8 Compartimentos Líquidos do Organismo

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1 Capítulo 8 Compartimentos Líquidos do Organismo Miguel Carlos Riella, Maria Aparecida Pachaly e Leonardo Vidal Riella UNIDADES DE MEDIDA DE ÁGUA E DE ELETRÓLITOS Peso atômico Peso molecular Equivalente eletroquímico Pressão osmótica, osmol e miliosmol Concentração molar ou molaridade (M) Concentração molal ou molalidade (m) DIFUSÃO E OSMOSE OSMOLALIDADE E TONICIDADE Soluções isotônicas, hipertônicas e hipotônicas Soluções isosmóticas, hiperosmóticas e hiposmóticas ÁGUA TOTAL DO ORGANISMO Determinação da água corporal total COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS Determinação do volume extracelular (VEC) Determinação do volume dos subcompartimentos extracelulares Plasma Volume intersticial-linfático Volume dos líquidos transcelulares Determinação do volume intracelular (VIC) COMPOSIÇÃO ELETROLÍTICA DOS COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS DISTRIBUIÇÃO DA ÁGUA ENTRE COMPARTIMENTOS Adição de água ou solução hipotônica Adição de solução hipertônica de NaCl Adição de solução isotônica de NaCl TROCAS LÍQUIDAS ENTRE PLASMA E INTERSTÍCIO EXERCÍCIOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET RESPOSTAS DOS EXERCÍCIOS A água é o principal constituinte do corpo humano e de todos os organismos vivos. O próprio organismo é uma solução aquosa na qual estão dissolvidos vários íons e moléculas. Em circunstâncias normais, mesmo havendo variações na dieta, o conteúdo de água e eletrólitos é mantido estável au6évés de modificações na excreção urinária. 1 A distribuição desta solução aquosa e de seus vários constituintes no organismo é objeto de discussão nas páginas seguintes. UNIDADES DE MEDIDA DE ÁGUA E DE ELETRÓLITOS O corpo humano é formado por uma solução aquosa que representa 45 a 60% do peso corporal. 2 Nesta solução, o solvente é a água e o soluto está representado por substâncias orgânicas e inorgânicas. Para melhor compreensão das unidades que expressam a concentração dos solutos, os seguintes conceitos são importantes:

2 capítulo 8 91 Peso Atômico Peso atômico é o peso total de um átomo ou a média das massas dos isótopos naturais de um elemento químico. O peso de 1 átomo de oxigênio é 16 e serve como referência para o peso atômico de todas as substâncias. Assim, o peso atômico do potássio é 39, em relação ao peso atômico do oxigênio. 1 Peso Molecular É a soma dos pesos atômicos de todos os elementos encontrados na fórmula de uma substância. O peso molecular expresso em gramas é igual a mol (M) e, em miligramas, é igual a milimol (mm). 1 Exemplo: SUBSTÂNCIA FÓRMULA PESO MOLECULAR MOL (M) MILIMOL (mm) Cloreto de KCl 39 35,5 74,5 74,5 g 74,5 mg Potássio Equivalente Eletroquímico Partículas com carga positiva são chamadas cátions (por exemplo, Na e K ) e partículas com carga negativa são chamadas ânions (Cl e HCO 3 ). Quando cátions e ânions se combinam, eles o fazem de acordo com sua carga iônica (valência) e não de acordo com seu peso. 1 Equivalência eletroquímica se refere ao poder de combinação de um íon. Um equivalente é definido como o peso em gramas de um elemento que se combina com ou substitui 1 g de íon hidrogênio (H ). Também se obtém o equivalente de uma determinada substância dividindo-se o peso molecular por sua valência. 1 Para íons monovalentes, 1 mol é igual a 1 equivalente. Para íons divalentes, 1 mol é igual a 2 equivalentes. 1 Eq A difusão é dividida em dois subtipos: a difusão simples e a difusão facilitada. Na difusão simples, a passagem de íons ou moléculas através de uma membrana ocorre devido ao movimento cinético aleatório destas partículas, sem a necessidade de ligação com proteínas de transporte. A taxa de difusão simples depende da quantidade de substância disponível, velocidade de movimento cinético e número de aberturas na membrana celular através das quais as moléculas ou íons podem se mover. Na difusão facilitada, há necessidade de interação com uma proteína transportadora, a qual se liga quimicamente às moléculas e facilita sua passagem através da membrana. 5 A osmose ocorre quando duas soluções de concentrações diferentes encontram-se separadas por uma membrapeso molecular valência iônica Como 1 g de H é igual a 1 mol de H (contendo aproximadamente 6, partículas), um mol de qualquer ânion monovalente (carga 1) se combinará como H e será igual a um equivalente (eq). 1 mol H (1 g) 1 mol Cl (35,5 g) 1 mol HCl (36,5 g) Da mesma forma, 1 mol de um cátion monovalente (carga 1) também é igual a 1 equivalente, pois pode substituir o H e combinar-se com 1 equivalente de algum ânion. 1 mol Na (23 g) 1 mol Cl (35,5 g) 1 mol NaCl (58,5 g) Já o cálcio ionizado (Ca ) é um cátion divalente (carga 2). Por exemplo, no cloreto de cálcio 1 mol de Ca combina-se com 2 moles de Cl e é igual a 2 equivalentes. 1 1 mol Ca (40 g) 2 mol Cl (71g) 1 mol CaCl 2 (111 g) Por sua pequena concentração no organismo, os eletrólitos são comumente expressos em miliequivalentes (meq). Um miliequivalente é igual a 10 3 equivalentes. Pressão Osmótica, Osmol e Miliosmol Outra maneira de expressar o número de partículas de soluto presentes é através da pressão osmótica, que determina a distribuição de água entre os compartimentos. A pressão osmótica é proporcional ao número de partículas por unidade do solvente e não se relaciona à valência ou peso das partículas. 1 As unidades utilizadas são o osmol (Osm) e o miliosmol (mosm). Um osmol é o número de íons por mol ou a quantidade de substância que se dissocia em solução para formar um mol de partículas osmoticamente ativas. Por exemplo, 1 mol de NaCl tem 2 osmóis de soluto, pois se dissocia em Na e Cl. Um mol de glicose contém apenas 1 osmol de soluto, pois a glicose não é ionizável. A pressão osmótica determina a distribuição de água entre os espaço intra- e extracelular, como será discutido ao se abordar tonicidade (v. a seguir). Concentração Molar ou Molaridade (M) É o número de moles do soluto por litro de solução, a uma dada temperatura. Concentração Molal ou Molalidade (m) É o número de moles do soluto por gramas do solvente. DIFUSÃO E OSMOSE

3 92 Compartimentos Líquidos do Organismo na semipermeável. Há então um movimento de água da solução menos concentrada para a mais concentrada, a qual sofre uma diluição progressiva, até que as duas soluções atinjam um equilíbrio. OSMOLALIDADE E TONICIDADE É importante diferenciar os conceitos de osmolalidade e tonicidade. A osmolalidade é determinada pela concentração total de solutos numa determinada solução ou compartimento. Tonicidade é a capacidade que os solutos têm de gerar uma força osmótica que provoca o movimento de água de um compartimento para outro. 3,4 Para que ocorra aumento da tonicidade no espaço extracelular, por exemplo, é necessário que solutos permaneçam confinados neste espaço sem atravessar livremente as membranas celulares e sem migrar para os demais compartimentos. Isto provocará o movimento de água do compartimento intracelular para o extracelular (osmose) para estabelecer um equilíbrio osmótico, gerando também diminuição do volume das células. Alguns dos solutos capazes de produzir este movimento de água (osmóis efetivos) são: sódio, glicose, manitol e sorbitol. O sódio permanece no espaço extracelular sem movimentar-se para outros compartimentos devido à ação da bomba sódio-potássio ATPase, que continuamente bombeia o sódio para fora das células. A glicose é um osmol efetivo, mas é normalmente metabolizada no interior das células, e desta forma não contribui significativamente para a tonicidade sob circunstâncias normais. No diabetes mellitus descontrolado, a concentração elevada de glicose no plasma pode levar a um aumento significativo da osmolalidade e da tonicidade, causando movimento de água para dentro do espaço extracelular. A uréia contribui para a osmolalidade, mas atravessa livremente as membranas e não influi no movimento de água entre compartimentos. 3,4 Soluções Isotônicas, Hipertônicas e Hipotônicas A Fig. 8.1 Efeito do contato de diferentes soluções com hemácias: solução isotônica (A); solução hipertônica (B); e solução hipotônica (C). As soluções isotônicas apresentam a mesma tonicidade que o plasma, e conseqüentemente não induzem movimento de água através das membranas celulares e não provocam variação do volume celular. Exemplo de solução isotônica: solução salina a 0,9%; solução glicosada a 5%. Soluções hipertônicas geram o movimento de água em direção ao espaço extracelular, provocando diminuição do volume celular. Exemplo: solução salina em concentração superior a 0,9%. As soluções hipotônicas provocam o movimento de água em direção ao compartimento intracelular, provocando edema celular. 5 Exemplo: solução salina em concentração inferior a 0,9%. A Fig. 8.1 exemplifica os efeitos descritos. Soluções Isosmóticas, Hiperosmóticas e Hiposmóticas A osmolalidade de uma solução é determinada pela quantidade total de partículas dissolvidas, incluindo os solutos que atravessam as membranas celulares. Os termos isosmótico, hiperosmótico e hiposmótico se referem a uma comparação com o fluido extracelular normal. Por exemplo, a solução salina a 0,9% é ao mesmo tempo isotônica (não provoca movimento de água) e isosmótica (apresenta o mesmo número de partículas de soluto) em relação ao espaço extracelular. Pontos-chave: A osmolalidade depende do número total de solutos numa solução ou compartimento Tonicidade é a capacidade que os solutos têm de provocar movimento de água de um compartimento para outro. Esta propriedade define o que são soluções isotônicas, hipotônicas e hipertônicas ÁGUA TOTAL DO ORGANISMO A água total do organismo varia entre 45 e 60% do peso corporal, de acordo com a idade, o sexo e a composição corporal do indivíduo. 3,7 Esta proporção variável é devido às diferentes quantidades de gordura presentes no organismo, pois em gordura neutra quase não existe água. Assim, indivíduos obesos, embora mais pesados, possuem menos água no organismo. Da mesma forma, por possuírem maior quantidade de gordura no organismo, as mulheres têm menor proporção de água corporal (50%). Já os idosos, por apresentarem menor massa muscular, têm um menor conteúdo de água. 3 Nas crianças, a água corporal total equivale a cerca de 70%-80% do peso, pois apresentam menor conteúdo de tecido adiposo. B C

