T 3, T 4 & TSH FUNÇÃO TIROIDEIA PROVAS DA FUNÇÃO TIROIDEIA UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOA UNIVERSIDADE NOVA DE LISBOA

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1 FUNÇÃO TIROIDEIA 1 PROVAS DA FUNÇÃO TIROIDEIA T 3, T 4 & TSH 2

2 CALCITONINA Sintetizada nas células parafoliculares (0,1% das células da tiroide) Reduz a calcemia (deprime os osteoclastos) por um curto período de tempo (efeito mais marcado nas crianças) Tem um efeito mais rápido e menos duradouro que a paratormona Envolvida no metabolismo fosfocálcico Não está envolvida na função tiroideia de controlo da taxa metabólica do organismo Marcador de carcinoma medular da tiroideia (diagnóstico, monitorização) 3 HORMONAS TIROIDEIAS Estimulam fosforilação oxidativa (O 2, ATP, calor ) Acção catabólica: agonistas da adrenalina e glucagina Estimula síntese de ác. biliares e excreção do colesterol Essencial na embriogénese (formação e diferenciação fetal) Agonista da prolactina (lactação e desenvolvimento mamário) 4

3 HORMONAS TIROIDEIAS Principal hormona segregada pela tiroideia. Toda a T 4 circulante deriva da secreção tiroideia. 93% Tiroxina 99,98% da T 4 liga-se às proteínas 0,02% T 4 L A maioria da T 3 circulante é produzida nos tecidos não tiroideus por desiodação da T 4 pelas halogenases (5 D desiodinase) 7% Triiodotironina 99,7% da T 3 liga-se às proteínas 0,3% T 3 L 5 ACTIVIDADE BIOLÓGICA

4 TIROXINA (T 4 ) 93% da secreção tiroideia Crucial na maturação fetal do SNC Grande afinidade para a TBG (só 0,02% livre) T 4 VPP para hipo ou hipertiroidismo devido a inúmeras causas pré-analíticas de alteração da ligação às proteínas T 4 L VPP em doentes ambulatórios Em casos hiper ou hipoiroidismo graves, a relação T 4 /T 4 L não é linear TSH & T 4 L são bons indicadores de doença tiroideia 7 TRIIODOTIRONINA (T 3 ) 7% da secreção tiroideia Menor afinidade para a TBG (0,3% livre) T 3 VPP no hipotiroidismo, a conversão de T 4 em T 3 mantém Sens da T 3 até hipotiroidismo grave Típicamente em doença não tiroideia Útil ( Sens) no hipertiroidismo: recorrência e monitorização de Graves, terapêutica c/ anti-tiroideus e c/amiodarona 8

5 EXPLORAÇÃO LABORATORIAL Fracções totais [nanomolar] 10-9 = ligadas + livres Fracções ligadas: - não penetram nas células (biológicamente inertes), constituem reservatórios de hormona circulantes - Proteínas de ligação: TBG (60-75%), Pré-albumina ou Transtiretina (15-30%), Albumina ( 10%) - alteram-se por causas pré-analíticas e doença não tiroideia (DNT) - variam por alteração das proteínas de transporte 9 EXPLORAÇÃO LABORATORIAL Fracções livres [picomolar] : - penetram nas células (biológicamente activas) a T4L pode ser desiodada a T3L (metabólicamente mais activa) - não variam por alteração das proteínas de transporte - método de referência doseamento directo da fracção livre por separação dialítica (2 passos) - métodos correntes sem separação (1 só passo), desenhados para automatização, calculam a fracção livre com base nas variações mais comuns da TBG (T4L pouco fidedigna na DNT, gravidez, disalbuminémia )

6 VALORES DE REFERÊNCIA TSH, T4 e T3 (livres ou totais) variam menos no mesmo indivíduo que de indivíduo para indivíduo TSH A variação intra-individual não ultrapassa as 0,5 mu/l

7 DOSEAMENTOS DO T4L CONTROLO DAS H. TIROIDEIAS 14

8 ACÇÕES DO TSH Grande afinidade para as proteínas T 3 L 0,3% T 4 L 0,02% (T 1 ) (T 2 ) Bomba de I - CHO- Hidratos de carbono; TG- Tiroglobulina; MIT- Monoiodotirosina; DIT- Diiodotirosina 15 EFEITOS DO TSH I 131 uptake TSH TSH N TSH I 131 uptake I 131 uptake N I 131 uptake Inact enzimas proteoliticos T4 T4 N Act enzimas proteoliticos T4 Colest (excreção biliar ) - Colest (excreção biliar ) ( 10 6 folículos tiroideus) 16

9 TSH O seu doseamento reflecte fielmente os níveis circulantes (pouca variação intra e inter individual) 3ª geração sensibilidade analítica µu/ml S (resposta log/linear entre TSH/T 4 L) VPN (valor normal permite excluir doença funcional tiroideia) Excepções: doentes hospitalizados, 1º trimestre de gravidez, terapêutica (início) com tiroxina/antitiroideus. 17 RELAÇÃO T 4 -TSH 18

