INTRODUÇÃO. R. Periodontia - Setembro Volume 19 - Número 03. Doutoranda em Periodontia. Mestres em Periodontia

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1 R. Periodontia - Setembro Volume 19 - Número 03 RELAÇÃO ENTRE O TRATAMENTO PERIODONTAL E O CONTROLE METABÓLICO DO DIABETES MELLITUS REVISÃO DE LITERATURA The relationship between periodontal treatment and metabolic control of Diabetes Mellitus a review of literature Carina M. Silva-Boghossian 1, Susane Raposo 2, Cristine S. F. Amaral 2, Natascha Giovannetti-Menezes 2, Celso O. Sousa 2, Maria Cynésia M. de Barros Torres 3, Eduardo J. Feres-Filho 3 RESUMO Diabetes Mellitus (DM) é uma doença metabólica devido a alterações na produção de insulina ou resistência tecidual à mesma, levando a alteração no metabolismo de lipídeos, de açúcares e de proteína. A hiperglicemia resultante pode induzir diversas patologias de sistemas orgânicos. Por sua vez, a Doença Periodontal (DP) promove um desafio bacteriano constante, o que gera maior atividade de monócitos/macrófagos, aumentando a secreção de citocinas pró-inflamatórias. Em estados hiperglicêmicos, existe a formação de produtos finais de glicação avançada (AGEs). O acúmulo nos tecidos de AGEs em diabéticos gera uma resposta hiperinflamatória. Esses fatores, em conjunto, levam a uma alteração na resposta imuno-inflamatória do hospedeiro, gerando uma menor resistência à infecção e capacidade reparadora. Sendo assim, a terapia periodontal, através do controle do biofilme dental a níveis compatíveis com saúde, reduz a carga microbiana local e, conseqüentemente, diminui os desafios metabólicos nestes indivíduos. Assim, o objetivo deste trabalho, foi revisar os mecanismos pelos quais a DP, bem como a sua terapia associada ou não ao uso de antimicrobianos sistêmicos, podem atuar sobre o controle sistêmico do DM. Concluise que, apesar de existir discordância na literatura, os periodontistas deveriam atuar de forma educativa com seus pacientes e seus médicos alertando para a relação entre DP e DM. UNITERMOS: diabetes; tratamento periodontal; controle metabólico do diabetes. R Periodontia 2009; 19: Doutoranda em Periodontia 2 Mestres em Periodontia 3 Doutores em Periodontia, Universidade Federal do Rio de Janeiro. Recebimento: 02/01/08 - Correção: 03/06/08 - Aceite: 12/11/08 INTRODUÇÃO A cavidade oral contém uma das mais complexas microbiotas do corpo humano e o papel do biofilme dental na etiologia das infecções periodontais está claramente estabelecido (1). Por outro lado, também está definido que o controle do biofilme é essencial para a manutenção da saúde bucal dentro de uma percepção ecológica para o equilíbrio entre hospedeiro e microrganismos (2, 3). Na década de 90, através de um novo enfoque para a antiga teoria da infecção focal, surgiu o questionamento sobre uma possível relação bidirecional entre Doença Periodontal (DP) e algumas doenças sistêmicas (4). Dentre as condições sistêmicas que poderiam estar relacionadas com a DP, o Diabetes Mellitus (DM) tem merecido ampla discussão na literatura (5-17). Diversos estudos reportam maior prevalência, gravidade e risco para o desenvolvimento de DP em diabéticos (6, 18-21). Este corpo de evidência científica estabeleceu o DM como sendo um fator de risco verdadeiro para as DP (22). Além disto, o perfil infecto-inflamatório da DP poderia ter a capacidade de atuar sobre o controle glicêmico em diabéticos (21, 23). Assim, este artigo tem o objetivo de revisar os estudos e mecanismos propostos pelos quais o DM 20

2 atua sobre a patogênese da DP e também os efeitos do tratamento da DP sobre o controle sistêmico do DM. Plausibilidade biológica A influência do DM na patogenicidade da DP se deve a condição metabólica gerada pela elevação da glicemia. O estado hiperglicêmico traz como conseqüência um quadro de glicosilação e oxidação enzimática de proteínas e lipídeos e a formação irreversível de produtos finais de glicação avançada (AGEs) (24). O acúmulo de AGEs no periodonto estimula a migração de monócitos para o local, os quais, por sua vez, possuem receptores de superfície na membrana celular para os AGEs, denominados RAGEs (25). A interação AGE-RAGE promove por meio de sinalização celular, uma alteração no fenótipo do monócito, levando a um aumento da produção de citocinas inflamatórias, tais como Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α), Interleucina- β (IL-β), Interleucina- 6 (IL-6) e prostaglandina 2 (PGE2)(26). Essas citocinas inflamatórias levam a ativação de