4 capítulo 8 93 Para efeitos práticos de cálculo, consideraremos a água total como sendo 60% do peso corporal, independentemente das variações anteriormente mencionadas. Determinação da Água Corporal Total O método laboratorial que determina a água total do organismo baseia-se na técnica de diluição, 5,8 fundamentada no seguinte princípio: quando se adiciona uma quantidade conhecida de soluto a um volume desconhecido de solvente, e dosa-se a concentração final da substância, é possível calcular o volume do solvente. Por exemplo, adicionando 1 kg (1.000 mg) de uma substância a um volume de solvente, e obtendo-se uma concentração final de 100 mg/litro, chega-se à conclusão de que o volume do solvente é igual a 10 litros. Acompanhe com a fórmula abaixo: Ci/Vf Cf e Vf Ci/Cf Onde: Ci: concentração (quantidade) inicial da substância adicionada; Cf: concentração final da substância adicionada; Vf: volume final da solução mg/vf 100 mg/litro Vf 1.000/ litros A determinação da quantidade de água do organismo in vivo só foi possível após o emprego de isótopos da água: estáveis (deutério) ou radioativos (trítio). Um destes compostos é injetado na circulação e aguarda-se um determinado período para que haja equilíbrio no plasma. Naturalmente, a quantidade da substância que é metabolizada e excretada durante este período de equilíbrio deve ser considerada. A antipirina foi também uma substância bastante utilizada na determinação da água total do organismo. COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS A água do organismo se distribui em compartimentos, em parte devido a diferentes composições iônicas (Fig. 8.2). No entanto, estes compartimentos não são estanques, havendo um constante intercâmbio hidroeletrolítico. Basicamente, identificam-se dois grandes compartimentos: intracelular e extracelular. O compartimento intracelular é composto pela água existente no citoplasma de todas as células. Já o compartimento extracelular, como o próprio termo indica, referese a toda a água externa às células e possui subcompartimentos: plasma, líquido intersticial e linfa, água dos ossos e líquidos transcelulares (Fig. 8.2). Os líquidos transcelulares representam coleções de líquidos que não são simples transudatos, mas são líquidos secretados e incluem: secreções das glândulas salivares, pâncreas, fígado e árvore biliar, além dos líquidos nas cavidades pleurais, oculares, peritoneal, no lúmen do trato gastrintestinal e líquido cefalorraquidiano. 4 Terceiro espaço é um termo proposto por Randall, em 1952, para descrever a situação na qual o líquido extracelular é perdido ou seqüestrado numa área do corpo onde não participa das trocas, e conseqüentemente não satisfaz às necessidades hídricas do paciente. Exemplos: líquido no intestino na presença de íleo, líquido peritoneal na peritonite, líquido peripancreático na pancreatite aguda e o edema do queimado. Por exemplo, no paciente com obstrução intestinal ou íleo intenso, vários litros de fluidos ricos em eletrólitos podem estar confinados ao intestino, sem que o paciente possa utilizá-los, mesmo que esteja hipovolêmico. Determinação do Volume Extracelular (VEC) O método utilizado também se baseia no princípio da técnica de diluição, preferindo-se uma substância que seja excluída das células e permaneça no espaço extracelular. Várias substâncias têm sido utilizadas: 36 Cl, sulfato, tiossulfato e tiocianato, além de certos sacarídeos (manitol, inulina e sucrose). 8 Nenhuma destas substâncias é considerada ideal. Elas variam na sua capacidade de penetração nas células e os resultados da determinação do VEC são, portanto, diversos, variando de 16 a 28%. Na prática, considera-se que o volume extracelular corresponde a 20% do peso corporal. 5 Determinação do Volume dos Subcompartimentos Extracelulares Fig. 8.2 Compartimentos líquidos do organismo (percentual do peso corporal). PLASMA O volume plasmático é determinado empregando-se substâncias que ficam confinadas ao leito vascular. A al-

5 94 Compartimentos Líquidos do Organismo bumina ou eritrócitos podem ser utilizados. A albumina marcada com 131 I é a mais empregada, e o volume de distribuição determinado está em torno de 4,5% do peso corporal. Entretanto, alguma 131 I-albumina escapa do leito vascular para o interstício. Quando se empregam eritrócitos, eles são previamente marcados com crômio-51 ( 51 Cr). VOLUME INTERSTICIAL-LINFÁTICO É calculado indiretamente, subtraindo-se o volume plasmático do volume extracelular, e aproxima-se de 20% da água total ou 12% do peso corporal. VOLUME DOS LÍQUIDOS TRANSCELULARES É calculado pela soma das várias secreções e aproximase de 1,5% do peso corporal ou 2,5% da água total (Quadro 8.1). Determinação do Volume Intracelular (VIC) O volume intracelular não pode ser determinado diretamente e é calculado subtraindo-se o volume extracelular da água corporal total. Na prática, considerando-se a água total do organismo como sendo 60% do peso corporal e o volume extracelular 20%, conclui-se que o volume intracelular é de 40% do peso total. 5 Quadro 8.1 Distribuição da água total num adulto jovem* % do Peso % da Água Compartimento Corporal Total Plasma 4,5 7,5 Líquido intersticial linfático 12,0 20,0 Tecido conjuntivo denso e cartilagem 4,5 7,5 Água do osso (inacessível) 4,5 7,5 Transcelular 1,5 2,5 Extracelular total 27,0 45,0 Extracelular funcional** 21,0 Água total 60,0 100,0 Água intracelular 33,0 55,0 *Modificado de Edelman, I. S. e Leibman, J. 11 **O líquido extracelular funcional representa o extracelular total menos a água do osso e do líquido transcelular. Pontos-chave: Regra 60:40:20 Água corporal total 60% do peso corporal. Compartimentos: Intracelular 40% do peso corporal Extracelular 20% do peso corporal COMPOSIÇÃO ELETROLÍTICA DOS COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS A composição eletrolítica do plasma e dos líquidos intersticial e intracelular pode ser apreciada no Quadro 8.2. No líquido extracelular o cátion mais abundante é o sódio, e o cloro é seu principal ânion. Em menor concentração no líquido extracelular, observamos K, Ca e Mg e os ânions HPO 4, HPO 2 4 e SO 4. Além disso, muitos ácidos orgânicos (láctico, pirúvico, cítrico) existem no líquido extracelular como ânions e podem estar elevados em diversas enfermidades. 5 O sódio no líquido extracelular representa a metade de sua osmolalidade. No líquido intracelular o cátion mais abundante é o potássio, e os ânions prevalentes são compostos orgânicos como os fosfatos, sulfatos e proteínas. Observam-se ainda Mg, Ca e os ânions inorgânicos Cl e HCO 3. Note que o total de íons intracelulares excede o do plasma e, no entanto, a osmolalidade intra- e extracelular é a mesma. Acredita-se que alguns destes íons intracelulares sejam osmoticamente inativos, isto é, ligados a proteínas e a outros constituintes celulares. Metade da osmolalidade do líquido intracelular é dada pelo K. A determinação de eletrólitos no interior das células é tecnicamente difícil, além de variar de acordo com a origem do tecido estudado. Por exemplo, apesar da possibilidade de acesso às hemácias do sangue periférico, a dosagem dos eletrólitos nestas células, que não possuem núcleos e mitocôndrias, pode não refletir o que ocorre no tecido muscular. 6 O líquido intersticial é um ultrafiltrado do plasma. Sendo assim, não contém os elementos celulares (hemácias, leucócitos, plaquetas), e sim um líquido ultrafiltrado que praticamente não contém proteínas. Note-se que a soma total de íons no plasma é maior que a do líquido intersticial. A explicação está na distribuição de Gibbs-Donnan 5,7,9 (Fig. 8.3): a) quando há um ânion pouco difusível num dos lados da membrana (no caso, as proteínas no lado vascular), a concentração de um íon positivo difusível será maior neste lado, e a concentração de um ânion difusível será menor;

