VINICIUS CARRERA, ONCOLOGISTA MAR-2014

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1 Quais são as melhores estratégias direcionadas i d aos ossos no câncer de próstata resistente à castração VINICIUS CARRERA, ONCOLOGISTA MAR-2014

2 Declaraçãodeconflito conflito deinteresse De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 102/2000 da ANVISA, declaro que: 1. Participo de estudos clínicos patrocinados pelas empresas: JANSSEN, PFIZER, ASTELLAS. 2. Atuo como speaker de eventos das empresas: JANSSEN, BAYER, PFIZER 3. Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.

3 Estágios clínicos docâncer depróstata Androgen deprivation therapy (ADT) Local Therapies after therapy ADT and/or AA Chemotherapy Death Post-chemo Asymptomatic Non metastatic Castrate sensitive Symptomatic Under the care of ONCOLOGIST Metastatic Castrate resistant AA, anti androgen; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone.

4 Predisposição para metástases ósseas no câncer de próstata Study Incidence of bone metastases (%) TAX SWOG Oudard d TROPIC de Bono Tannock et al. N Engl J Med 2004;351: Petrylak et al. N Engl J Med 2004;351: Oudard et al. J Clin Oncol 2005;23: de Bono et al. Lancet 2010;376: de Bono et al. New Engl J Med 2011;364:1995.

5 Impacto dascomplicações ósseas 1. Oefelein et al. J Urol 2002;168: Groot et al. Eur Urol 2003;43: Weinfurt et al. Ann Oncol 2002;13(suppl 5): Saad et al. Eur Urol 2004;46: Riggs et al. Bone 1995;17:505S.

6 Complicações esqueléticas e sobrevida no CPRCm Pro obability No skeletal related events One or more skeletal related events P = N > 600 pacientes Survival (days) DePuy et al. Support Care Cancer. 2007;15(7):869.

7 Estratégias direcionadas aos ossos Objetivos Paliar a dor; Reduzir eventos relacionados ao esqueleto; Melhorar qualidade de vida; Aumentar a sobrevida global;

8 Radioterapia Estratégias direcionadas aos ossos Tratamentos Rdifá Radiofármaco bt beta (samário e estrôncio) tô Inibidores de osteoclasto (ácido zoledrônico e denosumab) Radiofármaco alfa (radium 223) Agentes anti hormonais (abiraterona e enzalutamida)

9 Estrôncio 89 Estrôncio é um radiofármaco emissor beta Câncer de próstata ótt metastático táti avançado Fase III, N= 126 Estrôncio versus placebo Resultados: redução consumo de opióides com estrôncio Porter AT, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1993

10 Estôncio 89 TRAPEZE Trial J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA5000)

11 TRAPEZETRIAL: TRIAL: ESTRÔNCIO 89 + DOCETAXEL J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA5000)

14 Estrôncio 89 TRAPEZE TRIAL Estrôncio tem benefício no controle da dor, porém sem impacto em sobrevida; Estôncio 89 combinado com quimioterapia aumentou a sobrevida livre de progressão clínica óssea

15 Ácido zoledrônico: eventos relacionados ao esqueleto Saad, F. et al. JNCI 2002

16 Ácido zoledrônico: dor óssea Saad, F. et al. JNCI 2002

17 Denosumab Anticorpo monoclonal contra o RANKL Et Estudo de Fase III com pacientes com CPRCm Denosumab 120 mg SC a cada 4 semanas versus ácido zoledrônico 4 mg Desfecho primário: primeiro evento relacionado ao esqueleto Fizazi K. et al. Lancet 2011

18 Denosumab N=1904 Fizazi K. et al. Lancet 2011

19 Agentesdirigidos ao osso disponíveis β-emitters Bisphosphonates Osteoclast inhibitor Strontium 89;Samarium Zoledronic acid Denosumab Proven impact on pain Proven impact on SREs Proven impact on overall survival Key safety issues / Bone marrow suppression Fatigue, anemia; Rare but serious: osteonecrosis of the jaw Hypocalcemia; Rare but serious: osteonecrosis of the jaw

