Monotemático de Cirrose

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1 Highlights do Monotemático de Cirrose! Sociedade Br de Hepatolog desde 1967

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3 O Monotemático de Cirrose ocorreu na Semana do Fígado do Rio de Janeiro no dia 20 de maio de 2015, no Hotel Windsor. Foi organizado pelo Dr. Carlos Terra e equipe com a participação de convidados estrangeiros: Dr. Juan Carlos García-Pagan (Espanha) e Dr. Aldo Torre (México), além de inúmeros convidados nacionais. Algumas palestras não puderam ser gravadas por motivos técnicos e, assim, deixaram de ser reproduzidas nessa publicação que, no entanto, pode registrar grande parte delas nesse Highlights. SIMPÓSIO I SUMÁRIO Avaliação não invasiva no diagnóstico da cirrose hepática. Onde estamos e para onde vamos?...4 Henrique Sergio M. Coelho Rastreamento e vigilância epidemiológica na cirrose...5 Renata Perez Impacto da terapia da etiologia da cirrose e da terapia antifibrótica sobre a hipertensão portal...7 Juan Carlos Garcia-Pagán HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE SIMPÓSIO II Encefalopatia hepática mínima...8 Esther Buzaglo Dantas-Corrêa Resistência à insulina, síndrome e diabetes mellitus na cirrose hepática...10 Edison R Parise Microbiota intestinal e cirrose: aspectos clínicos...11 Claudio Marroni Aspectos atuais da resistência antimicrobiana na cirrose...13 Edna Strauss SIMPÓSIO III Albumina na cirrose: as evidências...14 José Eymard Custo efetividade no tratamento da síndrome hepatorrenal...16 Ângelo Zabam de Mattos Ascite refratária: paracentese x TIPS...17 Aldo Torre SIMPÓSIO IV Insuficiência adrenal na cirrose: quando investigar e quando tratar...19 Gustavo Pereira Gastropatia da hipertensão portal: conduta...20 Paulo Lisboa Bittencourt Complicações pulmonares na cirrose hepática...22 Mario Kondo

4 SIMPÓSIO I HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Avaliação não invasiva no diagnóstico da cirrose hepática. Onde estamos e para onde vamos? Henrique Sergio M. Coelho Universidade Federal do Rio de Janeiro Incialmente é importante ressaltar que o diagnóstico de cirrose é primeiramente clínico, ou seja, antes de lançar mão de exames não invasivos ou biópsias devemos lembrar que o exame físico adequado pode fazer o diagnóstico da doença. O diagnóstico histopatológico da cirrose apresenta diversos problemas. Os problemas de coagulação impedem que a biópsia seja realizada em muitos pacientes. Outro ponto é que a cirrose histológica é estática, independe do quadro funcional, não define complicações, etc. Além disso, a biópsia é um gold standard muito criticado, pois avalia 1/ do fígado, a fibrose é irregular e existem diferenças na biopsia do lobo direito ou do lobo esquerdo do fígado, sem falar da necessidade de internação e complicações. Em algumas doenças a biópsia ainda é importante, como na cirrose autoimune, para avaliar o tratamento, na presença de doenças associadas. Biomarcadores Os escores de fibrose são simples de aplicar, mas uma parcela é complicada e de difícil utilização na prática clínica, alguns são patenteados, sendo que aqui no Brasil são muito caros. Os mais utilizados são: o APRI, escore que utiliza a AST e plaqueta, podemos dizer rapidamente que apresenta boa especificidade, mas a sensibilidade para identificar cirrose é muito pequena; o FIB4 (idade, AST, ALT e plaquetas) é utilizado também e apresenta melhor equilíbrio entre sensibilidade e especificidade; o Fibroteste que é patenteado, tem sido largamente utilizado em outros países, especialmente na França, mas aqui no Brasil tem um custo elevado. Há diversos métodos mecânicos que podemos comparar, que se baseiam na elastografia hepática, que são a elastografia transitória pelo Fibroscan, e as elastografias acopladas ao ultrassom como o ARFI e o Explorer e também elastografia pela ressonância magnética (RM). Na elastografia a onda produzida vai atravessar o fígado com uma velocidade que depende da elasticidade do tecido. Quanto mais duro e fibroso for o tecido, maior vai ser essa velocidade. Isso permite diferenciar os diversos graus de fibrose. O método melhor avaliado e validado é a elastografia transitória que tem alta performance para o diagnóstico de cirrose, enquanto o ARFI e o Explorer são menos validados ainda em termos de resultados e padrões. Entretanto são métodos interessantes e, provavelmente, terão lugar no futuro, visto que acoplam ao ultrassom a própria máquina da elastografia como 2 em 1. A RM além de cara, é um exame mais demorado e ainda está muito pouco validada. A elastometria é um método que está bastante difundido em nosso país. Há situações nas quais sua utilização é mais difícil, como na obesidade, nas elevações das transaminases (se > 5 vezes o limite superior da normalidade, modifica o resultado e vai identificar uma fibrose que, na realidade, não existe). 1 O valor normal da elastometria transitória fica em torno de 5kPa, e entre 5 e 75kPa são os diversos graus de fibrose, sendo que o diagnóstico para cirrose é um pouco variável dependendo da causa. Na hepatite C em torno de 12,5 a 14,5kPa, na hepatite B de 11 a 12,5kPa, na doença alcoólica é mais elevada, em torno de 17kPa. Na hepatite C uma meta-análise avaliou que 13kPa seria um valor médio confiável e para o diagnóstico e também demonstrou sua utilidade no diagnóstico de cirrose. Avaliação laboratorial Exame clínico Marcadores séricos kpa Biópsia hepática Fígado Normal Cirrose hepática Exames de imagem (US, MRI, endoscopy) Avaliação não invasiva da cirrose hepática. Elasticidade hepática Não - VE 2/3 Elastografia Hepática Transitória Não - Child-Pugh B ou C Não - história prévia de ascite Não - carcinoma hepatocelular Não - sangramento digestivo Modificado de Foucher J et al. Gut 2006; 55: Elastografia hepática transitória severidade da cirrose. Valor Preditivo Negativo > 90% 4

5 Qual a importância dos métodos não invasivos? A cirrose tem uma morbidade e uma mortalidade elevada em relação ao controle, por isso é necessário ter o diagnóstico confirmado. Esses marcadores são importantes para o manejo individual do paciente. O diagnóstico de cirrose indica a necessidade de tratamento e também de prevenção das complicações e, depois de um determinado momento, o screening para a presença de varizes e de carcinoma hepatocelular. No Brasil ainda precisamos de valores de cut off para essas complicações da cirrose, já que os estudos são um pouco diversos. Mas é possível notar que há uma relação entre a velocidade medida na elastometria, o grau de fibrose e o prognóstico do paciente. 2 Uma meta-análise analisou o desempenho diagnóstico da elastografia para prever a presença de hipertensão portal clinicamente significativa em pacientes com doença hepática crônica compensada e mostrou uma área sob a curva (AUROC) de 0,93. O cut off para a sensibilidade diagnóstica melhor foi 13 e o melhor cut off para especificidade de 90% foi em torno de 21kPa. 3 A elastografia também apresenta muito bem valor preditivo negativo para as complicações da cirrose, ou seja, acima de 27kPa é difícil não ter varizes de esôfago e se menor que 37kPa, é pouco provável que o paciente tenha uma ascite importante. 4 Pacientes com cirrose, com teste psicométrico positivo para encefalopatia mínima, apresentaram à elastografia valores significantemente mais elevados que aqueles sem encefalopatia. O valor de corte foi de 20,8kPa que apresentou sensibilidade em torno de 80%, e especificidade de 70%. 5 A utilização do método na avaliação do carcinoma hepatocelular (CHC) tem um problema sério porque em várias doenças (hepatite C, NASH) podemos encontrar significativo número de pacientes com CHC sem cirrose. Para pacientes cirróticos um estudo em portadores de hepatites B e C encontrou que valores de elastometria kpa se associaram a maior risco do desenvolvimento de carcinoma no follow up. 6 Uma outra aplicação importante desses métodos não invasivos é na avaliação do tratamento com drogas antivirais e, no futuro, drogas antifibróticas, desde que o acompanhamento sequencial seria possível, dispensando biópsias seriadas. Estudo de Ana Carolina Cardoso, feito na França, mostrou redução acentuada do grau de fibrose, medida pela elastografia em pacientes com hepatite C que tinham alcançado resposta virológica sustentada. 7 Em resumo, o diagnóstico da cirrose começa pelo exame clínico, passa para a avaliação laboratorial. A biopsia hepática é indicada apenas em situações muito especiais de dúvida diagnóstica ou acompanhamento de hepatite autoimune. Os biomarcadores importantes podem ajudar a elastografia, que é mais utilizada. Referências recomendadas 1. Sandrin et al. Ultrasound Med Biol Castera et al. Gastroenterology Shi, Foucher J et al. Gut Jung KS et al. Hepatology Masuzaki et al. Hepatology Cardoso et al. Hepatology HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Rastreamento e vigilância epidemiológica na cirrose Renata Perez Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ - UERJ - IDOR Uma vez estabelecido o diagnóstico de cirrose, temos que dar início ao rastreamento do carcinoma hepatocelular (CHC) e à vigilância das varizes de esôfago. A alfafetoproteína pode ser útil como exame adicional no diagnóstico de um nódulo em fígado cirrótico, mas é importante lembrar que nem todos os carcinomas hepatocelulares (CHC) produzem alfafetoproteína, mesmo aqueles tumores volumosos. Quando seus valores estão elevados, ela pode ser útil na monitorização da resposta ao tratamento do CHC. Essa determinação, no entanto, não é recomendada pelos guidelines AASLD e EASL na vigilância do CHC, pois pode ocorrer tanto falso positivo, quanto falso negativo. Além de não haver consenso entre o valor de corte a ser empregado, se aumentarmos a sensibilidade, a especificidade diagnóstica ficaria comprometida. 1 Estudos que avaliaram a acurácia do ultrassom no rastreamento do CHC observam que a associação com a alfafetoproteína pouco ou nada acrescenta ao método de imagem isoladamente. 2 Entretanto, nem sempre é possível realizar a vigilância por ultrassom em condições ideais, com um examinador experiente, bom equipamento e com a regularidade desejada. Nestes casos, eventualmente a alfafeto poderia contribuir para o rastreamento. Para os que ainda a utilizam, vale lembrar que o aumento progressivo deve ser valorizado, aumentando a sensibilidade da detecção de CHC. O risco do CHC define a indicação ou não de fazer screening e uma vez que decidimos que aquele paciente tem indicação de screening, o intervalo dos exames é definido pela taxa de crescimento tumoral e pelo tempo médio que o tumor dobra de tamanho que no CHC é de 4-12 meses, o que define o intervalo ideal de exame a cada 6 meses. A redução desse tempo para 3 meses não trouxe maior benefício para o diagnóstico de CHC, mesmo para tumores < 3 cms. 3 5