6 capítulo 8 95 Quadro 8.2 Composição iônica do plasma, líquido intersticial e intracelular Líquido Líquido Plasma Intersticial Intracelular Íons meq/l meq/kg/h 2 O meq/l meq/kg/h 2 O Cátions Sódio (Na ) 142,0 151,0 144,0 10,0 Potássio (K ) 4,0 4,3 4,0 156,0 Cálcio (Ca ) 5,0 5,4 2,5 3,3 Magnésio (Mg ) 3,0 3,2 1,5 26,0 Total 154,0 163,9 152,0 195,3 Ânions Cloro (Cl ) 103,0 109,7 114,0 2,0 Bicarbonato (HCO 3 ) 27,0 28,7 30,0 8,0 Fosfato (HPO 4 ) 2,0 2,1 2,0 95,0 Sulfato (SO 4 ) 1,0 1,1 1,0 20,0 Ácidos orgânicos 5,0 5,3 5,0 Proteínas 16,0 17,0 0,0 55,0 Total 154,0 163,9 152,0 180,0 b) o número total de íons difusíveis será maior no lado que contiver o ânion pouco difusível. A diferente concentração iônica nos diversos compartimentos não é devido a uma impermeabilidade iônica entre um compartimento e outro. A diferença é o resultado de uma acumulação ativa de certos íons dentro das células e de uma eliminação ativa de outros íons do interior da célula. Assim, a concentração de sódio no líquido extracelular é alta e no interior das células é baixa, porque o sódio é ativamente eliminado das células por meio de bombas iônicas. Fig. 8.3 Equilíbrio de Gibbs-Donnan. No diagrama, os compartimentos A e B estão separados por uma membrana permeável ao Na e Cl, mas impermeável à proteína. Após o equilíbrio final, observa-se que: 1.º) O produto da concentração de íons difusíveis num compartimento é igual ao produto dos mesmos íons no outro compartimento (94 no compartimento A e 66 no compartimento B); 2.º) Em cada compartimento, a soma dos cátions deve ser igual à soma dos ânions (9 Na e 4 Cl 5 Pr no compartimento A; 6 Na e 6 Cl no compartimento B); 3.º) A concentração de cátions difusíveis será maior no compartimento que contém a proteína (carga negativa) não difusível que no outro compartimento, e a concentração de ânions difusíveis será menor no compartimento A que no B; 4.º) A osmolalidade é maior no compartimento A, que contém a proteína. (Obtido de Valtin, H. 9 ) Pontos-chave: Os solutos dissolvidos na água não se distribuem igualmente no intracelular e no extracelular, devido à ação de bombas iônicas Partículas restritas a um compartimento determinam seu volume. Exemplo: o sódio, restrito ao espaço extracelular por meio de bombas iônicas, determina o volume deste espaço. O mesmo vale para o potássio em relação ao espaço intracelular DISTRIBUIÇÃO DA ÁGUA ENTRE COMPARTIMENTOS As membranas celulares permitem o livre movimento de água em qualquer direção. Este movimento depende da distribuição dos íons. É a quantidade de soluto e não de solvente que define o volume do compartimento. Cada compartimento líquido no organismo tem um soluto que, devido a seu confinamento àquele espaço, determina o volume do compartimento: proteínas séricas para o volu-

7 96 Compartimentos Líquidos do Organismo me intravascular, sódio para o compartimento extracelular e potássio para o intracelular. A rápida distribuição proporcional de água entre os compartimentos assegura uma concentração osmolar intra- e extracelular essencialmente idêntica. A osmolalidade plasmática de um indivíduo normal está em torno de 289 mosm/kg H 2 O, atribuída principalmente ao sódio e aos ânions uréia e glicose. A osmolalidade plasmática é igual a duas vezes a concentração plasmática do sódio, mais a osmolalidade da uréia, mais a osmolalidade da glicose. A osmolalidade plasmática poderá ser deduzida, considerando-se as seguintes concentrações normais: sódio plasmático 140 meq/l; uréia plasmática 30 mg/100 ml, e glicemia 90 mg/100 ml. Osmolalidade plasmática Uréia Glic (Na 2) ( 10) ( 10) Na meq/l 280 mosm/kg H 2 O Uréia: Glicemia: 30 mg / 100 ml mg / 100 ml mosm/kg H 2 O 10 5 mosm/kg H 2 O Então, a osmolalidade plasmática estimada com os dados acima é de 290 mosm/kg H 2 O. Para o cálculo da contribuição da uréia para a osmolalidade, dividimos a concentração plasmática da uréia por 60, que é seu peso molecular. Da mesma forma, dividimos a glicose por seu peso molecular, que é 180. Multiplicamos ambos os cálculos por 10, a fim de convertermos mg/100 ml em mg/l. Quando não se dispõe das concentrações de uréia e glicose, a osmolalidade do plasma pode ser estimada multiplicando-se a concentração de sódio por dois. Alguns líquidos transcelulares têm uma osmolalidade muito diferente dos outros compartimentos. Isto se deve ao fato de estarem separados dos outros compartimentos por uma camada de células e uma membrana pouco permeável à água. Desta forma, secreções gastrintestinais e o suor são hiposmóticos. Como a osmolalidade é a mesma dentro e fora das células, a passagem de água do interior para fora das células, ou vice-versa, só ocorre se houver mudança de osmolalidade e tonicidade. As seguintes circunstâncias, ilustradas na Fig. 8.4 e baseadas na discussão de Robert Pitts, traduzem situações em que se alteram a osmolalidade e o volume dos compartimentos extra- e intracelular. 10 Pontos-chave: Osmolalidade plasmática (Na 2) ( Uréia 10) ( Glic 10) Osmolalidade plasmática normal 290 mosm/kg H 2 O Adição de Água ou Solução Hipotônica Se administrarmos água ou solução hipotônica a um indivíduo, seja por via oral ou endovenosa, e se considerarmos que não haverá diurese durante o período do estudo, a água distribui-se rápida e proporcionalmente entre os dois compartimentos. Observa-se uma redução uniforme na osmolalidade e um aumento no volume dos dois compartimentos (aumento maior no intracelular por ser maior que o extracelular) 5,7 (Fig. 8.4). Adição de Solução Hipertônica de NaCl A infusão endovenosa de uma solução hipertônica de NaCl expande o compartimento extracelular e provoca um movimento passivo de água do compartimento intracelular (osmolalidade menor) para o extracelular (os- Fig. 8.4 Alterações no volume e na osmolalidade dos compartimentos intra- e extracelulares, quando se adiciona: A) apenas água ao organismo; B) uma solução salina hipertônica; C) uma solução salina isotônica. O estado inicial dos compartimentos intracelular (I) e extracelular (E) está representado pelas linhas contínuas e no final está representado por linhas interrompidas. A altura do compartimento representa a osmolalidade, e a largura, o volume. (Modificado de Pitts, R. 10 )

8 capítulo 8 97 molalidade maior devido à solução adicionada), até que ambos os compartimentos se equilibrem e se tornem isosmóticos. A saída de água reduz o volume do compartimento intracelular e, conseqüentemente, aumenta a osmolalidade deste compartimento. No final, ambos os compartimentos terão uma osmolalidade maior que a inicial 5,7 (Fig. 8.4). Adição de Solução Isotônica de NaCl Como o sódio permanece principalmente no compartimento extracelular, há uma expansão do volume deste compartimento, mas não ocorre alteração na osmolalidade intra- e extracelular e, tampouco, no volume intracelular 5,7 (Fig. 8.4). Pontos-chave: Soluções de diferentes tonicidades provocam variações no volume dos compartimentos intra- e extracelular Soluções isotônicas de sódio aumentam o extracelular, pois o sódio se mantém neste compartimento Soluções hipotônicas e água se distribuem no intra- e extracelular (maior proporção no intracelular) Soluções hipertônicas causam movimento de água do intra- para o extracelular, diminuindo o primeiro e aumentando o segundo TROCAS LÍQUIDAS ENTRE PLASMA E INTERSTÍCIO A nutrição das células e a remoção dos produtos do metabolismo celular somente são possíveis devido à existência de uma circulação capilar. Ela permite uma rápida troca de nutrientes entre a circulação e as células através do líquido intersticial. O transporte dos nutrientes e catabólitos pelo sangue depende da adequação da função circulatória e do volume líquido circulante. Portanto, manter o volume plasmático é essencial. A pressão hidrostática determinada pela bomba cardíaca num compartimento (vascular) altamente permeável à água e aos solutos poderia determinar a passagem de todo o líquido intravascular rapidamente para o interstício. Isto não ocorre porque a esta pressão hidrostática se opõe uma outra pressão a pressão osmótica determinada pelas proteínas, principalmente albumina, também conhecida como pressão coloidosmótica ou pressão oncótica. A pressão oncótica está em torno de 25 mmhg. Já o líquido intersticial tem pouca proteína, tendo uma pressão oncótica em torno de 5 mmhg. 2 A diferença, portanto, entre a pressão osmótica do plasma e a do interstício é de 20 mmhg e esta força se opõe à pressão hidrostática. 5,7 Foi Starling quem primeiro formulou o mecanismo de distribuição de líquido entre os compartimentos vascular e intersticial (Fig. 8.5). Segundo ele, o sangue chega aos capilares com uma certa força (pressão hidrostática), capaz de determinar o retorno venoso ao coração. A pressão hidrostática é determinada pela pressão mecânica gerada pelo coração. A pressão média nas grandes artérias é de 95 mmhg, mas, quando o sangue chega ao leito capilar, a Fig. 8.5 Hipótese de Starling para troca de líquido entre plasma e interstício. Os fatores que determinam esta troca são denominados forças de Starling. (Obtido de Valtin, H. 9 )