20 Radium 223

21 O Que é o Radium 223? Agente com tropismo ósseo natural pois mimetiza o cálcio; Emissor de partículas alfa; Meia vida de 11,4 dias Efeito tumoral potente; 20 Ca Sr Ba Ra 88 Partículas alfa têm curta distância de ação (2 10 células de diâmetro) Assim, dano ao tecido sadio adjacente é minimizado 1. Henriksen et al. Can Res 2002;62: Nilsson et al. Presented at: American Society for Radiation Oncology annual meeting 2010; poster McDevitt et al. Eur J Nucl Med 1998;25: Lewington et al. Presented at: ASCO Genitourinary Cancers Symposium 2010: Poster 216.

22 Diferenças entre partículas emissoras alfa e beta Exemplo de emissores Radium-223 Strontium-89, Samarium-153 Tamanho α β Massa da partícula relativa Alcance no tecido (μm) ,000 DNA hits para matar célula 1 4 > Kassis. Semin Nucl Med 2008;38: Brechbiel. Dalton Trans 2007;43: Nilsson et al. Presented at: American Society for Radiation Oncology annual meeting 2010; poster 2385.

23 AÇÃO DO RADIUM 223 É LOCALIZADO COMPARADO COM EMISSORES BETA Alcance da partícula beta Bone marrow Alcance da partícula alfa Tumor Radium 223 Bone Superfície óssea 1. Henriksen et al. Cancer Res 2002;62: Nilsson et al. Presented at: American Society for Radiation Oncology annual meeting 2010; poster 2385.

24 ALSYMPCA ALSYMPCA (ALpharadin* in SYMptomatic Prostate CAncer) ALSYMPCA foi um estudo internacional, multicêntrico,duplo cego, cego, randomizado em > 900 pacientes com CPRC e metátases ósseas; Desfecho primário foi sobrevida global *Radium 223 dichloride was formerly known as Alpharadin.

25 ALSYMPCA: desenho do estudo TREATMENT PHASE 6 injections at 4 week intervals FOLLOW UP PHASE R 2:1 Radium 223 dichloride* 50 kbq/kg Saline* (placebo) Stratification factors Total ALP < 220 U/L versus 220 U/L Bisphosphonate use (Yes versus No) Priordocetaxel (Yes versus No) M0 M6 M8 M10 M12 M16 M20 M24 M28 M32 Month Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA NCT M

26 ALSYMPCA: Critérios de inclusão e exclusão CRITÉRIOS DE INCLUSÃO CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO CPRC sintomático com 2 lesões ósseas Ausência de doença visceral Usoregular de analgésicos para dor óssea ou RT para osso nas últimas 12 semanas Expectativa de vida 6 meses Tratamento com citotóxicos nas últimas 4 semanas Uso prévio de radiofármacos EBRT, electron beam radiation therapy. Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA NCT

27 ALSYMPCA : Características no baseline Parameter Radium-223 dichloride n = 614 Placebo n = 307 Age, y Mean Baseline ECOG score, n (%) (87) 265 (86) 2 76 (12) 40 (13) Extent of disease, n (%) < 6 metastases 100 (16) 38 (12) 6 20 metastases > 20 metastases/superscan 262 (43) 249 (41) 147 (48) 121 (40) WHO ldd ladder, cancer pain index 2, n (%) 345 (56) 168 (55) ITT group; n = 921 Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

28 ALSYMPCA: Características no baseline Parameter Radium-223 dichloride Placebo Median (min, max) (n = 614) (n = 307) Hemoglobin, g/dl 12.2 ( ) 12.1 ( ) Albumin, g/l 40 (24 53) 40 (23 50) Total ALP, µg/l 211 ( ) 223 ( ) LDH, U/L 315 ( ) 336 ( ) PSA, µg/l 146 ( ) 173 ( ) 14500) Current bisphosphonates Yes, n (%) 250 (40.7) 124 (40.4) Prior docetaxel Yes, n (%) 352 (57.3) 174 (56.7) ITT group; n = 921 Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