osteoclastos e estimulam a produção de metaloproteinases. Essas, por sua vez, colaboram para a destruição tecidual observada na DP(27, 28). Diversos fatores têm sido associados à maior prevalência e gravidade da DP em diabéticos. Dentre estes, está a redução na função dos neutrófilos polimorfonucleares (PMNs), incluindo quimiotaxia, aderência, fagocitose e alteração do metabolismo do colágeno (28). A baixa função dos PMNs pode impedir a eliminação efetiva de bactérias ou produtos bacterianos nos tecidos periodontais. A sua persistência subseqüente nos tecidos gera aumento de secreção de citocinas pró-inflamatórias, resultando em aumento da destruição periodontal (26). Estes fatores, em conjunto, levam a uma alteração na resposta imuno-inflamatória do hospedeiro, acarretando uma menor resistência à infecção e capacidade reparadora. Sendo assim, o tratamento periodontal mostra-se de grande importância, pois ao controlar o biofilme dental a níveis compatíveis com saúde, reduz-se a carga microbiana local e, conseqüentemente, diminuem-se os níveis de citocinas pró-inflamatórias circulantes na corrente sanguínea (29-31). Estresse Oxidativo, Resistência à Insulina e Doença Periodontal Estresse oxidativo é uma expressão utilizada para descrever um estado potencialmente causado por radicais livres produção excessiva de oxigênio livre proveniente da oxidação de substratos como açúcares, gorduras e proteínas glicadas. É um desequilíbrio persistente entre a produção de espécies moleculares altamente reativas (oxigênio e nitrogênio) e defesas antioxidantes, levando a um dano celular. Os organismos aeróbios utilizam o oxigênio na respiração celular mitocondrial, convertendo-o em água, através da sua redução sequencial. Esta conversão é incompleta e cerca de 1% do oxigênio utilizado é libertado não como água, mas como espécies reativas de oxigênio (EROs ou ROS - Reactive Oxyigem Species ). Estas incluem os radicais de oxigênio e têm propriedades oxidantes no ambiente celular. Como exemplo de ROS carregadas temos o ânion superóxido (O2- ) e o radical hidroxila (OH-), enquanto que para espécies não carregadas, o peróxido de hidrogênio (H2O2) (32). Os radicais livres tentam ganhar estabilidade capturando um elétron adicional de estruturas moleculares à sua volta. É denominada oxidada a molécula doadora que perde um elétron neste processo de oxidação-redução. A molécula oxidada, então, tem a capacidade de oxidar outras moléculas causando um dano às células em volta (33, 34). Numa primeira fase foram atribuídas aos EROs apenas características negativas, sendo reconhecido o seu envolvimento na etiologia de muitas doenças, especialmente as associadas com o envelhecimento. O papel desempenhado pelos EROs é dependente da sua concentração, sendo que concentrações baixas têm uma função fisiológica. Já, concentrações altas originadas pelo estresse oxidativo são perigosas à manutenção da integridade celular. Sob condições normais, os compostos EROs são neutralizados na célula pela ação de enzimas como a superóxido dismutase (SOD), catalase, ou glutationa peroxidase (GSH) (33, 34). No DM a produção elevada de alguns compostos como os AGEs, TNF-α e espécies oxigênio-reativas contribui para um estado de destruição das estruturas periodontais e causar prejuízo na cicatrização tecidual (30). A produção dos elementos reativos pode causar danos diretos às estruturas moleculares de DNA, enquanto, indiretamente, o excesso destes compostos pode induzir a uma resistência à insulina e uma deteriorização das células ß do pâncreas, como esquematizado na Figura 1 (33). Há vários mecanismos pelos quais a produção de AGEs parece atuar na destruição tecidual. Um deles é a promoção da apoptose de células capazes de produzir a matriz tecidual. A apoptose é mediada por uma família de proteases chamadas caspases que são ativadas por AGEs, TNF-α e espécies reativas de oxigênio. A apoptose, por sua vez, pode ser desencadeada de forma direta ou indiretamente, através da ativação da formação do estresse oxidativo (30, 34). Citocinas inflamatórias presentes em níveis elevados em indivíduos com DP, tais como TNF-α e IL-6, são causadoras de aumento da resistência à insulina (35). O efeito da baixa sensibilidade à insulina no tecido hepático, por exemplo, leva à produção de proteína C reativa, que é um importante 21