9 98 Compartimentos Líquidos do Organismo pressão hidrostática cai para mmhg. Esta pressão hidrostática de mmhg determina a passagem de líquido intravascular para o interstício e a ela se opõem a pressão oncótica das proteínas, em torno de mmhg, e uma pressão do turgor intersticial de 2-5 mmhg. Desta forma, o balanço dessas forças resulta numa pressão de filtração positiva, em torno de mmhg. 5 Uma pequena quantidade de proteínas atravessa os capilares, mas quase tudo retorna à circulação através do sistema linfático. No entanto, uma fração permanece no interstício e é responsável pela pressão oncótica intersticial de 3 mmhg. Quando a coluna de sangue atinge o lado venoso do capilar, a pressão hidrostática está reduzida a mmhg e o balanço das forças é negativo, determinando a reabsorção do líquido filtrado no lado venoso capilar. 5 Acredita-se que o principal mecanismo que altera a pressão hidrostática intracapilar não é a resistência ao longo do capilar e sim a atividade de esfíncteres pré-capilares (Fig. 8.5). Quando há um relaxamento do esfíncter, a pressão hidrostática intracapilar aumenta, favorecendo a filtração ao longo do capilar; quando o esfíncter se contrai, a pressão hidrostática cai, e talvez só ocorra reabsorção ao longo do capilar. Também é importante a área de superfície dos capilares. Quando o esfíncter se contrai, muitos capilares são desviados da circulação arterial, reduzindo a área de superfície capilar; quando o esfíncter se relaxa, ocorre o inverso. Além do mais, o ritmo de fluxo líquido através do capilar endotelial não depende só das forças de Starling, mas também do coeficiente de filtração, expresso pela seguinte fórmula: 9 q Kf(Pc Pt) (pp pt), onde: q ritmo de fluxo através do capilar; Kf coeficiente de filtração; Pc pressão hidrostática intracapilar; Pt pressão do turgor tecidual; pp pressão oncótica do plasma; pt pressão oncótica intersticial. Pontos-chave: A pressão hidrostática é a principal força que provoca o movimento de líquido para fora da luz do capilar A pressão coloidosmótica ou oncótica (determinada principalmente pela albumina) é a principal força que se opõe à hidrostática e provoca o movimento de líquido para dentro da luz do capilar sanguíneo Conclui-se que se a pressão hidrostática for excessiva, ou a pressão oncótica do plasma reduzida, haverá um excesso de filtração de líquido para o interstício e, se for ultrapassada a capacidade de remoção pelos linfáticos, haverá edema. (Respostas no final do capítulo.) EXERCÍCIOS 1) Adulto jovem de 70 kg. Calcular a água corporal total, espaço extracelular, volume plasmático e volume intracelular. 2) Em relação à proporção de água corporal total, que diferenças existem em pacientes obesos, mulheres, crianças e idosos? 3) Qual a osmolalidade plasmática de um paciente que apresenta as seguintes dosagens plasmáticas: uréia 240 mg/dl; glicose 360 mg/dl; sódio 133 meq/litro. 4) Frente à osmolalidade encontrada na questão anterior, o que ocorre com os compartimentos intra- e extracelular? 5) O que ocorre com as forças de Starling em presença de hipoalbuminemia? 6) Cite um exemplo de solução endovenosa que deve ser administrada quando se deseja aumentar o volume do espaço extracelular. 7) Cite um exemplo de solução endovenosa que se administra para expandir o espaço extracelular e contrair o espaço intracelular. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. ROSE, B.; POST, T.W. Units of solute measurement. Up to Date, vol. 9, n. 1, Cap. 1B HAYS, R.M. Dynamics of body water and electrolytes, Cap. 1, pág. 1. In: Clinical Disorders of Fluid and Eletrolyte Metabolism. Eds. Morton H. Maxwell and C. R. Kleeman. McGraw-Hill Book Co., PRESTON, R.A. Acid-Base, Fluids and Electrolytes Made Ridiculously Simple. Cap.1, pág. 3. MedMaster Inc., Miami, OH, M.S. and CARROLL, H.J. Regulation of intracellular and extracellular volume. In: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Disorders. Eds. Arieff, A.I. and DeFronzo, R.A. Cap. 1, pág. 1. Churchill Livingstone Inc. New York, GUYTON, A.C. and HALL, J.E. The body fluid compartments: extracellular and intracellular fluids; interstitial fluid and edema. In: Textbook of Medical Physiology. Cap. 25, págs W.B. Saunders Co., MAFFLY, R.H. The body fluids: volume, composition and physical chemistry, Cap. 2, pág. 65. In: The Kidney. Eds. B. M. Brenner and F. C. Rector Jr. W. B. Saunders Co., HALPERIN, M.L.; GOLDSTEIN, M.B. Sodium and water physiology. In: Fluid, Electrolyte and Acid-Base Physiology A Problem-Based Approach. Cap. 6, pág W.B. Saunders Co., MALNIC, G. e MARCONDES, M. Fisiologia Renal. EPU, VALTIN, H. Renal Function: Mechanisms Preserving Fluid and Solute Balance in Health. Cap. 2, pág. 20, Little, Brown and Co., Boston, PITTS, R.D. Physiology of the Kidney and Body Fluids. Cap. 2, pág. 11. Year Book Medical Publishers Inc., 3rd edition, EDELMAN, I.S. and LEIBMAN, J. Am. J. Med., 27:256, ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET Química e soluções Forças de Starling - mb/notes/fluid/ text.htm

10 capítulo 8 99 Outros - fluids/body - fl3.htm RESPOSTAS DOS EXERCÍCIOS 1) Num adulto jovem de 70 kg: a. Água corporal total 60% de 70 kg 42 litros b. Volume do espaço extracelular 20% de 70 kg 14 litros c. Volume plasmático 4,5% de 70 kg 3,15 litros d. Volume do espaço intracelular 40% de 70 kg 28 litros 2) A água corporal total encontra-se diminuída (menos que 60% do peso corporal) em pacientes obesos e mulheres, devido ao maior conteúdo de gordura que apresentam. Os idosos apresentam menor massa muscular, e conseqüentemente menor proporção de água em relação ao peso. As crianças apresentam conteúdo de gordura reduzido, e então a proporção de água corporal total é maior em relação ao peso. Osmolalidade plasmática (133 2) (240/60 10) (360/180 10) 326 mosm/kg H 2 O 4) No exemplo acima, com o aumento da osmolalidade e tonicidade do plasma (a osmolalidade normal oscila entre 280 e 290 mosm/ kg H 2 O), ocorre a passagem de água do espaço intracelular para o extracelular até haver um equilíbrio osmótico entre os dois compartimentos. Como resultado final, o volume do espaço intracelular sofre redução (pela perda de água) e o extracelular sofre o acréscimo de água, inclusive diluindo o sódio do intravascular. 5) Em presença de hipoalbuminemia, existe redução da pressão oncótica, o que favorece a filtração de líquido para o interstício no lado venoso do capilar e dificulta a reabsorção de líquido intersticial no lado venoso do capilar; caso seja ultrapassada a capacidade de absorção pelos linfáticos, isto resultará em edema. 6) Solução salina a 0,9% (chamada solução salina isotônica). 7) Solução salina hipertônica (concentração maior que 0,9%). Uréia Glic 3) Osmolalidade plasmática (Na 2) ( 10) ( 10), então:

11 Capítulo 9 Metabolismo da Água Miguel Carlos Riella e Maria Aparecida Pachaly MECANISMO DA SEDE VASOPRESSINA (HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO) Mecanismo de ação do hormônio antidiurético (HAD) aquaporinas OUTROS HORMÔNIOS Catecolaminas Hormônio tireoidiano Hormônios adrenocorticais Sistema renina-angiotensina MECANISMO RENAL DE REGULAÇÃO DA ÁGUA Considerações anatômicas Vascularização da medula renal Concentração da urina mecanismo de contracorrente Fluxo sanguíneo medular Papel da uréia no mecanismo de concentração urinária Recirculação medular da uréia Diluição da urina DISTÚRBIOS CLÍNICOS DO METABOLISMO DA ÁGUA DÉFICIT DE ÁGUA HIPERNATREMIA ESTADO HIPEROSMOLAR Causas de hipernatremia e estado hiperosmolar Hipernatremia com hipovolemia Hipernatremia com hipervolemia Hipernatremia com volemia aparentemente normal Manifestações clínicas de hipernatremia Manejo do paciente com hipernatremia Linhas gerais Cálculo do déficit de água Tipo de fluido Ritmo de correção Evolução EXCESSO DE ÁGUA HIPONATREMIA ESTADO HIPOSMOLAR Causas de hiponatremia Pseudo-hiponatremia Redistribuição de água Intoxicação aguda pela água Hiponatremia crônica MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE HIPONATREMIA Diagnóstico TRATAMENTO DA HIPONATREMIA Linhas gerais Cálculo do excesso de água Tratamento da hiponatremia sintomática Ritmo de correção Complicações do tratamento EXERCÍCIOS REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET RESPOSTAS DOS EXERCÍCIOS No dia-a-dia, a ingesta de líquidos deve igualar-se às perdas através da respiração, suor, trato gastrintestinal e diurese.* 1 Nos adultos, a água corresponde a 60% do peso *O termo diurese refere-se a um fluxo de urina maior do que o normal, isto é, superior a 1 ml/min no adulto; antidiurese refere-se a um fluxo urinário reduzido, geralmente inferior a 0,5 ml/min no adulto. corporal, sendo a maior parte localizada no espaço intracelular. Para evitar que haja variações na osmolalidade plasmática, a qual é determinada principalmente pela concentração plasmática de sódio, devem ser feitos ajustes adequados na ingesta e excreção de água. Estes ajustes são realizados de forma mais significativa sobre o controle da sede,

