RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Lovastatina Azevedos 10 mg, Comprimidos Lovastatina Azevedos 20 mg, Comprimidos Lovastatina Azevedos 40 mg, Comprimidos 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Um comprimido contém: 10 / 20 / 40 mg de lovastatina. Excipientes com efeito conhecido: lactose monohidratada. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimidos. Comprimidos redondos, biconvexos, brancos amarelados. A dosagem de 40 mg contém uma linha de quebra numa das faces. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Redução de níveis elevados de colesterol total e de colesterol LDL no plasma, em conjunto com dieta alimentar, em doentes com hipercolesterolémia primária, quando alterações alimentares ou outras medidas não farmacológicas isoladas não conduziram a resultados satisfatórios. Redução do nível de colesterol no plasma, nos casos de hipercolesterolémia e hipertrigliceridémia combinadas, quando o nível plasmático de colesterol é o principal problema. Retardar a progressão do processo aterosclerótico das coronárias, em doentes com doença coronária e colesterol sérico total superior a 220 mg/dl (5,7 mmol/l). 4.2 Posologia e modo de administração Antes de iniciar o tratamento deve excluir-se qualquer causa de hipercolesterolémia secundária. Antes de tomar lovastatina é aconselhável efetuar uma dieta padrão diminuidora de colesterol, a qual pode ser mantida ao longo do tratamento. Hipercolesterolémia: A dose inicial recomendada é de 20 mg/dia, numa toma única, ao jantar. Nos doentes com hipercolesterolémia ligeira a moderada o tratamento pode ser iniciado com 10 mg/dia de lovastatina. A toma de uma dose única ao jantar demonstrou ser mais eficaz que a mesma dose única ao pequeno-almoço, possivelmente devido ao colesterol ser principalmente sintetizado durante a noite. Se for necessário um ajuste de dose, este deverá ser efetuado em intervalos não inferiores a 4 semanas.

2 A dose máxima diária é de 80 mg, em toma única, ou fracionada ao pequeno-almoço e ao jantar. A administração em duas tomas parece ser mais eficaz que a toma única diária. A dose de lovastatina deve ser reduzida se a concentração plasmática de colesterol LDL baixar para valores inferiores a 75 mg/dl (1,9 mmol/l) ou se a concentração do colesterol plasmático total baixar para valores inferiores a 140 mg/dl (3,6 mmol/l). Aterosclerose Coronária Nos estudos em que se utilizou lovastatina na aterosclerose coronária, com ou sem terapêutica concomitante, as posologias usadas foram de 20 a 80 mg por dia, administradas em tomas únicas ou fracionadas. Nos dois estudos em que se utilizou lovastatina isoladamente, a dose foi reduzida, quando o colesterol plasmático total desceu para valores inferiores a 110 mg/dl (2,85 mmol/l) ou quando o LDL-colesterol desceu para valores inferiores a 80 mg/dl (2,1 mmol/l), respetivamente. Terapêutica concomitante: Lovastatina é eficaz isoladamente ou em combinação com sequestradores dos ácidos biliares. Em doentes sob tratamento concomitante com ciclosporina, danazol, gemfibrozil, outros fibratos ou doses de niacina para baixar os lípidos ( 1 g/dia), a dose de lovastatina não deve geralmente exceder 20 mg/dia. Para doentes a tomar amiodarona ou verapamilo em simultâneo com lovastatina, a dose de lovastatina não deve exceder 40 mg/dia (ver secção 4.4 e 4.5). Posologia na insuficiência renal: Dado que a lovastatina não é excretada significativamente por via renal, não é necessário fazer um ajuste da dose nos doentes com insuficiência renal moderada. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) deverá ser cuidadosamente avaliada a administração de doses superiores a 20 mg/dia. Se for considerada essencial a utilização de tais doses, a sua administração deve ser feita cuidadosamente (ver secção 4.4). Utilização em crianças e adolescentes A segurança e eficácia da utilização da lovastatina em crianças não foram estabelecidas. Utilização em idosos Em estudos clínicos controlados efetuados em doente com idades superiores a 60 anos, a eficácia do medicamento revelou-se semelhante á verificada na população em geral, não se verificando um aumento aparente na frequência de efeitos adversos clínicos ou laboratoriais. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade à lovastatina ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1; Doença hepática ativa ou elevação persistente e inexplicável dos níveis séricos das: transaminases; Colestase; Miopatia; Administração concomitante de inibidores CYP3A4 potentes, por ex. itraconazol, cetoconazol, inibidores da protease do VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodona (ver secção 4.5); Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6); Alcoolismo. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