10 RELAÇÃO T 4 -TSH RELAÇÃO T 4 -TSH tratar 0.1 µu/ml Hipertiroidismo subclínico 0.4 TSH 4 Resposta logarítmica Hiportiroidismo subclínico tratar 10 µu/ml T4 Livre 1 1 Variação linear 20

11 HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO TSH, T 4 livre N % da população (>20% em mulheres com idade >60 anos) Maior risco de progressão para hipotiroidismo (2-5%/ano) Risco aumentado de DCV? ( Colesterol total/ldl) Tratar? Consenso: se TSH >10 µu/ml, ac. anti-tiroideus, grávidas com história de infertilidade ou tratamento com I radioactivo 21 HIPOTIROIDISMO SUBCLÍNICO

12 HIPOTIROIDISMO 1-2% das mulheres (10 x + freq. sexo feminino) Primário: tiroidite autoimune ++, radioterapia, cirurgia, amiodarona, lítio (3-4% dos doentes), deficiência de Iodo, etc Secundário: lesão hipotálamo/hipófise Doença não-tiroideia (T4 L,T3 L ) Congénito: 1:4.000 nascimentos (deficiências neuropsíquicas, QI ) Presença de anti-tpo (passam a placenta) 23 HIPERTIROIDISMO SUBCLÍNICO TSH, T 4 livre N 2.7% da população (menos frequente que o shipo) Maior risco de progressão para hipertiroidismo (<4%/ano) Alt. cardiovasculares (taquicardia, fibrilhação auricular, disfunção sistólica) Alt. metabolismo ósseo (osteoporose? risco fracturas?) Tratar? Consenso: se TSH <0,1 µu/ml 24

13 HIPERTIROIDISMO 0.1-6% dos adultos + freq. no sexo feminino >40 anos: 70% Doença de Graves ( % da população): - Presença de TRABS, anti-tpo/tg 20% Bócio nodular, tiroidite (autoimune, viral), amiodarona T. Hashimoto 0.1-5% dos adultos: - Presença de anti-tpo/tg 25 ALTERAÇÕES PRÉ-ANALÍTICAS Discordâncias T4T, T4L, T3, TSH Aumentam a TBG: gravidez (estrogénios), disalbuminémia familiar Competem na ligação disponibilizam T4L e T3L: fenitoína, furosemida, carbamazepina, AGL> 3mmol/L (induzidos ou não por heparinas de e PM e in vitro activação das lipases) Inibem o TSH: corticosteroides em altas doses, dopamina (mascaram hipotiroidismo) Diminuem a conversão T4 T3: propanolol Aumentam a conversão T4 T3: carbamazepina AMIODARONA (contém I) induz hipo ou hipertiroidismo em doentes susceptíveis (ac. anti-pox +) 26

14 INSTABILIDADE TIROIDEIA Segue-se aos períodos iniciais de tratamento do Hipo ou Hipertiroidismo Estabiliza ao fim de 6 meses AMIODARONA 100 mg de amiodarona contêm 250x a quantidade diária recomendada de iodo Induz hipo ou hipertiroidismo em 14 a 18% dos doentes com ou sem alterações pré-existentes da tiroideia Antes do início da terapêutica TSH e ac anti-tpo Em eutiroideus nos 1 os 6 M de terapêutica TSH T4 T3, normaliza com a continuação se se mantiver eutiroidismo Pré Hipotiroidismo, Hashimoto ou ac antitpo+ factor de risco para hipo em qualquer altura da terapêutica TSH ou T3 sugerem hipertiroidismo 28

15 DOENÇA A NÃO-TIROIDEIA (DNT) Também chamada Síndrome Eutiroideu ou da T4 baixa Alterações dos testes sem doença tiroideia na maioria dos doentes com doença somática crítica aguda ou crónica (hospitalizados) Doença sistémica ou maligna, traumatismos, infecções, processos inflamatórios e doença psiquiátrica 29 DOENÇA NÃO TIROIDEIA (DNT) 30

16 DOENÇA NÃO TIROIDEIA (DNT) DOENÇA A NÃO-TIROIDEIA (DNT) Raramente afecta no mesmo sentido e ou proporção TSH, T3, T4 T4L - Resultados variáveis de acordo com a metodologia (dependem da ligação às proteínas e não respondem linearmente com as diluições propostas por cada fabricante) T4T Resultados variáveis de acordo com a gravidade DNT, T4T em doentes com elevada mortalidade (UCI) TSH mais fiável (na ausência de corticoterapia ou dopamina) TSH <0.3 mu/l Dissociação TSH/T4T TSH >4 mu/l T4 Total Intervalo de referência UCI Fase aguda Agravamento Convalescença DNT 32