12 capítulo secreção do hormônio antidiurético (HAD) e mecanismos renais de conservação ou eliminação de água. 1 Quando existe déficit de água no organismo, os rins participam de um sistema de retroalimentação com osmorreceptores e hormônio antidiurético, minimizando a perda de água. Já quando existe excesso de água no organismo, estes mecanismos se dirigem a uma maior excreção de água pelos rins. 2 MECANISMO DA SEDE Para equilibrar as perdas diárias de água, é necessário haver ingesta de líquido, que é regulada pelo mecanismo da sede. Sede é definida como o desejo consciente de ingerir água. 2 Acredita-se que os estímulos para a sede se originam tanto no compartimento intracelular como no extracelular. A sensação de sede origina-se no centro da sede, localizado nas porções anterior e ventromedial do hipotálamo. Na verdade, os neurônios que compõem o centro da sede são especializados na percepção de variações de pressão osmótica do plasma, e por isso recebem a denominação de osmorreceptores. Um dos mais importantes estímulos para a sede é o aumento da osmolaridade do líquido extracelular, e o limiar para o surgimento da sede é em torno de 290 mosm/l. Nesta situação, os osmorreceptores sofrem certo grau de desidratação, gerando impulsos que são conduzidos por neurônios especializados até centros corticais superiores, onde então a sede se torna consciente. 2,3 Este mecanismo é ativado nas situações em que há aumento da osmolalidade do plasma, como no déficit de água e na administração de soluções hipertônicas cujos solutos não penetram nas células. Por sua vez, déficits no volume extracelular e na pressão arterial também desencadeiam a sede, por vias independentes das estimuladas pelo aumento da osmolaridade do plasma. Por exemplo, depleção do espaço extracelular (diarréia, vômitos) e a perda de sangue por hemorragia estimulam a sede mesmo sem haver modificação na osmolaridade do plasma. O mecanismo para que isto ocorra está relacionado ao estímulo de barorreceptores, que são receptores de pressão existentes na circulação torácica. 2 Um terceiro importante estímulo à sede é a angiotensina II. Fitzsimons acredita que a angiotensina e outras substâncias vasoativas atuem em estruturas vasculares periventriculares (seriam receptores mecânicos da sede no cérebro), reduzindo o volume vascular a esse nível e causando sede. 4 Como a angiotensina II também é estimulada pela hipovolemia e baixa pressão arterial, seu efeito sobre a sede auxilia na restauração do volume sanguíneo e pressão arterial, juntamente com as ações renais da angiotensina II, reduzindo a excreção de fluidos. 2 Alguns outros fatores influenciam a ingesta de água. Por exemplo, a falta de umidade da mucosa oral e do esôfago desencadeia a sensação de sede. Nesta situação, a ingestão de água pode provocar alívio imediato da sede, mesmo antes de ter havido absorção da água no trato gastrintestinal ou qualquer modificação na osmolaridade do plasma. Porém este alívio da sede é de curta duração, e o desejo de ingerir água só é efetivamente interrompido quando a osmolaridade plasmática ou o volume extracelular retornarem ao normal. De modo geral, a água é absorvida e distribuída no organismo cerca de minutos após a ingestão. O alívio imediato da sede, apesar de temporário, é um mecanismo que impede que a ingestão de água prossiga indefinidamente, o que levaria ao excesso de água e diluição excessiva dos fluidos corporais. 2 Estudos experimentais demonstram que os animais não ingerem quantidades de água superiores às necessárias para restaurar a osmolaridade plasmática e volemia ao normal. 2 Já em humanos, a quantidade de água ingerida varia de acordo com a dieta e a atividade do indivíduo, e em geral é excessiva em relação às necessidades diárias. Esta ingestão excessiva, que não é induzida por um déficit de água e cujo mecanismo é desconhecido, é extremamente importante, pois assegura as necessidades futuras do indivíduo. Habitualmente, a sede e a ingesta líquida representam uma resposta normal a um déficit de água. Isto é o que ocorre nos exemplos já mencionados, de vômitos, diarréia, diabetes insipidus, diabetes mellitus, hipocalemia, hipercalcemia etc. No entanto, em algumas situações, o paciente tem sede, mas não há um déficit de água. Este estado patológico pode ser devido à irritação contínua dos neurônios da sede por tumor, trauma ou inflamação, ingestão compulsiva de água, hiper-reninemia etc. Hipodipsia (diminuição ou ausência de sede) é usualmente causada por tumor (p.ex., craniofaringioma, glioma, pinealoma ectópico etc.) ou trauma. Além de afetarem o centro da sede, estes exemplos podem também ocasionar lesão do sistema supra-óptico-hipofisário, causando diabetes insipidus, o que agrava o déficit de água e dificulta o manejo clínico. VASOPRESSINA (HORMÔNIO ANTIDIURÉTICO) O hormônio antidiurético (HAD) interage com porções terminais do nefro, aumentando a permeabilidade destes segmentos à água, desta forma aumentando a conservação da água e a concentração urinária. Além do aumento da permeabilidade à água nos túbulos coletores, o HAD tem uma importante participação na recirculação da uréia entre o ducto papilar e a porção fina ascendente da alça de Henle, pois aumenta a permeabilidade do ducto coletor à uréia, e este mecanismo auxilia na manutenção da hipertonicidade da medula renal. 5

13 102 Metabolismo da Água O HAD é um hormônio sintetizado no hipotálamo por grupos de neurônios que formam os núcleos supra-óptico e paraventricular, próximos ao centro da sede. Após a síntese, este decapeptídio (arginina-vasopressina em humanos) é armazenado em grânulos e transportado ao longo dos axônios, em direção à neuro-hipófise (lobo posterior da hipófise). No interior dos grânulos, o hormônio forma um complexo com uma proteína chamada neurofisina A ou neurofisina II. Parte destes grânulos pode ser liberada rapidamente, através de exocitose, enquanto os demais serviriam de estoque. 3 A liberação deste hormônio está condicionada a estímulos, que podem ser osmóticos ou não-osmóticos. O estímulo osmótico refere-se a uma alteração da osmolalidade. Quando ocorre déficit de água no organismo, há um aumento na osmolalidade, reduzindo o volume das células por desidratação celular* (inclusive das células dos núcleos supra-óptico e paraventricular), estimulando assim a liberação do HAD. É necessário ressaltar que os osmorreceptores são estimulados apenas por variações reais da tonicidade plasmática, isto é, por solutos que não atravessam as membranas. Solutos que atravessam as membranas celulares, como a uréia (e glicose nas células cerebrais), não aumentam a secreção de HAD. 5,6 Por outro lado, quando há excesso de água no organismo, a hiposmolalidade que se estabelece inibe a liberação do hormônio antidiurético. Tudo indica que a alteração do volume celular altera a atividade elétrica dos neurônios dos núcleos hipotalâmicos, afetando assim a liberação de vasopressina. A sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode ser apreciada na Fig Observem que, à medida que aumenta a osmolalidade plasmática, aumenta a concentração plasmática de HAD (Fig. 9.1 A). Com pressões osmóticas plasmáticas superiores a 280 mosm/l (limiar osmótico) a concentração plasmática de HAD aumenta de modo linear com a pressão osmótica. Mesmo com variação de 1 mosm ou menos, a secreção de HAD varia. 3,7 A sensibilidade deste mecanismo osmorregulador pode ser ainda melhor avaliada quando se examina a relação entre o HAD plasmático e a osmolalidade urinária. Observem na Fig. 9.1 B que, para cada aumento de uma unidade na concentração plasmática de HAD, a osmolalidade urinária aumenta em média 25 mosm/kg. Isto significa que pequenas alterações na osmolalidade plasmática são rapidamente seguidas por grandes alterações na osmolalidade urinária. Assim sendo, uma alteração na osmolalidade plasmática de 1 mosm/kg normalmente acarreta uma alteração na osmolalidade urinária de 95 mosm/kg. Isto é muito importante, permitindo que o organismo altere rapidamente o volume urinário, compensando a variação na *O termo desidratação é empregado aqui para indicar um déficit isolado de água. V. Cap. 10 para miores detalhes sobre a conotação genérica do termo desidratação. ingesta líquida e mantendo, assim, a água total constante. Desta forma, a tonicidade da água total do organismo é preservada dentro de uma estreita margem, cujo limite superior é regulado pelo osmorreceptor da sede, e o inferior, pelo osmorreceptor do HAD. Dentro destes limites ( mosm/kg), a tonicidade da água total ainda é regulada por ajustes na excreção de água livre (v. a seguir) controlada pelo HAD. A liberação de ADH pode ser desencadeada por estímulos não-osmóticos, entre os quais destacamos: diminuição da pressão arterial; diminuição da tensão da parede do átrio esquerdo e das veias pulmonares; dor, náusea, hipóxia, hipercapnia, hipoglicemia, ação da angiotensina, estresse emocional; aumento da temperatura do sangue que perfunde o hipotálamo e drogas: colinérgicas e betadre- Fig. 9.1 A. Representação esquemática dos efeitos de pequenas alterações na osmolalidade plasmática sobre os níveis plasmáticos de vasopressina. B. Repercussões de alterações na vasopressina plasmática sobre a osmolalidade urinária. Ver texto para interpretação da figura. (Obtido de Robertson, B.L. e col. 6 )