6 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE A Estudo (ano) EDA sem varizes EDA VE peq. calibre Sensibilidade com lesão em atividade sem lesão sem cofator 2 / 2 anos 3 / 3 anos anual Vigilância em pacientes com cirrose compensada. B Sensibilidade (95% CI) Sensibilidade do US com e sem AFP na detecção do CHC precoce. 2 / 2 anos Por que rastrear as varizes esôfago-gastricas? As varizes esôfago-gastricas têm uma prevalência significativa, o sangramento é súbito, imprevisível, grave e potencialmente fatal. Existe um aumento de mortalidade de até 20% no primeiro sangramento e a instituição de profilaxia pode reduzir o risco de sangramento. Na avaliação global dos cirróticos estima-se que 40 a 60% tenham varizes de esôfago; com uma associação ao grau de disfunção hepática, ela está presente em 30 a 40% dos pacientes Child A e em 70 a 80% dos pacientes Child C. Na história natural nos pacientes que não têm varizes, a incidência é de 8% ao ano e está claramente associada a medida do gradiente acima de 10. A progressão do pequeno para o grande calibre é estimada em 8 a 10% ao ano. Neste paciente que tem varizes, o risco de sangramento é de 5 a 15% ao ano e os fatores relacionados ao sangramento são os mesmos relacionados a elas progredirem, a gravidade da cirrose, a presença de sinais vermelhos e o calibre das varizes. Com base nisso, o guideline da Sociedade Americana, recomenda que seja feita endoscopia em todos os pacientes no momento do diagnóstico da cirrose e que, a partir daí, nos pacientes com cirrose compensada sem varizes seja repetida a endoscopia a cada 2 a 3 anos. Nos pacientes com varizes de pequeno calibre, deve-se repetir a cada 1 a 2 anos. Nos pacientes com cirrose descompensada ela deveria ser feita anualmente, a partir do momento em que houver indicação de profilaxia (varizes de grosso calibre ou médio, em cirrose compensada, ou de pequeno calibre em cirrose descompensada ou com sinais vermelhos), a vigilância fica interrompida. Recentemente tivemos o consenso de Baveno VI, publicado em Estudo (ano) Sensibilidade Sem evidência de aumento de sensibilidade quando associada ao US. setembro de Em relação ao consenso anterior houve maior disponibilidade de testes não invasivos. A hipertensão portal clinicamente significativa é definida por um gradiente de pressão > 10mmHg. Métodos não invasivos são considerados para excluir a HP significativa, uma vez que são considerados sugestivos de hipertensão portal significativa a elastografia acima de 20 kpa isoladamente ou associada à contagem de plaquetas e tamanho do baço e a presença de circulação colateral identificada por imagem. Baseado nisso, na recomendação atual de Baveno alguns pacientes cirróticos não teriam que fazer endoscopia, que são os pacientes com elastografia hepática transitória abaixo de 20kPa, associado a uma contagem de plaquetas acima de 150 mil. Esses pacientes devem ser seguidos com elastografia e contagem de plaquetas anualmente. Devem realizar endoscopia se houver aumento de elastografia ou redução de contagem de plaquetas. Em relação à vigilância em pacientes com cirrose compensada, há outra inovação; considerar além do calibre das varizes, a presença de lesão hepática ativa, ou seja, a presença de atividade necro-inflamatória persistente ou não, ou seja, pacientes que não responderam ao tratamento antiviral na hepatite C, ou, por exemplo, pacientes que mantêm um consumo de álcool. A partir disso, a vigilância recomendada nos pacientes com cirrose compensada que tivessem endoscopia digestiva sem varizes, depende se ele tem ou não lesão hepática ativa. Nos primeiros ela deverá ser recomendada a cada 2 anos e nos sem lesão ativa a cada 3 anos. Nos pacientes com varizes de pequeno calibre com lesão hepática em atividade, a endoscopia deverá ser anual e sem lesão a cada 2 anos. Isso também é um conceito novo que foi proposto na recomendação Baveno VI. Em resumo, o ultrassom de abdômen é o principal método de vigilância de CHC e deve ser realizado a cada 6 meses. Na impossibilidade de vigilância regular por US, o uso de AFP deve ser considerado. Métodos não invasivos não substituem a endoscopia na detecção de varizes, mas podem ser úteis na seleção de pacientes com maior risco para o rastreamento endoscópico. A periodicidade da vigilância endoscópica depende do estágio da cirrose, do calibre das varizes e da presença ou não de lesão hepática ativa. Referências recomendadas 1. J Hepatol. 2001; 34: Aliment Pharmacol Ther. 2009; 30: Hepatology. 2011; 54: R de Francis and Baveno VI group J. Hepatol Sensibilidade (95% CI) 6

7 Impacto da terapia da etiologia da cirrose e da terapia antifibrótica sobre a hipertensão portal Juan Carlos Garcia-Pagán Hepatic Hemodynamic Laboratory. Liver Unit. IMDIM. Hospital Clinic. IDIBAPS. Ciberehd. Barcelona O mais importante quando realizamos um tratamento em nossos pacientes com cirrose é reduzir a morbidade e complicações do paciente e, ao mesmo tempo, reduzir sua mortalidade. Observando a história natural da cirrose, sabemos que ela tarda de 20 a 25 anos até que o paciente desenvolva complicações graves da doença e, uma vez que as desenvolva, leva mais tempo, cerca de 2 a 5 anos, até que o paciente venha a óbito. Nessa história natural, sabemos que o desenvolvimento de hipertensão portal é um evento chave, pois a partir daí podem começar a aparecer às complicações, o que vai ocorrer quando a pressão portal supera 10 mmhg. Foi demonstrado pelos estudos farmacológicos e nos estudos com doença alcoólica, que as mudanças no gradiente de pressão hepática têm uma grande importância, pois se correlacionam com o prognóstico dos pacientes. Nas meta-análises de estudos com betabloqueadores associados ou não a nitratos, reduções da pressão maiores que 20% do valor basal ou para valores menores que 12 mmhg, se associaram claramente a menor risco de ter cirrose hepática e com melhor sobrevida. Até agora, sabemos que o aumento da pressão portal nos pacientes com cirrose se deve a dois fatores fundamentais: um aumento da resistência intra-hepática e um aumento do fluxo sanguíneo. Até recentemente, a única forma que poderíamos usar para reduzir o gradiente de pressão portal nos cirróticos era reduzindo o fluxo sanguíneo portal com os betabloqueadores. Atualmente há grandes esforços para se começar a reduzir o outro componente que é o aumento da resistência intra-hepática. Temos que saber que existem dois fatores fundamentais para provocá-lo. Um componente dinâmico sobre o qual não vamos falar, e um aumento secundário às alterações estruturais que representam o fígado cirrótico, fundamentalmente a fibrose. Ambos são potencialmente reversíveis. Estudos experimentais com modelos murinos de cirrose, por ligadura e secção do colédoco, com intoxicação por drogas como o CCl4 que demonstravam a reversão no tecido fibroso. 1 Tratamento da etiologia / Antifibróticos Mecânico Aumento da resistência Dinâmico Hipertensão Portal Aumento do fluxo sanguíneo O paralelo imediato seria com a cirrose alcoólica. Trabalho pioneiro com 30 cirróticos de etiologia alcoólica mostrou decréscimo de, em média, 16% no gradiente de pressão portal nos que se abstiveram de álcool e ligeiro aumento do gradiente nos que permaneceram bebendo. 2 Hoje, todo esse cenário que está mudando e a possibilidade de regressão da fibrose tem sido confirmado em vários estudos, como na hepatite C, onde pacientes com resposta virológica sustentada (RVS) foram seguidos por 5 anos e o percentual de pacientes com escore Ishak > 4 caiu de 38% para 12% no decorrer do seguimento, enquanto que o percentual de cirrose caiu de 28% para 8%. 3 Essas alterações da fibrose se refletem na pressão portal, estudos em cirróticos pelo vírus da hepatite B com gradiente de pressão clinicamente significativo e que foram tratados com LAM, o gradiente diminuiu mais de 20% ou abaixo de 12 mmhg em 10 a cada 13 pacientes, que tinham dados iniciais de pressão superior a 12 mmhg. 4 Em trabalho multicêntrico realizado na Espanha, publicado recentemente, análise de 100 pacientes com cirrose hepática compensada, tratados com Peg + Riba e nos quais foi feita a avaliação do gradiente de pressão portal (HVPG) antes e 24 semanas após o final do tratamento, encontrou 74 pacientes com hipertensão portal severa (HVPG>10mmHg) 35% dos pacientes tratados obtiveram RVS. Esses pacientes foram acompanhados em follow-up para avaliar descompensação hepática, desenvolvimento de CHC, óbito ou transplante de fígado. Ao final do seguimento 19 pacientes apresentaram descompensação hepática e essa descompensação esteve relacionada aos valores de HVPG, mas não à RVS. 5 Apesar de ter havido um decréscimo significativo do gradiente nos pacientes com RVS, ela ocorreu em uma magnitude não demasiadamente importante (cerca de 14%) e apesar do tratamento, muitos seguiam com um gradiente de pressão hepática acima ou igual a 10 mmhg e, portanto com risco de complicações. Esses são dados semelhantes aos que foram apresentados no último Congresso de Viena. Um estudo multicêntrico internacional no qual um grupo de 37 pacientes com cirrose foram tratados com terapia antiviral durante 48 semanas, com SOF + RIB e 92% desses pacientes tinham um gradiente igual ou superior a 10 mmhg ao iniciar o tratamento. Ao final, não houve efeitos significativos sobre o gradiente de pressão quando se analisaram todos em conjunto. Em 9 pacientes, houve uma redução significativa do gradiente de mais de 20% e em outros 14 pacientes, a redução foi superior a 10%. 6 Quando estamos tratando com antivirais, em pacientes com estágio avançado da doença, o tratamento etiológico pode não ser suficiente, mesmo com tratamentos muito eficazes. Se tratarmos nossos pacientes em fases avançadas, com claros sinais de hipertensão portal, provavelmente este tratamento ao menos em um HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 7