17 DOENÇA A NÃO-TIROIDEIA (DNT) Diferir avaliação da função tiroideia sempre que possível (testes ininterpretáveis em doentes graves) Métodos T4L (Ac marcado ou hormona marcada) afectadas de s modos pela medicação e flutuações da albumina na DNT Utilizar TSH (ausência de corticoides ou dopamina) repetir doseamentos para confirmação (eventuais alterações transitórias na fase aguda e convalescença) Utilizar T4T interpretar relativamente à gravidade da DNT (T4T em doente fora da UCI= suspeita de hipotiroidismo) T3T ou T3L suspeita de hipertiroidismo 33 GRAVIDEZ Estrogénios/ depuração TBG (2x) HCG (α TSH) TSH T Filt Glom Excreção renal Iodo T4 Total T3 Total Tg Não se deve dosear Hipertrofia tiroide /N T4 Livre /N T3 Livre RISCO DE HIPOTIROIDISMO EM CASO DE DEF. I 34

18 GRAVIDEZ TBG TSH (1º trimestre) N (2º, 3º trimestres) T4T T4L discreto (1º trimestre) (2º, 3º trimestres) 35 GRAVIDEZ

19 GRAVIDEZ Diferir avaliação da função tiroideia sempre que possível Hipertiroidismo (0.2%) Hipotiroidismo (2.5%) Disfunção tiroideia pós-parto: Hiper ou Hipo (DTPP)- 5 a 9% Anti-TPO em 10% das grávidas e 50% têm DTPP Não está indicado o rastreio de hipertiroidismo Não está indicado o doseamento da Tg Utilizar TSH & T4L (VR idade gestacional) para rastreio de hipotiroidismo no 1º trimestre (TSH >4 tratar c/levotiroxina) Risco de DTPP: no início da gravidez anti-tpo TRAbs (atravessam placenta) podem ser bloqueantes no feto 37 DISFUNÇÃO TIROIDEIA PÓS PARTO 13ª a 19ª semana pós parto Hiper ou hipotiroidismo (10 x mais frequente) Graves 10% (rastreio baixo custo/benefício) Forte associação com actpo (título preditivo da doença) Tiroidite (50% das grávidas c/actpo+) 20% a 30% desenvolvem hipotiroidismo permanente 70% recorrem em nova gravidez

20 ANTICORPOS ANTI-TIROIDEUS TRAbs (Thyroide Receptor Antibodies) LATS (Long Acting Thyroide Stimulator) Ligam-se aos receptores do TSH: - Potenciam a acção do TSH, causando hipertiroidismo (frequente) - Bloqueiam a ligação do TSH ao receptor, levando ao hipotiroidismo (raro) - Atravessam a placenta TRABS

21 TRABS NA GRAVIDEZ ANTICORPOS ANTI-TIROIDEUS ANTI-TIREOPEROXIDASE (atpo) sensível para diagnóstico de doença tiroideia auto-imune (DAT) factor de risco para DAT/disfunção tiroideia associada a fármacos (lítio, amiodarona, α-ifn) isolados conferem risco 6.1 x de evolução para hipotiroidismo Atravessam a placenta ANTI-TIREOGLOBULINA (atg) A Tg correlaciona com o tamanho/lesão, monitorização da tiroidectomia e risco de recorrência de carcinoma diferenciado tiroideia isolados não conferem risco (<1%) de evolução para hipotiroidismo associados aos atpo potenciam o risco de hipotiroidismo inutilizam os doseamentos da Tg 42

22 ANTICORPOS ANTI-TIROIDEUS Ac Anti-TPO constituem factor de risco para disfunção tiroideia por DNT PREVALÊNCIA (%) GRUPO ANTI- RECEPTORES TSH (TRAbs, LATS) ANTI- TIREOPEROXIDASE ANTI- TIREOGLOBULINA NORMAL (risco) 5-20 (?) D. GRAVES TIROIDITE ANTICORPOS ANTI-TIROIDEUS

23 AC. ANTI-PEROXIDASE Tiroidite de Hashimoto TESTES DA FUNÇÃO TIROIDEIA 46

24 DIAGNÓSTICO em doente ambulatório TSH TSH TSH N TSH T4L N T4L T4L N T4L Eutiroidismo Hipotiroidismo subclínico Hipertiroidismo subclínico Hipotiroidismo T3L Hipertiroidismo 47 PROVAS DA FUNÇÃO TIROIDEIA DIAGNÓSTICO EM DOENTES AMBULATÓRIOS TSH, T 4 L & T 3 L 48

25 REFERÊNCIAS Laurence M Demers and Carole A Spencer. NACB: Laboratory Support for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease Paul W. Ladenson, Peter A. Singer, Kenneth B. Ain, Nandalal Bagchi, S. Thomas Bigos, Elliot G. Levy, Steven A. Smith, Gilbert H. Daniels. American Thyroid Association Guidelines for Detection of Thyroid Dysfunction. Arch Intern Med. 2000;160: Hossein Gharib, R MichaelSubclinical Thyroid Dysfunction: A Joint Statement on Management from the American Association of Clinical Endocrinologists, The American Thyroid Association and The Endocrine Society. L. H. Duntas. Subclinical thyroid disorders: The menace of Trojan horse. J. Endocrinol Invest 26: , 2003 JH Lazarus, LDKE Premawardhana. Screening for thyroid disease in pregnancy. ACP Best Practice nº 184 Carole Spencer. Department of Medicine University of Sothern California: Contemporary Issues in Thyroid Disease Measurements