3 Figura 1. Esquema de mecanismo de ação de níveis elevados de glicose e ácidos graxos sobre o metabolismo celular. Adaptado de Evans et al., 2003(33). marcador inflamatório de fase aguda (35). Os estados de hiperglicemia, deficiência ou resistência (relativa ou absoluta) à ação da insulina são responsáveis pela patogênese das complicações do DM. Estas complicações incluem a ateroesclerose, a retinopatia diabética e a nefropatia diabética. Grandes quantidades de acúmulo de AGEs nos tecidos estão relacionados a estados de hiperglicemia constantes. Os AGEs são quimiotáticos e indutores da proliferação para a linhagem de monócitos-macrófagos (16, 25). Além disso, indivíduos portadores de DM apresentam resposta inflamatória exacerbada associada à apoptose e que esta leva a uma redução no número de células precursoras dos osteoblastos e osteoclastos, consequentemente, reduzindo a formação de tecido ósseo (36). Terapia periodontal e controle glicêmico Como descrito acima, o DM inicia uma série de respostas imune inatas através da produção de AGEs. As respostas imune-inatas via neutrófilos e monócitos levam a produção de citocinas pró-inflamatórias e vão gerar estresse oxidativo através da atividade de proteína C quinase β (PKC-β) e PKCα, respectivamente. Estes mediadores da resposta do hospedeiro, por sua vez, resultam nos processos inflamatórios que irão complicar ainda mais o controle glicêmico através da resistência insulínica. A DP tem um efeito direto na deterioração do estado diabético através de alterações inflamatórias crônicas (24). Desta forma, com o tratamento da DP, há o rompimento deste ciclo de produção exacerbada de citocinas inflamatórias. A presença de inflamação sistêmica desempenha um papel importante na sensibilidade insulínica e na dinâmica da glicose (37). Cogita-se a hipótese de que o sucesso do tratamento periodontal levaria à redução dos sintomas clínicos do DM e à melhoria no controle glicêmico. No entanto os estudos avaliando esse efeito apresentam resultados contraditórios (38-42). No estudo de Stewart et. al (2001) (23) os autores encontraram, após nove meses de observação, melhora do controle glicêmico em 17,1% no grupo que recebeu tratamento periodontal mecânico comparado a 6,7% no grupo de pacientes diabéticos que não recebeu qualquer tipo de terapia. Entretanto, outros investigadores não corroboram com estes achados (43-45). Aldridge et al (1995) (43) desenvolveram dois estudos nos quais trataram indivíduos diabéticos com periodontite leve e avançada. Na primeira investigação, os autores identificaram uma relação entre variação no controle metabólico individual e inflamação gengival. No segundo, ocorreu somente melhora na condição clínica periodontal que não foi acompanhada por melhora no controle metabólico do diabetes. Christgau et al (1998) (45) reportaram também que terapia periodontal não-cirúrgica não foi capaz de ter impacto significante na condição sistêmica de diabéticos, medido através da resposta oxidativa de PMN. Smith et al (1996) (44) encontraram apenas pequena melhora nos parâmetros clínicos periodontais pós-terapia e nenhuma mudança em títulos de anticorpos às bactérias Porphyromonas gingivalis e Tannerela forsythia. Outros trabalhos que abordaram terapia periodontal em indivíduos diabéticos avaliaram o resultado da associação do tratamento mecânico à administração de antibióticos sistêmicos ou locais (29, 40, 46, 47). No estudo de Grossi et al (1997) (40) avaliou-se o controle metabólico de índios Pima com diabetes tipo II após tratamento periodontal básico associado a combinações de antimicrobianos sistêmicos (doxiciclina) e tópicos (clorexidina e iodine) aplicados através de irrigações concomitantemente a raspagens ultrassônicas. Nesta investigação, ocorreu melhora clinica significativa nos pacientes que receberam doxiciclina. Porém, a redução nos níveis de hemoglobina glicosilada persistiu somente até três meses após o término do tratamento periodontal. Da mesma forma, no estudo de Iwamoto et al (2001) (46), no qual foi associado à terapia mecânica aplicações locais de minociclina, houve, após tratamento, redução significativa de hemoglobina glicosilada e de TNF-α circulante. Al- Mubarak et al (2002) (29) também observaram que, após submeter indivíduos diabéticos do tipo I e II à terapia periodontal mecânica, associada à irrigação subgengival com água duas vezes ao dia, o grupo teste obteve redução significante na produção de EROs, de IL-1β e de PGE2, além de melhora significativa nos parâmetros clínicos. 22