8 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 62 pacientes (71% com HVPG> 10 mmhg -CSPH). HVPG basal e 24 semanas depois da prescrição antiviral Ainda HVPG >10mmHg; risco de complicações no ph mmhg mmhg SVR (p=0,005) Basal FU24 HVPG não-svr (p=0,25) 0 Basal FU24 HVPG O HVPG teve redução significante no grupo SVR (n = 22 [35% dos pac.]; -14%), porém não no grupo não SVR (n = 40; NS) Lens et al. Clin Gastro Hepatol 2015 *HVPG: Gradiente de pressão venosa hepática, SVR: resposta viral sustentada, CSPH: hipertensão portal clinicamente significante. HVPG e risco de descompensação hepática em pacientes com cirrose por HVC recebendo peg+riba. prazo de 3 a 4 anos não vai evitar que os pacientes desenvolvam complicações da hipertensão portal (não sabemos que pode acontecer com esse gradiente ao final de 10 anos). Sabemos que o desenvolvimento de fibrose está diretamente relacionado às manifestações da doença, por isso o interesse atual em obter um tratamento não só do agente etiológico como também da fibrose. Importante, por exemplo, o reconhecimento de que uma enzima, a LOXL2, responsável por fazer com que o tecido fibroso que se acumula no fígado cirrótico tenha uma estrutura muito difícil de degradar posteriormente pelas enzimas hepáticas. A produção de anticorpos monoclonais contra essa enzima além de bloquear os fibroblastos diminuiu a produção de citocinas resultando em redução da fibrose. 7 Em resumo nos pacientes com cirrose o gradiente de pressão venoso-hepático e suas alterações se correlacionam diretamente com os resultados clínicos. Os tratamentos etiológicos são capazes de diminuir o gradiente. Mas nos estágios avançados da doença, a curto prazo, isso pode não ser suficiente para prevenir as descompensações. E a combinação dos tratamentos etiológicos quando possível e os tratamentos antifibróticos podem reduzir mais o gradiente e esse é um objetivo a ser alcançado. Referências recomendadas 1. Issa. Gastroenterology Vorobioff. Gastroenterology Marcellin P. Lancet Manolakopoulos. J Hepatol Lens. Clin Gastro Hepatol Afdhal l. EASL Barry-Hamilton. Nature Med SIMPÓSIO II Encefalopatia hepática mínima Esther Buzaglo Dantas-Corrêa Disciplina de Gastroenterologia, Universidade Federal de Santa Catarina, Serviço de Gastroenterologia HU/UFSC A Encefalopatia hepática (EH) é definida como um espectro de anormalidades neuropsiquiátricas que são observadas em pacientes com disfunção hepatocelular ou shunt porto sistêmico, excluindo-se qualquer outra causa de lesão cerebral orgânica. 1,2 Encefalopatia hepática associada à falência hepática aguda grave é denominada encefalopatia A; aquela causada por shunt porto sistêmico é encefalopatia B, ou causada por cirrose hepática, que é do tipo C. Esta última também pode ser classificada quanto à sua evolução no tempo como: (a) episódica, quando aparece raramente no indivíduo, (b) recorrente, quando existe um ou mais episódios no período de seis meses ou menos, (c) persistente, quando o paciente mantém anormalidades comportamentais neuropsicológicas que eventualmente se tornam mais evidentes. 3,4 Ainda podemos classificar a EH quanto à presença ou não de fatores precipitantes identificáveis. Quando não é possível identificar qualquer fator desencadeante a EH é denominada encefalopatia espontânea, o que caracteriza provavelmente uma fase avançada da doença hepática. Quanto à gravidade das manifestações, a encefalopatia hepática pode ser classificada pelos critérios de West Haven ou pela classificação realizada pelo grupo ISHEN que é um grupo de estudiosos de encefalopatia e de metabolismo. Os graus de encefalopatia hepática pelos critérios de West Haven, criados por Harold Conn, continuam sendo utilizados, com algumas modificações recentes. A principal alteração inclui na classificação a encefalopatia mínima como um primeiro grau de encefalopatia antes da encefalopatia grau 1 de West Haven. Essa é a doença que se caracteriza pela ausência de anormalidades no exame clínico e neurológico, mas são identificadas alterações nos exames neuropsicométricos ou nos neurofisiológicos. 5 Temos ainda o sistema Sonic que foi criado numa reunião da ASHEN publicado pela primeira vez em 2011, que procura definir a encefalopatia como uma situação clínica contínua e dinâmica, 8

9 Diagnóstico da EHM. Testes psicométricos PSHE TC (inibitório, Stroop Test) em que as alterações podem atravessar graus variados em períodos curtos e que na maioria das vezes não se consegue individualizar a situação clínica. Principalmente com relação à encefalopatia mínima e grau 1. Atualmente é aceito para a diferenciação de encefalopatia mínima e encefalopatia grau 1, a presença das alterações neuropsicológicas e neurofisiológicas, frequentemente difícil de serem separadas. Assim, a evolução para encefalopatia grau 2 identifica melhor a desorientação, bem como o aparecimento do flapping. Essa é uma classificação que ganhou algum espaço, mas ainda não há uma definição de como realmente utilizar nessa mistura de encefalopatia mínima e encefalopatia grau 1 como sendo uma alteração única. 6-8 Assim, pelo sistema Sonic, a encefalopatia mínima que seria a encoberta engloba também alguma encefalopatia grau 1. 9 EHM ERP-300 auditivo CFF (Critical Flicker Frequency) Como se faz o diagnóstico de encefalopatia mínima? A partir de uma bateria de testes neuropsicométricos e/ou outros, que veremos a seguir. Os testes neuropsicométricos mais utilizados englobam o conjunto de 5 testes, como o trail making, o teste de trilhas, que demanda pessoas que saibam aplicá-los, havendo certa dificuldade na compra destes testes. É preciso estabelecer uma normatização na população, e são poucos os testes que existem com alguma normatização. 10,11 Maior facilidade existe para a utilização dos testes computadorizados, como o teste inibitório computadorizado, o TC-Stroop test, assim como o potencial auditivo P300 e o CFF- Critical Flicker Frequency. Alguns testes psicométricos associados a outro tipo de teste é preferencial para o diagnóstico de encefalopatia mínima. No entanto, em alguns estudos não se utiliza duplicidade de metodologia e sim apenas um teste computadorizado. Estudos mostram prevalência de EHM de 20% até 80% dos pacientes hepatopatas crônicos e essa diferença na frequência está muito ligada a diferentes métodos diagnósticos. A encefalopatia hepática mínima está presente, evolutivamente, em até 50% dos pacientes, sendo mais frequente naqueles pacientes submetidos a TIPS. 12,13 Os pacientes com diagnóstico de encefalopatia hepática mínima sobrevivem em torno de 23% após 3 anos de diagnóstico. 14 Estudos antigos mostram mudança da qualidade de vida quando o paciente apresenta EHM identificável em testes neuropsicométricos. Eles perdem autonomia e capacidade laborativa, o que indica que esses pacientes devam ser tratados. Mas como tratar esses pacientes? Existem tratamentos eficientes, mas de uso contínuo e em um quadro de difícil diagnóstico. 15 Vários estudos avaliaram a falta de habilidade desses pacientes em dirigir automóveis. Os pacientes com encefalopatia mínima têm maior risco de acidente e maior risco de violação de leis de transito do que os pacientes sem encefalopatia. De repente existe uma perda de atenção e há uma situação grave como um paciente dirigindo e isso pode ter consequências. 16 Mas, como fazer com que esse paciente não dirija? Esta é uma condição de autonomia do indivíduo! Como conclusão eu diria que a encefalopatia hepática mínima aumenta o risco do aparecimento da encefalopatia hepática manifesta e tem impacto negativo na sobrevida. Diminui a qualidade de vida e diminui a capacidade laborativa. Aumenta os riscos de acidente de transito e violação das leis de transito e embora reconhecidamente importante é pouco diagnosticada e, possivelmente, por isso não é tratada. Não abordamos o tratamento, pois o maior foco do estudo da encefalopatia hepática mínima ainda é o diagnóstico. O tratamento é simples, eficiente e faz a reversão das alterações observadas nos testes psicométricos e neurofisiológicos. Referências recomendadas Dantas Corrêa Recommendation of Working Party on Hepatic Encephalopathy.World Congress of Gastroenterology. 2. Ferenci P et al. Hepatology Vilstrup H et al. Hepatic Encefphalopathy in Chronic Liver Disease Practice Guideline AASLD and EASL. Hepatology Bajaj JS et al. Aliment Phamarcol. Ther Bajaj JS. Hepatology Cordoba J. Gastroenterology Bajaj JS et al. Aliment Pharmacol Ther Bajaj J et al. Aliment Pharmacol Ther Weissenborn K et al. J Hepatol Ferenci P et al. Hepatology Muller KD, Prakash RK. Clin Liver Dis ajaj JS et al. Aliment Pharmacol Ther Bustamante AS et al. J Hepatol Prasad S et al. Hepatology Bajaj Js. Am J Gastroenterol HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 9