14 capítulo nérgicas (acetilcolina e isoproterenol, respectivamente), morfina, nicotina, ciclofosfamida, barbitúricos etc. 2,7 Entre os estímulos não-osmóticos para a liberação do HAD, estão os provenientes de áreas onde se encontram receptores de pressão (barorreceptores): seio carotídeo, átrio esquerdo e veias pulmonares. Eles respondem a variações da pressão sobre a parede do órgão receptor, emitindo impulsos nervosos que modulam a liberação hipotalâmica de HAD. Quando há uma menor tensão na parede do órgão, há transmissão de estímulos para a liberação central de HAD. Isto pode ocorrer, por exemplo, na contração do volume extracelular ou volume circulante efetivo e hipotensão arterial. 8 Ao contrário, uma inibição não-osmótica da liberação de ADH ocorre quando há: aumento da pressão arterial, aumento da tensão da parede do átrio esquerdo e das veias pulmonares, diminuição da temperatura do sangue que perfunde o hipotálamo e uso de algumas drogas (norepinefrina, clonidina, haloperidol, difenil-hidantoína, álcool). 2 Mecanismo de Ação do Hormônio Antidiurético (HAD) Aquaporinas O HAD modifica a membrana luminal das células principais dos túbulos distal final e coletor, causando aumento da permeabilidade à água. O HAD interage com receptores específicos da superfície (receptores V1 e V2), localizados na membrana basolateral. Esta interação produz efeitos sobre o cálcio e o AMPc intracelulares, que por sua vez modificam a permeabilidade da membrana luminal à água. O receptor V1 existe também no músculo liso vascular, sendo responsável pelo efeito vasoconstritor do HAD, que por isto também recebe o nome de vasopressina. 5,7 Recentemente, foi evidenciada a existência de uma família de proteínas de membrana que exercem a função de canais de água em tecidos transportadores de fluidos (por exemplo, no cristalino, nos túbulos renais, etc). 3,9 Estes canais de água são hoje conhecidos como aquaporinas. Até o momento, já foram identificadas cinco aquaporinas que se expressam nos rins (AQP 1, 2, 3, 4 e 6). 10 Nas células principais dos túbulos distais e ductos coletores, está presente a aquaporina 2, que é um canal de água sensível ao HAD. Na presença de HAD, o receptor V2 é estimulado e ativa a adenil ciclase e o AMP cíclico. Com isto, vesículas específicas no citoplasma se movem e se fundem com a membrana apical (luminal). Estas vesículas contêm a aquaporina 2, que, uma vez inserida na membrana luminal das células principais dos túbulos distais e coletores, permite a passagem de água para dentro da célula. 11 No bordo basolateral das células principais, estão presentes as aquaporinas 3 e 4, que permitem o transporte de água de dentro da célula para o interstício, porém neste ponto sem a participação do HAD. 5 As aquaporinas 1 e 6 estão relacionadas à absorção de água, mas em outros segmentos tubulares, também sem dependência do HAD. 10 O HAD é o principal hormônio atuante na regulação da excreção de água. No entanto, outros hormônios afetam a excreção de água, como veremos na seção seguinte. Pontos-chave: A sede e a liberação de HAD são desencadeadas por um aumento da osmolalidade plasmática e têm por objetivo manter a osmolalidade estável No rim, o HAD ativa a fusão de canais de água (aquaporina 2) com a membrana luminal dos túbulos coletores, permitindo a reabsorção de água OUTROS HORMÔNIOS Catecolaminas As catecolaminas afetam a excreção de água através de um mecanismo intra-renal e outro extra-renal. No mecanismo intra-renal, os agentes adrenérgicos alteram a resposta da membrana tubular renal ao HAD. Assim, os agonistas alfadrenérgicos tipo norepinefrina causam aumento do volume urinário, por diminuírem o efeito do HAD sobre a permeabilidade da membrana tubular renal à água. Já a estimulação betadrenérgica aumenta a permeabilidade tubular à água, causando diminuição do volume urinário. 12 No mecanismo extra-renal, a ação das catecolaminas se faz através de alterações na liberação de HAD, como já mencionado. Várias outras substâncias vasoativas (angiotensina II, prostaglandina E1, nicotina) têm efeitos sobre os barorreceptores atriais, alterando a liberação de HAD. Hormônio Tireoidiano Sabe-se que pacientes hipotireóideos têm comprometida a sua capacidade de excretar uma carga de água. Por outro lado, são desconhecidos os mecanismos pelos quais o hormônio tireoidiano facilita a excreção de água. Uma das hipóteses é a de que o hormônio tireoidiano altera a sensibilidade do túbulo renal ao HAD. Há evidência de que a maioria dos pacientes com hipotireoidismo e hiponatremia têm elevada concentração plasmática de HAD. Como o hipotireoidismo cursa com débito cardíaco habitualmente diminuído, 13 nestes casos a liberação de HAD pode estar sendo estimulada pela redução associada do volume arterial efetivo. Também se encontrou queda da taxa de filtração glomerular nestes pacientes, o que é revertido com a terapia hormonal apropriada. 14

15 104 Metabolismo da Água Hormônios Adrenocorticais Na insuficiência adrenal, pode ser observado um comprometimento na excreção de água, cuja causa não está esclarecida. Alguns autores acreditam que a deficiência de glicocorticóides seja responsável pela deficiente excreção de água. Segundo eles, a deficiência de glicocorticóides produziria alguns efeitos hemodinâmicos sistêmicos (taquicardia, diminuição do volume sistólico), e estas alterações estimulariam o mecanismo barorreceptor de estímulo ao HAD, causando retenção de água. Também tem sido investigada a participação da deficiência dos mineralocorticóides na diminuição da excreção de água existente na insuficiência adrenal. Acredita-se que os mineralocorticóides influenciam a secreção de HAD indiretamente, pois ao manter o volume extracelular evitam a liberação nãoosmótica de HAD observada na depleção de volume. Sistema Renina-Angiotensina O sistema renina-angiotensina também participa no controle da secreção de HAD, principalmente quando a osmolalidade plasmática está aumentada. A angiotensina estimula a liberação de HAD e aumenta a sensibilidade do sistema de osmorregulação. 8 MECANISMO RENAL DE REGULAÇÃO DA ÁGUA O tremendo progresso nesse campo deve-se basicamente à aplicação de técnicas de micropuntura in vivo no rim de mamíferos, principalmente o rato, e mais recentemente pelo avanço da biologia molecular. Para que seja mantida a homeostase do organismo, é necessário que o rim apresente a capacidade de variar o volume urinário de modo a reter ou eliminar água, ou seja, concentrar ou diluir a urina. Diariamente o organismo humano necessita eliminar produtos tóxicos resultantes do metabolismo (p.ex., uréia, ácidos orgânicos) e solutos em excesso (sódio, potássio, cálcio, magnésio). A média diária a ser eliminada é de cerca de 750 mosm/dia. Com a ingestão usual de água (2-2,5 L/dia), a osmolaridade urinária encontra-se entre 400 e 450 mosm/l, o que requer um volume urinário de 1,5 litro/dia. Caso a ingestão de água seja deficiente, a osmolaridade da urina pode subir até mosm/l, e então o volume urinário vai variar correspondentemente, da seguinte forma: 750 mosm a serem eliminados osmolaridade de volume urinário de 0,6 litro. 3 Esta variação decorre do efeito do HAD, conforme já discutido, causando a reabsorção de água no ducto coletor. Da mesma forma, a capacidade de diluir a urina é importante para que o organismo elimine excessos de água. Isto é obtido através da redução da osmolaridade da urina até valores como 50 mosm/l. 3 Para melhor compreensão dos mecanismos de concentração e diluição da urina, vale a pena relembrar alguns conceitos anatômicos. Considerações Anatômicas Como sabemos, cada nefro (unidade funcional básica do rim) é constituído pelo glomérulo e por uma formação tubular longa, onde os sucessivos segmentos apresentam diferentes características quanto a estrutura e função. Em sua maior parte, os nefros são superficiais, contendo alças de Henle curtas e sem ramo ascendente delgado. Os nefros restantes são justamedulares, e seus glomérulos estão situados próximo à junção corticomedular, possuindo longas alças de Henle com ramo ascendente delgado (Fig. 9.2). Os trabalhos experimentais mostraram que o transporte de água e solutos no nefro distal ocorre em pelo menos cinco segmentos morfologicamente distintos: a) Ramo ascendente espesso da alça de Henle; b) Mácula densa; c) Túbulo contornado distal; d) Ductos coletores corticais e e) Ductos coletores papilares. O ramo ascendente espesso da alça de Henle estendese da medula externa até a mácula densa. Este segmento reabsorve NaCl através de uma membrana impermeável à água, elaborando, portanto, um líquido hipotônico. A mácula densa é um segmento mais curto, cujas células parecem agir como sensoras no mecanismo regulador do feedback túbulo-glomerular (v. Cap. 10). Na mácula densa, inicia-se o túbulo contornado distal. O túbulo distal clássico sempre foi considerado como o segmento que se estende da mácula densa até a junção com Fig. 9.2 Relação dos vários segmentos do nefro com o córtex e a medula renal.