29 ALSYMPCA: Resultados Radium-223 dichloride (n = 614) Placebo (n = 307) Patients treated, n Median number of injections, range 6 (1 6) 5 (1 6) Received all 6 injections, n (%) 387 (63) 145 (47) ITT group; n = 921 Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

30 ALSYMPCA: Radium 223 aumentou sobrevida global Radium-223 dichloride Placebo Median OS (months) Hazard ratio % CI P < Radium-223 dichloride Placebo Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

31 ALSYMPCA: Tempo para primeiro evento relacionado ao esqueleto Radium-223 dichloride Placebo Median OS (months) Hazard ratio % CI P < % Radium-223 dichloride Placebo 0 Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

32 ALSYMPCA: Desfechos secundários: Fosf. alcalina and PSA Time to Total ALP i Hazard ratio 95% CI progression (0.129, 0.217) Time to PSA progression (0.539, 0.768) P value < < Radium-223 Placebo P value dichloride n (%) n (%) Total ALP response 30% reduction 233 (47) 7 (3) < % reduction 135 (27) 2 (<1) <0.001 Total ALP normalization* 109 (34) 2 (1) < *In patients who had elevated total ALP at baseline. Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

33 ALSYMPCA: Eventos grau 3 e 4 foram menores com radium 223 Patients t with adverse events (AEs), n (%) Radium-223 Placebo dichloride (n = 301) (n = 600) All AEs 558 (93) 290 (96) Grade 3 or 4 AEs 349 (58) 197 (66) Serious AEs (SAEs) 281 (47) 181 (60) Discontinuation due to AEs 99 (17) 62 (21) Deaths due to AEs 96 (16) 67 (23) Parker et al. J Clin Oncol 2012;30(suppl.): abstr LBA4512.

34 ALSYMPCA: Eventos adversos de interesse Patients t with adverse events (AEs), n (%) Hematologic All Grades Grades 3 or 4 Radium-223 Placebo Radium-223 Placebo dichloride (n = 301) dichloride (n = 301) (n = 600) (n = 600) Anemia 187 (31.2) 92 (31) 77 (13) 40(13) Neutropenia 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1) Thrombocytopeni 69 (11.5) 17 (5.6) 39 (6.5) 6 (2) Non hematologic Bone pain 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26) Diarrhea 151 (25) 45 (15) 9 (1.5) 5 (1.7) Nausea 213 (35.5) 104 (35) 10 (2) 5 (2) Vomiting 111 (18.5) 41 (14) 10 (2) 7 (2) Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1)

35 Conclusões do ALSYMPCA Em CPRC com metástases ósseas Radium-223 significativamente prolongou a sobrevida global l 3.6 meses vs. placebo (P = ; HR = [95% CI: ]) Radium-223 significativamente prolongou tempo para Radium-223 significativamente prolongou tempo para primeiro evento relacionado ao esqueleto

36 Abiraterona/P versus Placebo/P COU AA 301 Tempo para o primeiro evento ósseo Abiraterona + Prednisona Placebo + Prednisona Tempo para o primeiro evento ósseo (fratura patológica, compressão de ME, radioterapia i óssea, cirurgia i ortopédica) Percentil dias 150 dias <0,0001 P Logothetis et al. J Clin Oncol 2011;29 Suppl:Abstract 4520.

37 Enzalutamida: Tempo para primeiro evento relacionado ao esqueleto Scher HI, et al. N Engl J Med. 2012;367: ASCO 2012, Abstract 4519, Clinical Science Symposium. de Bono JS, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 4519^)

38 Radioterapia Conclusões: Estratégias direcionadas aos ossos Tratamentos Rdifá Radiofármaco bt beta (samário e estrôncio) tô Inibidores de osteoclasto (ácido zoledrônico e denosumab) Radiofármaco alfa (radium 223) Agentes anti hormonais (abiraterona e enzalutamida)

39 Perspectivas: Radium docetaxel Estudo em andamento Fase IIrandomizado D 60 mg/m2 cada 3 semanas + Radium kbq/kg cada 6 semanas por 5 aplicações versus D 75 mg/m2 a cada 3 semanas J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5021)

40 OBRIGADO!