10 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Resistência à insulina, síndrome e diabetes mellitus na cirrose hepática Edison R Parise Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de São Paulo O primeiro conceito que vamos estabelecer, muito defendido por hepatologistas, mas não por endócrinos, é o chamado diabete hepatógeno decorrente de três fatores: (a) deficiente extração hepática da insulina, (b) hiperprodução ou falta de metabolização do glucagon, do hormônio de crescimento, das citocinas anti-inflamatórias fatores que aumentam a resistência insulínica, (c) diminuição funcional das células beta do pâncreas que vai ser desencadeada a partir de fatores etiológicos e de complicações da doença hepática. As características que diferenciariam esse tipo de diabetes seriam; a ausência de associação com fatores normalmente associados com o aparecimento de diabetes (principalmente ausência de história familiar), maiores índices de resistência insulínica e menor taxa de alteração da glicemia de jejum além de menor índice de complicações típicas do diabetes como a microangiopatia. E uma característica que marca esses pacientes é que o transplante hepático faz com que esse diabete regrida. Finalmente, estudo anatomopatológico de amostras de tecido pancreático de pacientes em autópsia, mostrou diferenças importantes na concentração de células positivas para insulina e na expressão de fatores gênicos associados à secreção insulina nos pacientes com diabete hepatógeno quando comparados aos diabéticos tipo 2. 1 Diabetes mellitus tipo II (DM) Deve ser ressaltado que os fatores anteriormente citados para o desenvolvimento do diabetes hepatógeno, também tendem a agravar a situação de indivíduos que apresentam tendência a apresentar DM no futuro. Além disso, alguns agentes etiológicos da cirrose são capazes de levar a alterações do metabolismo glicídico e o melhor exemplo disso é o vírus da hepatite C. A incidência de diabetes (DM) em pacientes com hepatite C é 4 vezes maior que na população geral e mesmo quando comparados com pacientes com Resistência à insulina Descompensação hepatica Diabetes Cirrose Paola Loria 1, Amedeo Lonardo 1 and Frank Anania 2 Cirrose, RI e diabetes. Um circulo vicioso. Carcinoma hepatocelular Hepatol Res January. Glucagon GH Citocinas A Graxo Livre Cirrose hepática down regulation of insulin receptors Resistência insulina Fatores Não Hepáticos Genéticos Ambientais Diabetes << Função cels β do pâncreas Fatores Hepáticos Álcool, Ferro, HCV, CHC Fisiopatologia do diabetes hepatógeno. << Extração hepática insulina >> shunt PS Hiperinsulinemia Fígado Músculo Alterações metabólicas oxidativas e não oxidativas Intolerância glicose Modificado de Garcia-Compear D et al, WJG,2009). outras hepatopatias crônicas, ainda que cirróticos. Isso tem sido atribuído à capacidade do core do vírus em bloquear diretamente a sinalização da insulina, o que levaria à resistência à ação da insulina (RI), fator inicial no desenvolvimento do DM. Nesses pacientes a RI, por si só, é capaz de induzir esteatose e promover a progressão da doença hepática. A contraprova de que isso realmente se associa à infecção viral é demonstrada nos casos com cura virológica, onde há regressão da RI, ao contrário do que é observada nos pacientes que não respondem ao tratamento. A regressão pode ser observada na quantificação do HOMA-IR, na dosagem do peptídeo-c e, nos tecidos, com aumento na expressão dos receptores de insulina. 2 Existem vários estudos que mostram que a RI acompanha a evolução da doença. Quanto mais grave for a doença (em termos de fibrose), maior o HOMA-IR, independente do genótipo viral. Parte dessa progressão pode ser atribuída ao estresse oxidativo um fator de progressão importante nas doença hepática, que é encontrado nos pacientes com hepatite C e RI. 3 Finalmente em outras doenças que não a hepatite C também existe uma associação clara entre diabetes e progressão da doença, inclusive em trabalhos evolutivos que acompanharam pacientes com diabetes recém instalados. A associação de DM com evolução das hepatopatias para o carcinoma hepatocelular tem sido demonstrada em várias doenças hepáticas como hepatites B e C, esteatoepatite não alcoólica, hemocromatose, etc. A associação de obesidade e DM está diretamente relacionados à maior progressão tanto da hepatite C quanto na hepatite B para cirrose hepática. Quando esses dois fatores se associam o aumento no risco do desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) chega a ser quase 100 vezes maior do que o paciente não obeso nem diabético. 4 Também na hepatite B, estudo longitudinal acompanhando pacientes cirróticos por mais de 10 anos demonstrou que pacientes que apresentaram DM ao longo desse acompanhamento tiveram maior incidência de CHC. 5 10

11 Em estudo que avaliou quase 35 mil pacientes que aguardavam transplante hepático o DM foi considerado fator de risco para o desenvolvimento do carcinoma CHC, independente da etiologia da cirrose. Nesse estudo foi desenvolvido um índice de risco para o carcinoma hepatocelular (Address- CHC) que inclui idade, raça, etiologia da cirrose, diabetes e gravidade da doença. 6 O DM também tem impacto sobre outros fatores das doenças hepáticas que impactam na descompensação funcional da doença, como a incidência de peritonite bacteriana espontânea e encefalopatia hepática que parecem ser mais comuns entre cirróticos com DM. Não surpreendente também é a maior prevalência de disfunção renal nos pacientes com DM, que aumenta em mais de três vezes o risco de insuficiência renal aguda em cirróticos. 7 Embora baseado em estudos retrospectivos, tem sido observado que medicamentos que reduzem a resistência à insulina, poderiam ter efeito protetor na evolução das hepatopatias crônicas. Análise retrospectiva de pacientes com cirrose e hepatite C com diabetes mellitus aonde foram comparados pacientes que controlavam diabetes apenas com dieta, aqueles com tratamento com metformina ou com secretagogos de insulina ou ainda com insulina injetável, encontrou que tanto a descompensação, o carcinoma hepatocelular e necessidade de transplante nos pacientes que usaram metformina foram significativamente inferiores do que nos pacientes que usavam outro tipo de tratamento para o diabetes. 8 Estudo mais recente de avaliação dos pacientes cirróticos e diabéticos que se mantinham em uso de metformina, independentemente de estar compensado ou descompensado e da etiologia da cirrose, a sobrevida foi maior nos pacientes que continuaram a utilizar a metformina após o diagnóstico de cirrose. 9 Por outro lado, avaliando o risco de desenvolvimento de HCC em portadores de DM, foi observado que aqueles que utilizaram tiazolidinedionas, como é o caso da pioglitasona e rosiglitasona, a incidência de câncer de fígado e de câncer colorretal nesses pacientes com DM foi significativamente menor do que aqueles que utilizaram outras terapias no controle da doença. 10 Como conclusão: a cirrose hepática através da resistência insulínica e das alterações das atividades das células beta do pâncreas pode induzir ao aparecimento de diabetes com características diferentes do DM, que seria o chamado diabetes hepatógeno. Por outro lado, DM e RI estão associados à evolução da doença hepática crônica, à descompensação hepática e ao aparecimento do carcinoma hepatocelular. Estudos retrospectivos sugerem que o tratamento com sensibilizadores de insulina possa ter efeito protetor sobre as complicações hepáticas determinadas pelo diabetes e pela resistência à insulina. Referências recomendadas 1. Sakata, et al Kawaguchi Oliveira AC Chen et al. Gastroenterology Fu SC et al. AP&T Flemming et al. Cancer Satapathy et a Nkontchou G Zhang et al. Hepatology Chang et al. Hepatology HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Microbiota intestinal e cirrose: aspectos clínicos Claudio Marroni Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre A microbiota digestiva é a comunidade de micro-organismos que vive no trato gastrointestinal, composto por bacteria, archaea, eucarya e vírus, fazendo parte de um agregado de genomas e genes da microbiota digestiva. Podemos dizer que disbiose é o estado de desbalanço microbiano digestivo com mudança de configuração estrutural e funcional da microbiota, com ruptura da homeostase entre hospedeiro e sua comunidade microbiana. Os pré-bióticos são ingredientes alimentares com propriedades biológicas benéficas ou propriedades de um ou mais simbiontes digestivos. Pró-bióticos são micro-organismos vivos que ingeridos causam benefícios ao hospedeiro distante por interação entre as células do hospedeiro ou indiretamente por efeito em membros da microbiota. O trato gastrointestinal e a sua barreira epitelial têm superfície de 200 m 2 e é a área mais exposta do organismo ao meio externo. Todo esse ecossistema age como uma unidade funcional. Há diversas espécies de bactérias que habitam essas áreas, sendo que a maior quantidade está no cólon depois do íleo terminal. Esses trilhões de bactérias que existem no intestino pesam de 1 a 2 quilos e o genoma coletivo da microbiota tem uma quantidade 150 vezes maior que o genoma humano. O funcionamento desse ecossistema é dinâmico. Quando a criança nasce, ela é estéril e durante toda a vida ela pode ter uma evolução para uma microbiota adequada e saudável. Vários componentes podem interferir na alteração dessa microbiota com disfunção, como o efeito das substâncias químicas, infecção, alterações metabólicas e outras. 1 A microbiota intestinal humana tem algumas funções: defesa do hospedeiro contra patógenos e toxinas, desenvolvimento e manutenção do sistema imune intestinal, manutenção da digestão suplementar com capacidade enzimática suplementar. A microbiota contém patógenos oportunistas e potenciais agressores ao ser hospedeiro. Fundamentalmente, é importante que haja uma homeostase da microbiota intestinal para o desenvolvimento de um sistema imune adequado especializado na mucosa intestinal. 11

