz o metabólito ácido vanililmandélico (AVM), excretado na urina. As catecolaminas circulantes também podem sofrer filtração direta na urina. 58

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60 Como as catecolaminas fazem parte da resposta de luta ou fuga, seus efeitos fisiológicos consistem em reatividade, alerta, dilatação das pupilas, piloereção, sudorese, dilatação brônquica, taquicardia, inibição da atividade do músculo liso no trato gastointestinal, constrição dos esfíncteres e relaxamento do músculo uterino. A maioria dos eventos envolvidos no processo de lidar com uma situação estressante exige gasto de energia. As catecolaminas asseguram a mobilização de substrato do fígado, do músculo de da gordura, estimulando a degradação do glicogênio (glicogenólise) e da gordura (lipólise). Assim, o aumento das catecolaminas circulantes está associado a elevações dos níveis plasmáticos de glicose e dos ácidos graxos livres. Alguns dos efeitos mais importantes das catecolaminas são exercidos no sistema cardiovascular, onde aumentam a frequência cardíaca (taquicardia), produzem vasoconstrição periférica e elevam a resistência vascular. 60

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