4 Em 2005, Janket et al (48) demonstraram em uma metaanálise, que envolveu dez ensaios clínicos, uma média de diminuição de 0,31% nos níveis de hemoglobina glicosilada para todos os estudos incluídos. Quando os dados eram restringidos a pacientes com diabetes tipo II, essa redução era de 0,66%. Ao se associar antibióticos a terapia periodontal mecânica, esses números ficavam em torno de 0,70%. Entretanto, nenhum destes resultados contribui significativamente para a melhora do controle glicêmico do diabetes. Contrariamente, no estudo de Rodrigues et al (2003) (49) os indivíduos que foram submetidos à terapia mecânica associada com doxiciclina tiveram uma resposta menos favorável em relação ao controle glicêmico, apesar de apresentaram igual melhora nas condições clínicas periodontais. Já no estudo de Promsudthi et al (2005) (47) foi observado que, mesmo com terapia periodontal associada à doxiciclina sistêmica, não houve melhora significativa nos níveis de glicose plasmática em jejum e de hemoglobina glicosilada, comparando-se com um grupo controle composto por diabéticos que não recebeu qualquer tratamento. Deve-se ressaltar, no entanto, que os indivíduos diabéticos nos dois grupos deste estudo eram metabolicamente descompensados. Da mesma forma, Jones et al (2007) (50) em um ensaio clínico randomizado com diabéticos não controlados não constataram nenhuma melhora no controle do DM. Neste, a melhora metabólica do DM foi mensurada através da hemoglobina glicosilada e da necessidade de aumento nas doses de insulina, e após quatro meses de observação póstratamento periodontal associado à doxiciclina, não houve melhora significativa nos parâmetros utilizados. Apesar dos achados controversos com relação à utilização de antibiótico, como a doxiciclina, na melhora do controle sistêmico do DM, existem outros mecanismos, além do efeito antimicrobiano, que justificariam um resultado mais positivo no controle sistêmico do DM, como a modulação da resposta do hospedeiro, e, possivelmente, uma inibição do processo de glicolisação não-enzimática (21). Desta forma, há conseqüentes benefícios para o controle glicêmico do diabético, mas seu efeito nos tecidos periodontais destes indivíduos ainda não está totalmente elucidado (51). A despeito de existir plausibilidade biológica para a hipótese de que o tratamento periodontal teria capacidade de atuar sobre o controle metabólico do DM, há ainda discordâncias nos achados clínicos. Diversas outras variáveis biológicas podem estar envolvidas e, portanto, mais estudos intervencionistas são necessários para elucidar a relação entre os efeitos da terapia periodontal sobre o controle glicêmico nos indivíduos diabéticos. Decerto, a presença cada vez maior de indivíduos com DM na clinica diária é um desafio crescente para os dentistas. Especificamente, os periodontistas deveriam atuar de forma educativa com seus pacientes e seus médicos, alertando para a inter-relação existente entre doença periodontal e controle glicêmico do DM (37). Além disto, o que está definido até o momento é que indivíduos diabéticos controlados portadores inicialmente de periodontite moderada a avançada respondem bem à terapia periodontal e são capazes, dentro de um programa de manutenção periódica, de evitar recidiva por longo prazo (52). ABSTRACT Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disease due to alterations in the production of insulin or tissue resistance to it, leading to abnormal fat, sugar, and protein metabolism. Resultant hyperglycemia can induce diverse multiple systems pathologies. On the other hand, periodontal disease (PD) promotes a constant bacterial challenge, which increases monocyte/macrophage activity, and pro-inflammatory cytokines secretion. In hyperglycemic states, there is advanced glycation end-products (AGEs) production. In diabetic subjects, the AGEs accumulation in the tissue leads to a hyper-inflammatory response, generating poor resistance to infections and impaired wound healing. Therefore, periodontal therapy, through dental biofilm control, decreases the microbial load and, as a consequence, reduces the metabolic challenges in those subjects. The present paper aims to review the mechanisms through what periodontal disease and its treatment, associated or not to systemic antibiotics, can affect systemic control of DM. It was concluded that despite the existing lack of agreement in the studied literature, periodontists should warn their patients and their doctors about the relationship between PD and DM. UNITERMS: diabetes; periodontal treatment; metabolic control of diabetes. 23

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