12 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Simbiose Pirâmide da microbiota intestinal Na caracterização da barreira intestinal, fundamental para o desenvolvimento do homem, a microbiota está localizada numa área de muco, atapetando a superfície do epitélio do intestino. Essa barreira mecânica funciona muito bem. Depois, há uma barreira imunológica relacionada com a produção de imunoglobinas e outras substâncias que protegem o intestino. Há uma outra barreira relacionada com os linfócitos, com células dendríticas, monócitos e que também protegem o intestino. E, além disso, existe uma barreira muscular, neurológica e vascular. É muito importante essa integridade da mucosa relacionada com a imunologia. A microbiota pode desenvolver estímulos a certas interleucinas pró-inflamatórias. Esse processo inflamatório é parcialmente abafado pela produção, por essas mesmas células, de outras interleucinas (10, TNF, Gama) que são as que protegem o intestino, dando uma possibilidade de um equilíbrio relacionado com essa situação. 2 Existe uma inter-relação muito grande entre células, sistema de defesa, partículas alimentares, moléculas derivadas da digestão. Tudo isso é organizado em um sistema semipermeável que permite a absorção de nutrientes e macromoléculas essenciais no processo metabólico e ao mesmo tempo protege o organismo de micro-organismos invasivos. No triângulo de microbiota intestinal, impermeabilidade intestinal e imunologia da mucosa, ocorre uma boa saúde. A disbiose é um desequilíbrio bacteriano do intestino que compromete o sistema imune. Isso está relacionado com inúmeras situações clínicas e com o uso de antibióticos, de pesticidas e de fatores ambientais e dietéticos. Sabemos que a microbiota e as doenças hepáticas têm uma relação cada vez mais evidente. O fígado é um órgão central do metabolismo com funções de remoção de substâncias tóxicas do sangue. Assim, é exposto a toxinas e bactérias intestinais e produtos bacterianos. A microbiota é metabolicamente tão complexa quanto o fígado, com atividade metabólica importante, pois possibilita: prover nutrientes essenciais e maximizar a eficiência da energia colhida com o alimento ingerido. Na fisiopatogênese, podemos demonstrar como na cirrose, a hipertensão portal determina alterações no intestino, como edema, aumento da permeabilidade da mucosa e outras alterações que favorecem a translocação bacteriana e determinam deficiências imunes nesses pacientes. Com a translocação bacteriana e os Pirâmide da doença crônica Disbiose shunts vasculares aumentam os níveis de LPS circulantes (as endotoxicinas). Assim, a superpopulação bacteriana e a alteração de permeabilidade intestinal aumentam os níveis plasmáticos de endotoxinas bacterianas, LPS, os peptidoglycan e os patógenos associados a moléculas signal (PAMPs), gatilhos da cascata inflamatória que precede a lesão hepática. Em outra situação a doença gordurosa não alcoólica leva à progressão para a cirrose. É a dieta muito rica em gorduras que provoca disbiose e a modificação das estruturas bacterianas no intestino, determinando a possibilidade de alterações metabólicas, a diminuição do VLDL, esteatose hepática e o desenvolvimento de NASH. 3 Da mesma maneira a ingesta de álcool faz com que exista uma modificação da flora bacteriana com diminuição muito acentuada dos lactobacilos, fazendo com que haja alterações de permeabilidade celular e desenvolvimento de doença hepática alcoólica. O que podemos fazer para tentar melhorar isso? Podemos usar probióticos, para manter a permeabilidade intestinal intacta e aumentar a integridade do lume e da parede do intestino, e podemos usar prebióticos, que são alimentos que promovem uma modificação do lume e das características das bactérias. Podemos usar antibióticos específicos que diminuem o crescimento bacteriano. Existe atualmente a opção de transplante fecal que pode ser utilizado em alguns tipos de situações mais específicas, como diarreias por clostridium. Existe uma pirâmide alimentar compatível com a melhor ou pior microbiota intestinal, com diferentes tipos de alimentos numa sequência em que a ingestão maior ou menor, dá ideia de uma boa microbiota, versus aqueles que têm uma disbiose, que é bem o inverso, favorecendo o aparecimento de obesidade, fígado gorduroso, alterações metabólicas importantes e resistência à insulina. Podemos dizer que a microbiota talvez seja uma das últimas grandes fronteiras para a medicina explorar. Referências recomendadas 1. Kostic, A et al. The Microbiome in Inflammatory Bowel Disease: Current Status and the Future Ahead. Gastroenterology. 2014;146: Hollister, EB et al. Compositional and Functional Features of the Gastrointestinal Microbiome and Their Effects on Human Health Microbiome and Their Effects on Human Health. Gastroenterology. 2014;146: Schnabl B1, Brenner DA2. Interactions between the intestinal microbiome and liver diseases. Gastroenterology May; 146(6):

13 Aspectos atuais da resistência antimicrobiana na cirrose Edna Strauss Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo-USP O corpo humano alberga dez vezes mais bactérias do que células eucarióticas. As infecções bacterianas devem ser caracterizadas em três tipos: (a) Infecções comunitárias ocorrem na comunidade ou são detectadas até 48 horas da internação, (b) Infecções nosológicas detectadas depois de 48 horas da internação, (c) infecções relacionadas aos cuidados médico-hospitalares, que ocorrem em menos de 48 horas após internação, em pacientes que tiveram procedimentos diagnósticos invasivos, cirurgia ou uso de antibióticos até 6 meses antes. O indivíduo com cirrose e hipertensão portal tem baixa defesa imunológica. Ele tem disfunção da barreira intestinal, com supercrescimento bacteriano e alterações qualitativas da microbiota. Isso vai fazer com que haja translocação bacteriana patológica que leva à bacteremia e na presença de ascite, à peritonite bacteriana espontânea. Assim, nosso paciente cirrótico passa de um microbioma sadio para uma disbiose, principalmente por fatores genéticos, imunitários, pela maior permeabilidade do intestino e alterações no seu ph. Estes fatores vão favorecer o transporte das bactérias ou dos produtos microbianos para dentro da célula intestinal, podendo cair na circulação devido às alterações imunológicas. Considerando as diferentes infecções bacterianas, a PBE é uma das mais prevalentes, mas a infecção urinária e infecção de partes moles também são eventualmente importantes. Lembramos que as infecções do trato respiratório e as septicemias são as mais graves, com os maiores índices de mortalidade. Um trabalho nosso 1 mostra a diminuição da PBE ao longo do tempo, confirmada por outros estudos na literatura. Quanto à resistência bacteriana, temos que o esquema antibiótico inicial inapropriado é um elemento importante para o aparecimento de resistência. Em Hepatologia, além do tratamento de pacientes infectados, fazemos profilaxia com antibióticos. Devemos, entretanto, usar antibióticos com muito critério, somente quando existe um motivo amplamente justificado para o uso. Na PBE está comprovado que a recidiva é muito frequente: 70% depois de um ano e a descontaminação com antibióticos é eficaz, melhorando a sobrevida. Esses indivíduos devem ser tratados por tempo indeterminado. 2,3 A outra condição para se fazer profilaxia é na hemorragia digestiva alta (HDA). Dentre os cirróticos que fazem HDA 20% já chega infectado, e outros 50% se contaminam durante as primeiras horas de hospitalização. A antibiótico-profilaxia é fundamental para esse indivíduo, caso contrário ele vai piorar a hipertensão portal e seu quadro clínico. O re-sangramento é muito mais frequente no indivíduo infectado. No episódio de hemorragia digestiva de cirrótico compensado, antibióticos orais como a norfloxacina podem ser utilizados, por tempo limitado, geralmente até 7 dias. A vantagem das quinolonas é que elas são cômodas, toleráveis, de amplo espectro, não tem ação sobre anaeróbios, preservam a microbiota, teriam um menor risco de superinfecção e de resistência. Mas se o cirrótico tiver pelo menos duas destas complicações: ascite, desnutrição, encefalopatia ou bilirrubina aumentada é mais eficaz tratarmos com as cefalosporinas de segunda ou terceira geração. 4 As quinolonas devem continuar sendo indicadas para infecções do trato urinário, para profilaxia da PBE, para infecções respiratórias dependendo dos fatores de risco e para as diarreias bacterianas. Entretanto, o aparecimento de resistência, por exemplo de E. coli ao ciprofloxacino, vêm aumentando gradativamente ao longo do tempo. É muito importante nós entendermos quais são os mecanismos de resistência bacteriana, que podem ser intrínsecos ou extrínsecos. Os mecanismos de resistência intrínsecos estão muito bem caracterizados, existindo por exemplo, um antibiótico (A) para uma determinada infecção que entra na barreira da célula microbiana e atinge o seu alvo. Um outro antibiótico (B) tem a capacidade de entrar na barreira, porém existe um mecanismo que se chama bomba de efluxo que faz com que ele não consiga atingir o seu alvo e esse antibiótico é expelido pela bactéria. Existe um terceiro tipo de antibiótico (C) que simplesmente não consegue ultrapassar a barreira. O microbiologista conhece o tipo de resistência intrínseca dos diferentes antibióticos. 5 Além desses mecanismos de resistência intrínseca, existem resistências adquiridas, de extrema importância. Um deles é a inibição enzimática, como ocorre nas resistências à penicilina, à cefalosporina e aos carbapenemicos. 5 Através do desenvolvimento das β-lactamases eles adquirem resistência, já que esses antibióticos têm em comum o núcleo β-lactâmico. Ao longo dos últimos anos se conseguiu inibidores de Antibiótico A Antibiótico B Antibiótico C glicopeptídeos Mecanismos de resistência intrínseca. Blair JMA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistence. Nat Rev Microbiol 2015; 13; HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 13

14 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE TEM, SHV: penicilina, ampicilina ESBL: 3ª geração de cefalosporina carbapenemase: carbapenemicos Inibição enzimática Mecanismos de resistência adquirida. β-lactamase como o ácido clavulânico e o tazobactam, que funcionam contra as hoje conhecidas como velhas β-lactamases. Entretanto têm surgido algumas resistências que são as β-lactamases de espectro estendido e as carbapenamases. Para esses dois tipos de resistência existe um novo medicamento, o avibactam, também inibidor de β-lactamase que age sobre esse tipo de enzima, que está sendo incorporado ao tratamento. Um outro tipo de resistência que precisamos avaliar está ligado à barreira mucosa natural de nossa flora intestinal, também chamodificação enzimática: aminoglicosideos gentamicina = tobramicina amicacina Modificação enzimática Blair JMA, et al. Molecular mechanisms of antibiotic resistence. Nat Rev Microbiol 2015; 13; mada flora predominante. O uso de antibióticos nos últimos 3 a 6 meses, assim como a permanência em hospital faz que nosso paciente desenvolva uma flora menor, específica para cada ambiente hospitalar e conhecida como flora exógena resistente. Quando o sistema imunológico é suficientemente hígido pode não haver colonização dessa flora. Porém, toda vez que o paciente apresentar alguma morbidade como sangramento digestivo, cirurgia, qualquer condição mórbida ou tiver feito uso de antibiótico ele pode fazer a colonização com essa flora exógena, que já é resistente a uma série de antibióticos, complicando muito seu tratamento. Como se desenvolve a resistência bacteriana? Existem dois fatores fundamentais para o desenvolvimento da resistência bacteriana: a) densidade ou concentração de bactérias exigindo quantidade maior de antibiótico e b) concentração inibitória mínima (MIC). Quando a MIC for baixa o antibiótico age com eficácia. Mas à medida que essa concentração aumenta criam-se condições para o surgimento de resistência. O fundamental, portanto, é selecionar a droga mais ativa e combinar duas a três drogas com diferentes mecanismos de resistência. ReferÊncias recomendadas 1. Strauss, E & Ribeiro MFGS, Ann. Hepatol Tito, L et al. Hepatology Gines, P et al. Hepatology Fernandez et al. Hepatology Blair JMA et al. Nat Rev Microbiol 2015;13; SIMPÓSIO III Albumina na cirrose: as evidências José Eymard Hospital Universitário Lauro Wanderley Universidade Federal da Paraíba A administração de albumina apresenta custo elevado e esse talvez seja o único ou mais importante fator para discutirmos sua indicação, uma vez que do ponto de vista da toxicidade e efetividade praticamente, não há contraindicação ao seu uso. Também é preciso lembrar da fisiopatologia da disfunção cardiocirculatória da cirrose, iniciada pela vasodilatação esplâncnica, que se traduzirá por redução do volume sanguíneo arterial efetivo que, junto com disfunção miocárdica presente nesse paciente cirrótico vai impactar na perfusão sistêmica, com a necessidade de ativação dos sistemas vasoconstritores que vão levar à retenção de sódio e de água tentando reestabelecer essa hemodinâmica. Que com a progressão da disfunção hepatocelular, vai caminhar para ascite refratária, hiponatremia dilucional e se traduzir na vasoconstrição máxima que vai levar a insuficiência renal funcional que é a síndrome hepatorrenal. A partir desse cenário vamos buscar justificar porque deveríamos prescrever albumina para o nosso paciente em três condições ao menos: a situação pós-paracentese; na prevenção da disfunção renal que sucede a peritonite bacteriana espontânea (PBE) e no tratamento de pacientes já com disfunção renal funcional na tentativa de revertê-la com a utilização de albumina e de vasopressores. O paciente cirrótico à medida que vai ficando vasodilatado tenta compensar sua hemodinâmica aumentando sua volemia pela liberação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Após a retirada de grande volume pela paracentese, o paciente desenvolve uma hipovolemia efetiva que repercute na perfusão tecidual renal, que ativa o SRAA numa tentativa de melhorar a perfusão através do aumento da volemia, na tentativa de manter uma taxa de filtração glomerular constante. Entretanto esta ativação acarreta vasoconstrição renal associada ao aumento da atividade da renina plasmática. 1 Essa disfunção pós-paracentese que ocorre nos pacientes sem reposição de albumina, repercute na sobrevida do paciente. O paciente que tem disfunção pós-paracentese é um paciente mais grave. Isso demonstra que esses pacientes com disfunção sistêmica são pacientes que já estão com hiperexpressão de seus sistemas compensatórios, o que vai impactar na disfunção hepatocelular mais grave e uma evolução menos satisfatória. 2 A re- 14