16 capítulo outro túbulo distal. Recentemente, foi mostrado que este segmento, na verdade, está formado por dois segmentos distintos: segmento proximal, cujo epitélio é similar ao do ramo ascendente espesso, e segmento distal (também denominado túbulo coletor), cujo epitélio é similar ao do ducto coletor cortical 15 (v. também Cap. 1). O segmento distal (túbulo coletor) do túbulo contornado distal só responde à ação do hormônio antidiurético em algumas espécies de animais. Já o segmento cortical do ducto coletor tem uma permeabilidade alta à água na presença de HAD e uma permeabilidade baixa na ausência deste. A permeabilidade à uréia do segmento cortical do ducto coletor é baixa, mesmo na presença de HAD. O segmento medular interno-papilar do ducto coletor tem uma permeabilidade à uréia mais alta que a do segmento cortical e, na presença de HAD, ela aumenta mais. A permeabilidade deste segmento medular interno-papilar à água é alta na presença de HAD e baixa na ausência deste. Vascularização da Medula Renal A medula renal pode ser dividida em: a) Medula externa, com uma faixa externa e outra interna (a faixa externa é também conhecida como zona subcortical), e b) Medula interna (v. Fig. 9.2). O sangue chega à medula renal através das arteríolas eferentes de glomérulos justamedulares. Estes vasos dividem-se na zona subcortical para formarem os vasa recta arteriais, que atravessam a medula em feixes em forma de cone e, às vezes, deixam estes feixes para suprirem um plexo capilar adjacente. Os plexos capilares são drenados por vasa recta venosos que entram num destes feixes e ascendem até a base do cone, na zona subcortical (Fig. 9.3). No rato, uma secção transversal da medula externa mostra três zonas concêntricas: a) área central, contendo vasa recta arterial e venoso; b) anel periférico, contendo vasa recta venosos e a maioria dos ramos descendentes das alças de Henle, e c) por fora do anel, o ramo ascendente da alça de Henle, ducto coletor e plexo capilar. 16 Acredita-se que os vasa recta têm a função de remover o líquido absorvido dos ductos coletores e segmento descendente da alça de Henle. O fluxo de plasma na parte terminal dos vasa recta ascendentes é maior que o fluxo de plasma na entrada dos vasa recta descendentes, e esta diferença é igual ao ritmo de absorção de líquido do segmento descendente da alça de Henle e do ducto coletor. Isto é necessário, pois não se conhece nenhuma outra via pela qual a água reabsorvida possa chegar da medula à circulação sistêmica. Concentração da Urina Mecanismo de Contracorrente Recorde-se que são 180 litros de líquido filtrados pelos rins diariamente e que apenas 1,5 litro é excretado na urina. Isto Fig. 9.3 Esquema da estrutura da medula renal no rato (zona interna e zona externa). VRA = vasa recta arteriais; VRV vasa recta venosos; RD ramo descendente da alça de Henle; RA ramo ascendente da alça de Henle; DC ducto coletor. (Modificado de Kriz, W. e Lever, A.F. 16 ) significa que, num adulto, aproximadamente 100 ml de filtrado glomerular chegam aos túbulos proximais a cada minuto. A maior parte da água filtrada (60 a 70%) é reabsorvida no túbulo contornado proximal, acompanhando a reabsorção de NaCl. Portanto, neste segmento a absorção de água é passiva. Cerca de 10% são reabsorvidos na pars recta do túbulo proximal pelo mesmo mecanismo. No ramo descendente delgado da alça de Henle, ocorre a reabsorção (10 a 15%) de água livre (sem soluto), devido ao gradiente osmótico existente entre o túbulo e o interstício medular. Este gradiente osmótico se estabelece graças a um sistema de contracorrente multiplicador (v. a seguir). O restante é reabsorvido nos ductos coletores, sob a influência do hormônio antidiurético. O líquido que atinge o túbulo contornado distal é sempre hipotônico e a eliminação de urina concentrada ou diluída depende da reabsorção de água nos ductos coletores. Foi observado inicialmente, em vários mamíferos, que o grau de concentração urinária por eles alcançado estava relacionado com o comprimento do segmento delgado das alças de Henle. Posteriormente, comprovou-se que apenas mamíferos e alguns pássaros podiam elevar a concentração de urina acima da do plasma e que estes animais possuíam alças de Henle medulares (portanto, longas). Este fato sugeriu que a concentração de urina deveria ocorrer no interior das alças de Henle.

17 106 Metabolismo da Água A hipótese do sistema de contracorrente multiplicador para explicar a concentração de urina ao longo dos túbulos foi sugerida em 1942 por Werner Kuhn, baseada na configuração em U da alça de Henle. Ele observou que, devido a esta configuração, o líquido tubular fluiria em ramos adjacentes, mas em direções opostas. Sendo um físico-químico familiarizado com termodinâmica, ele sabia que um fluxo contracorrente poderia estabelecer grandes gradientes de temperatura ao longo do eixo longitudinal de canais adjacentes, enquanto são pequenos os gradientes de temperatura entre canais transversais (v. Fig. 9.5). 17 Transportando estes princípios para a pressão osmótica, ele imaginou que pequenas diferenças na concentração de solutos entre os dois ramos da alça de Henle poderiam resultar em grandes diferenças de concentração ao longo dos túbulos. Além do mais, ele achou que estas grandes diferenças de concentração poderiam ser transmitidas ao interstício que cerca os túbulos, criando assim um aumento progressivo na concentração de soluto, paralelo aos túbulos. Haveria necessidade, no entanto, de três fatores básicos para que o sistema de contracorrente multiplicador funcionasse: a) fluxo contracorrente (proporcionado pela alça de Henle); b) diferenças de permeabilidade entre os túbulos (o ramo ascendente é praticamente impermeável à água), e c) uma fonte de energia (atualmente atribuída ao transporte ativo de cloro no ramo ascendente espesso). Na presença destes elementos, o líquido tubular seria concentrado da seguinte maneira (Fig. 9.4): 1. No segmento espesso ascendente da alça de Henle, há uma reabsorção ativa de cloro. Esta reabsorção ativa cria uma diferença transtubular de potencial elétrico, que é responsável pela remoção passiva de sódio. 2. O segmento ascendente espesso tem uma baixa permeabilidade à água, o que permite que o fluido tubular neste segmento se torne hiposmótico em relação ao do interstício. No entanto, a uréia permanece no interior do túbulo, pois este segmento tem uma permeabilidade baixa à uréia. 3. No ducto coletor cortical já existe ação do HAD, e, na presença deste, a água é reabsorvida, tornando o líquido tubular isosmótico com o sangue. A permeabilidade deste segmento à uréia é baixa, e, com a perda de água, a concentração intraluminal de uréia aumenta ainda mais. 4. Na medula externa, o interstício hiperosmolar (osmolalidade determinada em parte pela reabsorção de NaCl no segmento ascendente espesso) retira mais água do líquido tubular, aumentando ainda mais a concentração de uréia. 5. Na medula interna, tanto a água como a uréia são reabsorvidas do ducto coletor na presença do HAD. Este Fig. 9.4 Sistema de contracorrente multiplicador.* O diagrama mostra os ramos descendente e ascendente da alça de Henle, o túbulo distal e o ducto coletor. O contorno mais espesso do ramo ascendente da alça de Henle indica que este ramo é impermeável à água. 1. Reabsorção ativa de cloro e passiva de sódio, mecanismo que dilui o líquido tubular e torna o interstício medular hiperosmótico. 2. No segmento distal (túbulo coletor) do túbulo distal (em algumas espécies de animais) e no ducto coletor, ocorre reabsorção de água através de um gradiente osmótico. A presença de HAD (v. texto) facilita este transporte passivo. Com a reabsorção de água, ocorre concentração intratubular da uréia. Na medula interna, a água e a uréia são reabsorvidas. 3. O acúmulo da uréia no interstício medular cria o gradiente osmótico para a reabsorção passiva de água no ramo descendente da alça de Henle e, assim, concentra o NaCl no ramo descendente da alça de Henle. O tamanho das letras dos solutos indica-lhes a concentração relativa. *Baseado na hipótese de Stephenson 19 e Kokko e Rector. 20

18 capítulo segmento (medular interno do ducto coletor) tem uma permeabilidade mais alta à uréia do que o segmento cortical do ducto coletor; esta permeabilidade aumenta mais na presença de HAD. Este segmento apresenta uma permeabilidade alta à água na presença de HAD e baixa na sua ausência. 6. O cloreto de sódio e a uréia no interstício exercem uma força osmótica para retirar água do segmento delgado descendente da alça de Henle. Este segmento é relativamente impermeável a uréia e NaCl. Esta perda de água faz aumentar a concentração de NaCl no ramo descendente delgado, de tal forma que, na curva da alça, a concentração de NaCl será maior no interior do túbulo do que no interstício. No entanto, o líquido tubular a esse nível é isosmótico com o interstício papilar, cuja concentração total de soluto está na maior parte constituída pela uréia. 7. Quando líquido tubular atingir o ramo ascendente delgado da alça de Henle (segmento impermeável e permeável ao NaCl), o NaCl passará passivamente para o interstício (devido ao gradiente de concentração). Como a permeabilidade deste segmento é mais alta para o NaCl do que para a uréia, o NaCl sai do túbulo para o interstício mais rapidamente que a uréia quando esta passa do interstício para o interior do túbulo. Com o aumento da concentração de NaCl no interstício, haverá maior absorção de água na porção fina descendente da alça, com conseqüente maior hipertonicidade do fluido tubular, o que gera um maior fluxo de Na e Cl no ramo fino ascendente da alça de Henle, constituindo assim um sistema de contracorrente multiplicador, aparentemente passivo na medula interna, que foi iniciado e mantido pelo transporte de Na e Cl na porção espessa da alça na região medular externa. 8. O ramo espesso ascendente recebe, portanto, um fluido diluído, que se tornará ainda mais diluído em virtude da reabsorção de NaCl neste segmento. A urina final pode alcançar uma concentração próxima, mas não exceder a concentração do interstício medular. No homem, em condições de antidiurese, a concentração urinária máxima alcançada é de aproximadamente mosm/kg, ou seja, quatro vezes a osmolalidade do plasma. Apesar do progresso alcançado nos últimos anos em relação aos mecanismos de concentração da urina, muitos aspectos ainda permanecem sem solução. Atualmente, aceita-se que a alça de Henle é o elemento multiplicador no sistema de contracorrente e que o segmento delgado da alça é o multiplicador na medula interna. 18 Pouca dúvida resta também de que o segmento delgado ascendente da alça é a fonte de NaCl responsável pelo aumento na concentração de NaCl desde a base da medula interna até a papila. 18 A incerteza permanece em relação ao mecanismo de reabsorção do NaCl no segmento delgado ascendente: se ativo ou passivo. Nos últimos anos, vários modelos experimentais tentaram solucionar o problema, como os de Stephenson, 19 e ainda de Kokko e Rector. 20,21 A descrição utilizada acima para o mecanismo de concentração do líquido tubular baseou-se no modelo de Kokko e Rector, que parte do pressuposto que não há um transporte ativo na medula interna (segmento delgado ascendente), no que diz respeito ao mecanismo de concentração. FLUXO SANGUÍNEO MEDULAR Como já mencionamos, acredita-se que os vasa recta têm a função de remover o líquido absorvido nos ductos coletores e segmento descendente da alça de Henle. Naturalmente, o fluxo sanguíneo medular deve ser de tal ordem que os solutos do interstício não sejam excessivamente removidos, o que eliminaria o gradiente osmótico medular, tão importante na concentração urinária. Sabe-se, pois, que a concentração osmolar na ponta da papila é inversamente proporcional ao fluxo sanguíneo para esta área. A manutenção deste interstício hiperosmolar deve-se: a) a um baixo fluxo sanguíneo medular (apenas 5% do fluxo plasmático renal passam pela área medular e papilar); b) à presença dos vasa recta, responsáveis por um sistema de contracorrente trocador. A disposição anatômica da circulação capilar na medula tem todas as características de um sistema de contracorrente trocador. O princípio deste sistema, conhecido em termodinâmica, tem sido aplicado a sistemas biológicos e está ilustrado na Fig Suponhamos um tubo ao qual fornecemos água a 30 C e a um fluxo de 10 ml/min (Fig. 9.5 A). Esta água passa por uma fonte de calor e recebe 100 calorias por minuto. Logo, a água que sai do tubo está a uma temperatura de 40 C. A seguir, dobramos o tubo, introduzindo, portanto, um fluxo contracorrente no sistema e mantendo a fonte de calor no mesmo local (Fig. 9.5 B). O sistema é montado de tal maneira que o fluxo de saída passa próximo do fluxo de entrada, propiciando a troca de calor entre os dois fluxos (entrada e saída). Desta forma, a água aquecida (que está saindo) encontra a água fria (que está entrando) e perde calor para ela. Portanto, a temperatura da água que entra se eleva antes de atingir a fonte de calor. O processo continua até que se atinja um estado de equilíbrio. A temperatura máxima alcançada no sistema de contracorrente é maior que no fluxo retilíneo. As mesmas considerações são válidas para a adição de soluto em vez de calor (Fig. 9.5 C). O soluto (NaCl) é adicionado ao interstício e o equilíbrio entre os capilares se faz através do interstício. A finalidade deste sistema é facilitar ao máximo a transferência de uma molécula permeável entre canais adjacentes, evitando o movimento das moléculas ao longo desses canais. A arquitetura vascular da medula renal facilita a troca de água e solutos entre os vasa recta ascendentes e descendentes, minimizando a entrada de água e saída de soluto da medula renal da seguinte maneira 22 (v. Fig. 9.6). 1. O sangue circula pelos vasa recta através do interstício medular, progressivamente mais hiperosmolar em dire-