15 posição da albumina nesses pacientes pode prevenir esse colapso circulatório. Se o paciente for submetido à paracentese superior a 5 litros e depois receber infusão adequada de 6 a 8 g de albumina por litro de ascite, não existirá uma variação significativa na atividade renina plasmática. E não haverá variação importante na hemodinâmica desse paciente. Ao contrário, o paciente que não recebeu albumina tem quase o dobro da sua atividade renina plasmática e isso repercute também na evolução de complicações relacionadas a essa hipovolemia efetiva que seria a disfunção renal e a hiponatremia que é um marcador grave de prognóstico, um marcador de atividade de liberação da ADH por um mecanismo não osmótico. 3 Essa ação preventiva da albumina é superior à de qualquer outro expansor plasmático. A utilização de outros expansores como o dextran e outros coloides sintéticos foi testada, mas ela não é tão eficaz como a albumina na prevenção da disfunção cardiocirculatória relacionada à paracentese. 2 Pacientes em risco de PBE são taquicardíacos, hipotensos, com resistência vascular sistêmica reduzida e aumento da atividade do sistema simpático e do SRAA. Quando a infecção se instala acentuam-se todas essas características. Aumentam os mecanismos vasoconstritores que não necessariamente serão funcionais, com maior secreção de noradrenalina e atividade renina plasmática. 4 Com isso temos uma evolução menos favorável, agravada pelo surgimento da disfunção renal. A atividade endoplasmática é um marcador de mortalidade porque ela demonstra que o paciente acentua a sua disfunção cardiocirculatória, sendo um dos principais fatores precipitantes para a síndrome hepatorrenal. 5 A albumina pode ser protetora nesse grupo de pacientes quando associada à antibioticoterapia que combate a infecção. Pacientes tratados com mesmo esquema antibiótico, mas submetidos ou não a expansão plasmática com albumina, apresentam diferenças na sua evolução. Com albumina há melhora dos marcadores de disfunção cardiocirculatória e redução da mortalidade intra-hospitalar, o que comprova que a albumina também é adequada na prevenção da disfunção renal relacionada à PBE e evitando com isso a maior mortalidade nesse grupo de pacientes. 5 O terceiro ponto que nos propusemos a trazer evidências que comprovem o benefício da albumina é a sua utilização associada a vasoconstritores esplâncnicos na prevenção e tratamento da síndrome hepatorrenal. Há alguns anos a síndrome hepatorrenal era um processo irreversível culminando com a morte do paciente. Foi somente há cerca de Atividade de Renina plasmática(ng/ml.h) p= NS p< Antes Depois albumina sim Albumina: sim vs. não Antes Depois albumina não % 20 p<0.01 Disfunção circulatória induzida por paracentese Insuficiência renal/ hiponatremia 0 albumina sim albumina não Ginès et al, Gastroenterology Suporte circulatório com albumina 126 pacientes com PBE tratados com cefotaxima 2 g/8 h apenas ou asociado a albumina EV (1,5 g/kg no D1, 1 g /Kg no D3) * * Dias *p<0.05 Sort et al, N Engl J Med Peritonite bacteriana espontânea. 10 anos que se demonstrou que a expansão intravascular com albumina associada a vasoconstritores melhorava a perfusão glomerular, o débito urinário e os níveis de ureia e creatinina desses pacientes, afetando diretamente sua sobrevida. Obviamente não cura a doença, sendo isso uma ponte para ganhar tempo e realizar um tratamento definitivo para esse paciente que seria o transplante ortotópico de fígado. Além disso, pode ser evidenciado que a utilização de albumina por dias consecutivos, associada a vasoconstritor aumenta em mais de três vezes a probabilidade de resposta, quando comparada à utilização isolada dos vasoconstritores dos pacientes com hepatorrenal. 6 A dose ótima de albumina seria a administração de 1,0 g de albumina por quilo de peso do paciente. Deste modo dois protocolos principais padronizam do ponto de vista da prescrição médica a utilização da albumina nesse grupo de pacientes com o uso de vasoconstritor e a utilização em dias sequenciais de doses de albumina já estabelecidas em torno de 100 gramas no 1º dia e em torno de 25g nos dias subsequentes por, em média, duas semanas para podermos ter melhor benefício observado nesse grupo de pacientes. 7,8 A albumina em infecções outras, não relacionadas à PBE, também poderia ter efeito benéfico sobre a função renal de pacientes cirróticos, porém mais estudos são necessários. 9 Tudo o que foi discutido está relacionado ao efeito expansor plasmático da albumina. Mas a albumina molécula é muito mais complexa que isso. Apresenta um papel importante também como agente anti-inflamatório como modulador da resposta imune. Isso é explicável pela sua capacidade de ligação e transporte de várias substâncias potencialmente tóxicas, funções inclusive hemostáticas de estabilidade da função endotelial, funções imunomoduladoras modificando a atividade do fator de necrose tumoral. Tudo isso justifica alguns pontos onde ela pode agir na cascata de eventos relacionados à progressão da doença hepática. Esse é o motivo pelo qual a albumina tem sido utilizada como mecanismos de detoxificação da albumina no tratamento de pacientes críticos em suporte artificial hepático. Referências recomendadas 1. Salo et al. J Hepatol Gines et al. Gastroenterology Gines et al. Gastroenterology Ruiz del Arbol et al. Hepatology Sort et al. N Engl J Med Ortega et al. Hepatology Marthin-Lali et al Sanyal et al Guevara & Terra. J Hepatol * cefotaxima + albumina cefotaxima HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 15

16 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Custo efetividade no tratamento da síndrome hepatorrenal Ângelo Zabam de Mattos Serviço de Gastroenterologia Clínica e Cirúrgica da Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre A síndrome hepatorrenal (SHR) apresenta incidência de quase 20% em um ano e quase 40% em cinco anos na evolução da cirrose. Apresenta menor sobrevida quando comparada à outras causas de insuficiência renal com nefropatia intrínseca. O diagnóstico pelos critérios publicados pelo Clube Internacional de Ascite: elevação da creatinina em 0,3 mg/dl ou mais acima de valores basais ou em 50% sobre aqueles valores basais em que não há uma melhora da creatinina depois de 48 horas de suspensão dos diuréticos e de expansão volêmica com albumina. Além disso, devem ser descartados os choques, o uso de drogas nefrotóxicas e as nefropatias intrínsecas. 1 O tratamento definitivo da síndrome hepatorrenal é o transplante hepático. A sobrevida para pacientes com SHR do tipo 1 ao final de 6 meses, foi de 4% naqueles sem resposta ao tratamento quase 50% de sobrevida nos que responderam e quase 100% nos transplantados. Infelizmente o transplante hepático não está disponível para todos os cirróticos no momento em que se gostaria e daí a importância do tratamento clínico da síndrome hepatorrenal. Esse tratamento atualmente é calcado no uso de vasoconstritores e albumina que comprovadamente reduzem a mortalidade da síndrome hepatorrenal como foi apontado por meta-análise de 10 estudos publicada em As drogas vasoconstritoras utilizadas no tratamento da SHR disponíveis no mercado nacional são terlipressina e noradrenalina. A terlipressina é análogo sintético da vasopressina que age fundamentalmente sobre os receptores V1 esplâncnicos e menos sobre os V2 renais. É utilizada em dose de 0,5 a 1 mg a cada 4 a 6 horas podendo-se chegar a 12 mg/dia, em associação com albumina por até 2 semanas. 2 A capacidade desse tratamento em reverter a SHR foi atestada em quatro diferentes meta-análises 3-6 e de redução da mortalidade em outras três. 7-9 Já a noradrenalina é uma catecolamina com atividade alfa-adrenérgica que produz vasoconstrição arterial e venosa e que poderia aumentar a resistência vascular sistêmica que está diminuída na SHR. Ela é utilizada em doses de 0,5 a 3mg por hora também em associação com albumina. 10 Existem 4 ensaios clínicos randomizados que comparam as duas drogas e nenhum deles evidencia diferença estatística em relação à síndrome hepatorrenal ou à sobrevida dos pacientes tratados Em relação aos custos temos que comparar os dois tratamentos, com a terlipressina que é uma droga de alto custo e menos disponível, e com a noradrenalina que é mais barata e amplamente disponível, mas que requer administração em ambiente de UTI. E isso sempre nos pareceu bastante importante e indica que pode impactar na decisão em relação a qual estratégia terapêutica optar. 15 Na ausência de estudos na literatura a esse respeito, realizamos uma avaliação econômica completa com o intuito de comparar essas estratégias terapêuticas, sob a perspectiva de um hospital geral tratando pacientes pelo Sistema Único de Saúde e sob as perspectivas de um plano de saúde privado. Primeiramente conduzimos uma revisão sistemática de estudos clínicos randomizados de cirróticos com síndrome hepatorrenal, 1 ou 2 com comparação entre os dois vasoconstrictores, avaliando o desfecho na sobrevida em 30 dias dos pacientes e reversão da SHR. Do ponto de vista da avaliação econômica os custos avaliados foram os médicos diretos através de hospitalizações hipotéticas em pacientes com SHR onde avaliou-se que pacientes tratados com tarlipressina internavam na enfermaria e os com noradrenalina internavam em UTI. Na revisão sistemática identificamos 130 estudos dos quais 126 foram excluídos e outros quatro foram avaliados e posteriormente incluídos na análise. Em relação ao desfecho sobrevida, em 30 dias não há evidência de diferença entre as drogas, tampouco existe heterogeneidade entre os estudos até onde se pode identificar. Do ponto de vista da regressão da síndrome hepatorrenal, novamente terlipressina noradrenalina Razão de risco Razão de risco estudo e subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, 95%CI Ano M-H, Random, 95%CI Alessandria, % 1.19 [0.74, 1.92] 2007 Sharma, % 1.00 [0.54, 1.86] 2008 Singh, % 0.90 [0.45, 1.80] 2012 Ghosh, % 1.00 [0.71, 1.41] 2013 Total (95% CI) % 1.03 [0.81, 1.31] Total eventos terlipressina noradrenalina Heterogeneidade: Tau 2 = 0.00; Chi 2 = 0.56, df = 3 (P = 0.90); I 2 = 0% Teste do efeito global: Z = 0.25 (P = 0.80) Avaliação Econômica - Resultados. Revisão sistemática e metanálise Metanálise reversão da SHR 16

17 Perspectiva Avaliação econômica Caso-base Tratamento terlipressina Tratamento noradrenalina Diferença de custos SUS Int$ 287,77 Int$ 2960,45 Int$ 2672,68 Hospital geral Int$ 7437,04 Int$ 8406,41 Int$ 969,37 Plano de saúde privado Avaliação econômica: resultados. Int$ 13484,57 Int$ 15061,01 Int$ 1576,43 não existe evidência de diferença entre as drogas ou de heterogeneidade entre os estudos. Foram identificadas doses de 3,92 mg por dia de terlipressina e de 0,74 mg por hora de noradrenalina. Uma duração do tratamento com terlipressina de 8,18 dias e para noradrenalina de 8,46 dias. Para cada paciente tratado com terlipressina para a SHR o gestor do SUS economizaria US$ o hospital economizaria mais de US$ 900 e o plano de saúde privado economizaria mais de US$ A dose utilizada das drogas e a duração do tratamento podem impactar nesses custos e na análise de sensibilidade e nós exploramos esse fato. Sob a perspectiva do SUS como o reembolso de internações em enfermaria é fixo não haveria impacto na variação das doses ou do tempo de tratamento no que diz respeito ao tratamento com terlipressina. Mas sim em relação à noradrenalina que teria um custo que variaria de US$ a US$ Para as outras duas perspectivas tanto a terlipressina quanto a noradrenalina teriam os custos variáveis. A terlipressina sob a perspectiva do hospital tratando os pacientes pelo SUS variaria de US$ a US$ e a noradrenalina de US$ a US$ E sob a perspectiva do plano privado a terlipressina variaria de US$ a US$ e a noradrenalina de US$ a US$ Assim concluímos que, embora não haja evidência de diferença significativa entre a eficácia da terlipressina ou da noradrenalina para desfechos de sobrevida em 30 dias ou de reversão de síndrome hepatorrenal, os custos médicos diretos de tratar pacientes com síndrome hepatorrenal com terlipressina são inferiores aos custos desse tratamento com noradrenalina sob essas três perspectivas estudadas. Referências recomendadas 1. Angeli et al. J Hepatol Salerno et al. Gut Fabrizi et al. Aliment Pharmacol Ther Sagi et al. J Gastroenterol Hepatol Fabrizi et al. Int J Artif Organs Dobre et al. Int Urol Nephrol Gluud et al. Hepatology Gluud et al. Cochrane Database Syst Rev Hiremath et al. Indian J Pharmacol Duvoux et al. Hepatology Alessandria et al. J Hepatol Sharma et al. Am J Gastroentero Singh et al. J Hepatol Ghosh et al. Liver Int Nassar Junior et al. Plos One HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Ascite refratária: paracentese x TIPS Aldo Torre Departamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán Cerca de 60% dos cirróticos compensados desenvolvem ascite depois de 10 anos do início da doença. A sobrevida após o surgimento da ascite entre 1 e 5 anos é de 50% a 20%. Destes, cerca de 5 a 10 % desenvolverão ascite refratária e a sobrevida média cai para 6 meses, sendo, assim, há indicação primária de transplante. 1 A definição de ascite refratária segundo o Clube Internacional de Ascite se divide em duas: aquela que é resistente a diuréticos, ascites que não podem ser mobilizadas ou que são recorrentes precocementes devido a uma resposta inadequada à restrição de sódio e ao tratamento com doses top de diuréticos com 400 mg/dia de espironolactona e furosemida 160 mg/dia e aquelas onde as complicações induzidas por diuréticos não permitem alcançar doses efetivas da medicação. 2 Dentre as complicações induzidas por diuréticos temos a encefalopatia, insuficiência renal, com aumento de creatinina >100% do basal ou maior que 2 mg/dl; hiponatremia com queda de sódio sérico>10 meq/l ou abaixo de 125 meq/l, ou hipo ou hipercalemia definida pelo potássio abaixo de 3 meq/l ou acima de 6 meq/l. A paracentese evacuadora foi a primeira terapêutica invasiva utilizada na ascite refratária, porém abandonada em função do risco de desenvolvimento de insuficiência renal, mais que foi poste- Ascitis refractaria. Definição (Club International Ascite) Resistência à diuréticos Ascite que não pode ser mobilizada ou apresenta recidiva precoce devido a resposta inadequada à terapia de restrição de sódio e tratamento diurético (espiro-nolactona 400 mg / dia e furosemida 160 mg / dia). Intratável aos diuréticos Ascite não pode ser mobilizada ou recidiva precoce que não pode ser evitada devido ao desenvolvimento de complicações induzidas por diuréticos que não permitem alcançar doses eficazes de diurético. Arroyo V et al. Hepatology 1996 Departamento de Gastroenterología Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán riormente reabilitada com a associação de infusões de albumina. É procedimento fácil, disponível praticamente em todos os serviços de urgências, não tem tanta incidência de encefalopatia, poucos efeitos colaterais. Como desvantagem há alta recorrência de ascite, requer o uso de albumina e o ingresso frequente a hospitais. Já foi demonstrada a necessidade da reposição de albumina 17

18 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE TIPS para Estudo e subgrupo Log (HR) SE Total Total Peso HR, 95%CI M-H, Random, 95%CI Rössie, % 0.59 [0.32, 1.11] Ginès, % 0.81 [0.43, 1.52] Sanyal, % 0.91 [0.50, 1.68] Salerno, % 0.45 [0.23, 0.89] Narahara, % 0.40 [0.21, 0.76] Total Estável % 0.61 [0.46, 0.82] Heterogeneidade: x 2 = 4.91; df = 4 (P = 0.30); I 2 = 19% Teste do efeito global: Z = 0.25 (P = 0.80) Without Rössie, 2000 Estável % 0.62 [0.45, 0.85] Sensitivity analysis including the study by Lebroc, et al. TIPS melhor SV livre de THO % 3.29 [1.05, 10.24] Lebroc, 1996 Estável % 0.68 [0.51, 0.89] Heterogeneidade: x 2 = 12.79; df = 5 (P = 0.03); I 2 = 61% Teste do efeito global: Z = 2.75 (P = 0.06) Random 0.72 [0.46, 1.13] TIPS Para Bai M et al WJG Departamento de Gastroenterología, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. para prevenir a disfunção circulatória pós-paracentese, no entanto, um estudo recente sugere que se possa reduzir a dose de albumina pela metade (de 8 para 4 gramas de albumina por litro evacuado). 3 Outra alternativa, foi o emprego de shunts peritoneo-venoso que acabou abandonada pela alta incidência de complicações e pelos melhores resultados com o shunt hepático transjugular (TIPS). O TIPS diminui a atividade dos sistemas antinatriuréticos, melhora a resposta ao diurético e a função renal nos pacientes com síndrome hepatorrenal. Como desvantagem do desenvolvimento de encefalopatia e o custo elevado. As contraindicações absolutas para a colocação de TIPS são: insuficiência cardíaca, cistos hepáticos múltiplos, sepses descontrolada, obstrução biliar não resolvida e hipertensão pulmonar severa. As contraindicações relativas são: presença de hepatocarcinoma principalmente central que impeça a manipulação, a trombose venosa portal, a coagulopatia severa- plaquetas abaixo de , hipertensão pulmonar moderada Child-Pugh >11, bilirrubina> 3 mg/dl e creatinina> 1,9 mg/dl. Deve-se lembrar que a obstrução da prótese deixou de ser problema com os TIPS ditos revestidos. Várias meta-análises compararam a paracentese com o TIPS. Em 2005 duas meta-análise concluíram que o TIPS apresentava melhor controle da ascite, mas aumentava o risco de encefalopatia, sem haver melhor sobrevida quando comparada à paracentese com albumina. 4,5 Outra meta-análise demonstrou que o TIPs melhora a a sobrevida livre de transplante hepático em pacientes que estão na lista de espera para esse procedimento. 6 Sem dúvida as possibilidades de resolução ou controle da ascite e a sobrevida após 2 anos parecem mais favoráveis ao TIPs, assim como o desenvolvimento de encefalopatia severa. 7 Outro ponto que merece discussão é o custo, no México a colocação de um TIPS em dólares está em torno de 26 mil e no hospital privado esse o valor dobra. O custo da paracentese é de 315 dólares e deve ser levado em conta em países em desenvolvimento. Quais as opções no controle da ascite refratária? Existem estudos pilotos com a utilização de midodrine ou da associação midodrine + clonidina e terapia standard versus terapia standard (com melhor controle da ascite no grupo da midodrine e da midodrina mais clonidina em relação ao tratamento standard) e com Octreotide 600 microgramas/dia por duas semanas, três vezes por semana até completar 5 meses mostrou a diminuição da necessidade de diurético e serviu de ponte ao transplante. 8 Algumas outras derivações pouco habituais já foram testadas, como a safeno-peritoneal evidenciando melhora no gasto urinário, no estado nutricional e no estadio Child. 9 e a derivação peritoneal -bexiga com mobilização de 90% da ascite e diminuição significativa do números de paracenteses. 10 Falta reavaliar a real efetividade dos aquaréticos que no início, talvez por querer ser muito abrangente, tinham muitos efeitos colaterais, mas com indicações precisas provavelmente ressurjam com indicações muito precisas no manejo da ascite. Não se pode esquecer que o transplante hepático é a indicação principal para a ascite refratária com sobrevivência em 5 anos de 70 a 80% na comparação com pacientes sem transplantes que só sobrevivem em 20% dos casos. Os fatores prognósticos do transplante são os que estão relacionados à hemodinâmica renal com diminuição da excreção renal de água, hiponatremia dilucional, uma pressão arterial média abaixo de 80 mmhg, filtração glomerular diminuída e um sódio urinário abaixo de 10 meq/dia. Em conclusão, a ascite refratária é uma complicação frequente da cirrose. A paracentese com albumina é a primeira opção terapêutica, especialmente em países em desenvolvimento em razão dos custos. O TIPS recoberto demonstrou impactar favoravelmente a sobrevida dos pacientes em lista de espera para transplante, além de diminuir recorrência e o risco de SHR. A adequada seleção de candidatos para esse procedimento deve incluir BT < 3, Cr < 1.9, Child-Pugh < 11. Referências recomendadas 1. Salerno Am J. Gastroenterol Arroyo V et al. Hepatology Alessandria. Dis Liv Dis Deltenre. Liver International Albillos. J Hepatol Bai. WJG Siramolpivat S et al. WJG Torre A. Endoscopia Kalambokis, Scan, J Gastrol Bellot P. J Hepatol