19 108 Metabolismo da Água Fig. 9.5 Princípios do sistema de contracorrente trocador. Observem que a temperatura máxima obtida no sistema de contracorrente (B) é maior que a obtida no sistema de fluxo linear (A). Em (C), representamos uma alça capilar em contato com o líquido intersticial. Notem que, no início (flechas), os sais de sódio penetram no capilar e, no final, retornam para o interstício (v. texto para uma explicação mais detalhada). (Modificado de Berliner R.W. e col. 17 ) ção à papila. A pressão hidrostástica transcapilar favorece a saída de líquido do capilar, e a pressão oncótica transcapilar favorece a entrada de líquido para o capilar. Como o sangue circula rapidamente, não há tempo para um equilíbrio osmótico entre o capilar e o interstício. Fig. 9.6 Sistema de contracorrente trocador pelos vasa recta. Pr proteína plasmática. O tamanho das letras dos solutos indica a concentração relativa de cada soluto com relação à sua localização na medula (v. texto para detalhes de funcionamento do sistema). Obtido de Jamison, R.L. e Maffly, R.H Como a concentração dos solutos no interstício é maior, a pressão osmótica transcapilar favorece a saída de água do capilar descendente, aumentando a concentração das proteínas plasmáticas. 3. Como os capilares são permeáveis a NaCl e uréia, e a concentração destes no interstício é maior que no capilar, eles entram no capilar descendente. 4. Quando o sangue atinge o capilar ascendente, a concentração de solutos no plasma excede a do interstício (que se torna progressivamente menos hiperosmolar em direção ao córtex), e os solutos, então, deixam o capilar. 5. Da mesma forma, a pressão oncótica (determinada pelas proteínas plasmáticas) está elevada quando o sangue atinge o capilar ascendente. A soma da pressão oncótica e da pressão osmótica (determinada pelos solutos não-protéicos) determina a entrada de líquido no capilar. 6. A quantidade de líquido que entra no capilar ascendente é maior que a quantidade de líquido removida do capilar descendente, e a diferença é igual ao volume de líquido reabsorvido no ramo descendente da alça de Henle e nos ductos coletores. 7. Em resumo, os vasa recta preservam os solutos e removem a água, mantendo a hiperosmolalidade da medula renal. PAPEL DA URÉIA NO MECANISMO DE CONCENTRAÇÃO URINÁRIA A uréia é o produto final do metabolismo protéico nos mamíferos, sendo excretada quase unicamente pelos rins. Além da água e dos gases sanguíneos, a uréia é a substância mais difusível no organismo. Investigações passadas já haviam demonstrado que a presença de uréia era essencial para a obtenção de uma

20 capítulo osmolalidade urinária máxima. Se um animal deficiente em proteínas recebia uréia, a capacidade de concentração urinária aumentava. RECIRCULAÇÃO MEDULAR DA URÉIA 1. Uma quantidade mais ou menos constante de uréia é reabsorvida no túbulo proximal, independentemente do balanço de água. 2. No ducto coletor cortical (e, em algumas espécies, no túbulo coletor), sob a influência do hormônio antidiurético, a água é reabsorvida, o que determina um aumento da concentração intraluminal de uréia (Fig. 9.4). 3. No segmento medular interno-papilar do ducto coletor, a permeabilidade à uréia aumenta mesmo na ausência do HAD, o qual, quando presente, parece aumentar ainda mais esta permeabilidade. Desta forma, devido à diferença transtubular da concentração de uréia, esta se difunde para o interstício medular. 4. A uréia, então, torna a entrar no túbulo renal na pars recta do túbulo proximal ou ramo descendente de nefros superficiais e justamedulares. Como a alça delgada justamedular está numa região contendo uma alta concentração de uréia no interstício, mais uréia entra no nefro justamedular do que no superficial. Portanto, o fluxo de uréia que deixa o túbulo distal justamedular é maior do que o que deixa o nefro superficial. Pontos-chave: Quando existe déficit de água, os rins reabsorvem mais água pelo mecanismo de concentração urinária, estimulado pelo HAD A concentração urinária depende da manutenção de uma medula renal hipertônica pelo mecanismo de contracorrente e recirculação de uréia Diluição da Urina Não importa se a urina final será hiper- ou hipotônica: o líquido tubular que chega ao túbulo contornado distal será sempre hipotônico. Os ductos coletores (segmento cortical e medular interno-papilar) e o segmento distal do túbulo contornado distal são segmentos sensíveis à ação do HAD. Quando há uma redução ou cessação na liberação de HAD, estes segmentos tornam-se relativamente impermeáveis à água. Em conseqüência, no sistema coletor o líquido hipotônico permanece hiposmótico em relação ao plasma. No segmento medular interno-papilar do ducto coletor, ocorre reabsorção de água, pois o segmento ainda é permeável à água (embora menos) na ausência de HAD. Devido à ausência de HAD, a permeabilidade à uréia do segmento medular interno-papilar do ducto coletor diminui; logo, a reabsorção de uréia também diminui. Além disso, como há redução geral na reabsorção de água, o gradiente transtubular de uréia também diminui (recorde-se que é a reabsorção de água dos segmentos pouco permeáveis à uréia que determina o aumento de sua concentração intratubular), e logo se reduz a recirculação medular do sistema coletor para a alça de Henle. E, como já foi exposto, a uréia exerce um papel fundamental no sistema de contracorrente. A capacidade de um indivíduo ingerir grande quantidade de água, sem desenvolver um excesso de água, traduz a capacidade renal de excretar grande quantidade de urina diluída. A osmolalidade mínima que pode ser alcançada pelo rim humano é de aproximadamente 50 a 60 mosm/ kg, permitindo volumes de urina de 15 a 20 litros por dia. É necessário frisar alguns pontos importantes no mecanismo de diluição da urina e expor os conceitos de clearance osmolar e clearance de água livre. Baseando-se no que já foi exposto nas páginas precedentes, conclui-se que a formação e a excreção de uma urina diluída dependem de três fatores básicos: a) oferta adequada de líquido tubular ao segmento diluidor do nefro; b) reabsorção adequada de soluto no segmento diluidor do nefro; c) impermeabilidade do segmento diluidor do nefro à água. Se analisarmos a urina, veremos que ela está constituída por uma fase aquosa na qual vários solutos estão dissolvidos. Os solutos são ânions e cátions não-voláteis e os produtos do metabolismo nitrogenado. Se relacionarmos a concentração destes solutos na urina (ou seja, a osmolalidade urinária) com a osmolalidade plasmática, poderemos ter três tipos de tonicidade urinária: urina isotônica, hipotônica e hipertônica em relação ao plasma (v. Fig. 9.7). Foi Homer Smith quem originalmente considerou a urina como contendo dois volumes virtuais: um volume contendo uma quantidade de soluto excretado numa concentração igual à do plasma (isotônica) e um outro volume contendo água sem soluto. 23 Quando se considera o fluxo urinário (ml de urina por minuto), o volume de urina que contém os solutos numa concentração igual à do plasma é denominado de clearance osmolar e o volume de urina sem solutos refere-se ao clearance de água livre. O termo clearance de água livre é errôneo, pois, na verdade, não indica a depuração de uma substância e não é calculado pela fórmula clássica U V/P, e sim pela fórmula: Onde: C H2 O V C osm C H2 O clearance de água livre V volume de urina (fluxo urinário em ml/min) C osm clearance osmolar