19 SIMPÓSIO IV Insuficiência adrenal na cirrose: quando investigar e quando tratar Gustavo Pereira Serviço de Gastroenterologia e Hepatologia Hospital Federal de Bonsucesso Rio de Janeiro A Insuficiência adrenal (IAdr) decorre de redução na produção de hormônios ou de ação tissular ineficaz nos hormônios mineralocorticoides, produzidos pelo córtex da suprarrenal, sendo o mais importante, o cortisol. Além de ações conhecidas sobre o metabolismo, atua sobre o sistema cardiovascular (sobre a contratilidade miocárdica, assim como o tônus vascular) e imunológico (com aumento na atividade das citocinas anti-inflamatórias e redução nas pró-inflamatórias). 1 Os níveis séricos de cortisol são regulados pelo eixo hipotálamo hipófise suprarrenal. Cerca de 90% do cortisol, irá permanecer ligado a uma proteína que é produzida no fígado. Diversas condições na cirrose, em especial na cirrose descompensada, podem levar a alterações no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal e, consequentemente, na produção e ação dos glicocorticoides. É frequente o fenômeno da translocação bacteriana com aumento nas citocinas e presença de lipopolissacarídeos bacterianas na circulação sistêmica que podem exercer efeitos deletérios no eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal. Nessa condição também é frequente a presença de vasoconstrição em leitos extra-esplâncnicos com redução na produção do cortisol. Mais ainda, há redução na síntese do colesterol em pacientes com cirrose que é o principal precursor da síntese dos mineralocorticoides. Na prática clínica o teste mais utilizado para avaliar a função adrenal é o teste da cortrosina, quer em doses habituais (250ug) ou em doses baixas (1ug). Após coleta basal administra-se de forma endovenosa análogo de ACTH. Após 60 minutos é realizada uma nova determinação de cortisol, o chamado pico de cortisol. A diferença entre o pico e o cortisol basal é chamado delta de cortisol. O diagnóstico de IAdr baseia-se em um delta de cortisol inferior cortisol basal Avaliação da função suprarrenal ACTH IV SST 250μg LDSST 1 μg 0 60 Diagnóstico de insuficiência adrenal com ACTH. Pico de cortisol Δ cortisol minutos a 9 microgramas/dl. Ele pode ser combinado ainda a valores de cortisol basal menores que 9ug ou 15 ug, conforme seja paciente cirróticos criticamente enfermos ou cirrótico descompensado. A cirrose é uma condição de risco para a IAdr. Dados de mais de 400 pacientes avaliando prevalência de diversas doenças crônicas em populações de indivíduos com e sem IAdr mostram que as doenças hepáticas estão presentes em 20% dos pacientes com IAdr, um número mais de duas vezes superior àquele encontrado em pacientes com função suprarrenal normal. Também a prevalência de IAdr é maior em indivíduos transplantados de fígado, mas não transplantados de rim. 2 A IAdr em pacientes com cirrose descompensada ocorre em torno de 25% a 40% dos casos e esse valor é claramente superior aquele encontrado em populações gerais. A correlação entre a função hepática e a prevalência de insuficiência suprarrenal, é no mínimo questionável, não sendo possível e estabelecer uma relação segura entre essa condição e os escores Child-Pugh ou Meld. Estudo com número reduzido de pacientes ambulatoriais com cirrose descompensada observou ao final de 12 meses de seguimento clara redução na probabilidade de sobrevida em pacientes com função adrenal alterada e, o delta de cortisol, foi preditor independente de mortalidade nesta população de cirróticos. 3 Outro estudo, com mais de 1000 cirróticos, observou que a probabilidade de desenvolvimento de sepse grave ou choque séptico foi cerca de três vezes maior no grupo de pacientes com IAdr quando comparado com aqueles com função adrenal normal. A sobrevida ao final de 90 dias dos cirróticos com IAdr foi cerca de 15 a 20 pontos percentuais menor do que com os cirróticos com função suprarrenal normal. 4 Na hemorragia digestiva varicosa a probabilidade de ressangramento foi maior no grupo com IAdr (62% x 25%) que também teve menor probabilidade de permanecer livres de ressangramento ao final de 45 dias. 5 Outra situação estudada foi do choque séptico em cirróticos onde a prevalência de IAdr ficou em torno de 66 a 68%, número duas vezes maior do que a prevalência encontrada em cirróticos descompensados sem choque séptico, indicando que provavelmente existe um efeito potencializador entre a cirrose e o choque séptico no desenvolvimento IAdr. Nesses pacientes há clara relação entre a função hepática e IAdr, que também apresentam pior resposta hemodinâmica com maior necessidade de aminas vasoativas e menores valores de pressão arterial média quando comparados aos pacientes com função suprarrenal normal. Finalmente, a IAdr esteve claramente correlacionada com prognóstico. Ao final de 90 dias a probabilidade de sobrevida nos pacientes com IAdr foi da ordem de 20%, contra 65% a 70% daqueles com função adrenal adequada. 6 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE 19

20 HIGHLIGHTS DO MONOTEMÁTICO DE CIRROSE Sobrevida Correlação com prognóstico Com RAI Sem RAI Controlado Epidemiologia Cirróticos descompensados. P < (95% CI, ; P < 0.001). Follow-up (meses) Pacientes (N) Com RAI Sem RAI RAI: Relative Adrenal Insufficiency Jang, APT 2014 O tratamento da IAdr tem sido feito através da reposição dos mineralocorticoides. Estudos administraram hidrocortisona em portadores de cirrose com choque séptico. Houve claro efeito benéfico na melhora na função circulatória, com maior probabilidade de reversão do choque assim como uma reversão em tempo mais precoce. A reposição foi segura e não houve uma incidência particularmente aumentada de novas infecções bem como de hemorragia digestiva no grupo no qual a proposta foi realizada a reposi- ção de hidrocortisona. A probabilidade de sobrevida do grupo foi maior que nem grupo controle histórico. 7 Entretanto estudo controlado em portadores de cirrose descompensada em sepsis não mostrou diferenças em sobrevida de 28 dias entre pacientes com ou sem IAdr, a despeito de haver diferenças consideráveis entre os grupos. O grupo que recebeu hidrocortisona estava utilizando uma dose quase duas vezes superior de noradrenalina no momento da inclusão e apresentavam relação PO2 / FO2 (que avalia a função respiratória) inferior que a dos que não receberam hidrocortisona. A questão do efeito benéfico da reposição dos glicocorticoides em pacientes cirróticos com choque séptico ainda permanece em aberto. 8 É possível que parte desse mistério seja solucionada com o estudo Scocth que esta em marcha atualmente no contexto do Consórcio Europeu Cliff de Insuficiência Hepática Crônica. A reposição de esteroides não demonstrou ainda de forma clara efeitos benéficos em populações de cirróticos, novos estudos são aguardados para uma conclusão mais definitiva. Referências recomendadas 1. Mesotten. Nat Clin Pract End Met Bem-Shlomo. Am J Med Jang. APT Acevedo. Hepatology Graupera. Liv Int Tsai. Hepatology Fernandez, Hepatology Arabi. CMAJ Gastropatia da hipertensão portal: conduta Paulo Lisboa Bittencourt Unidade de Gastroenterologia e Hepatologia do Hospital Português, Bahia Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia A gastropatia é uma complicação da hipertensão portal, habitualmente diagnosticada durante o rastreamento de varizes de esôfago do cirrótico. O substrato anatomo-patológico para a gastropatia na biopsia hepática é a presença de dilatação, irregularidade, tortuosidade dos capilares e vênulas na mucosa e submucosa. 1 Na endoscopia o padrão mosaico é o mais característico, com sensibilidade de 93% e especificidade de 99% para o diagnóstico de gastropatia. 2 Geralmente a gastropatia é classificada de acordo com características do padrão mosaico, como leve, quando a aréola é uniformemente rósea e moderada, e acentuada de acordo com a presença na aréola de uma coloração avermelhada só no centro, ou se uniformemente avermelhada. Uma classificação muito empregada pelos endoscopistas que é a de McComarck, que caracteriza a gastropatia leve quando existe apenas um pontilhado fino de coloração rósea intensa ou escarlatiniforme, enantema ou padrão reticular fino, e grave quando ele observa a presença de manchas vermelhas semelhantes às descritas para as varizes gástricas ou a presença de sangramento espontâneo ou evidências recentes de sangramento digestivo, a gastrite hemorrágica difusa. Podem ser observadas manchas vermelhas e mesmo sangramento espontâneo ou ao toque. Estima-se que cerca de 20 a 80% dos pacientes possam apresentar essa alteração que pode acometer tanto pacientes com hipertensão cirrótica quanto não cirrótica. É mais frequente nos pacientes Child C quando comparados com o Child A (87 % vs. 13%). Está associada à gravidade da hipertensão portal com a presença e calibre das varizes de esôfago e com a antecedência de tratamento endoscópico prévio. 3 A hemorragia digestiva manifesta tem sido relatada em 1% a 5% dos casos. No entanto, a anemia por sangramento oculto é 20