3 Efeitos musculares: A lovastatina, tal como os outros inibidores da HMG-CoA redutase, provoca ocasionalmente miopatia que se manifesta como dor muscular, sensibilidade ou fraqueza, associada a grandes elevações de creatinaquinase (CK) mais de 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Por vezes a miopatia toma a forma de rabdomiólise, com ou sem insuficiência renal aguda secundária a mioglobinúria, tendo ocorrido muito raramente casos de morte. O risco de miopatia é aumentado pelos elevados níveis plasmáticos de atividade inibidora da redutase da HMG- CoA. Tal como com os outros inibidores da HMG-CoA redutase, o risco de miopatia/rabdomiólise depende da dose. Num estudo clínico, no qual os doentes foram cuidadosamente monitorizados e em que foram excluídos alguns dos fármacos que interagem, registou-se um caso de miopatia entre os 4933 doentes distribuídos aleatoriamente para mg de lovastatina por dia, durante 48 semanas, e registaram-se 4 casos entre os 1649 doentes distribuídos aleatoriamente para 80 mg por dia. A prevalência e gravidade da miopatia aumentam quando são administrados concomitantemente inibidores da HMG CoA redutase com medicamentos que causam miopatia, tais como fibratos e niacina. A coadministração de lovastatina e gemfibrozil deve ser evitada devido a interações farmacocinéticas (ver secção 4.5). A associação de lovastatina com outros fibratos ou niacina deve ser restrita a doentes com hiperlipidémia grave combinada e um elevado risco cardiovascular. Tal como vários inibidores da HMG-CoA redutase, a lovastatina é metabolizada pela isoenzima 3A4 do citocromo P 450 (CYP3 A4). Algumas substâncias com significativo efeito inibidor nesta via metabólica em doses terapêuticas podem originar aumento dos níveis plasmáticos de lovastatina e logo aumentar os riscos de miopatia. Estas substâncias incluem imunossupressores (incluindo ciclosporina), mibefradil (um antagonista do cálcio do tipo tetralol), os antifúngicos azóis itraconazol e cetoconazol, os antibióticos macrólidos eritromicina e claritromicina, inibidores da protease do VIH, verapamilo e o antidepressivo nefazodona. A frequência de rabdomiólise é aumentada quando amiodarona é administrada concomitantemente com o inibidor relacionado da HMG-CoA redutase lovastatina. Dado que existe uma clara relação entre o aumento da concentração plasmática dos metabolitos ativos da lovastatina e a miopatia, os doentes em tratamento com imunossupressores não devem ultrapassar a dose diária de 20 mg (ver secção 4.2). Se se verificar um aumento significativo nos níveis de creatininaquinase > a 5x LSN, ou se for diagnosticada ou se suspeitar de miopatia, o tratamento com lovastatina deverá ser interrompido. Os inibidores da HMG-CoA e os medicamentos antifúngicos que constituam derivados azóis, inibem a síntese do colesterol em pontos diferentes da via de síntese. Doentes que estejam a receber tratamento com ciclosporina devem suspender a lovastatina se se revelar necessário um tratamento fungicida sistémico com um derivado azol. Os doentes que estejam a tomar ciclosporina devem ser cuidadosamente monitorizados, se necessitarem de um tratamento sistémico com um antifúngico derivado do azol. A dose de lovastatina não deve exceder 20 mg/dia em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com danazol, gemfibrozil, outros fibratos ou doses hipolipemiantes ( mg/dia) de niacina. A utilização concomitante de lovastatina e gemfibrozil deve ser evitada, a menos que seja provável que os benefícios de alterações posteriores dos níveis de lípidos sejam superiores ao risco acrescido associado a esta combinação de medicamentos.

4 Os benefícios da utilização de lovastatina em doentes a tomar outros fibratos, niacina, ciclosporina ou danazol deve ser considerada cuidadosamente em relação ao risco acrescido associado à utilização desta combinação de medicamentos. A utilização de lovastatina em doses superiores a 40 mg/dia deve ser evitada com a utilização de verapamilo ou amiodarona, a menos que os benefícios clínicos sejam superiores ao risco acrescido de miopatia.. Monitorização da creatinaquinase (CK) A creatinaquinase (CK) não deve ser monitorizada após exercício extremo ou na presença de alguma alternativa plausível, devido ao aumento da CK, o que torna difícil a interpretação dos valores. Se os níveis de CK aumentarem significativamente na linha base (>5xULN), estes devem ser remonitorizados mais tarde, entre 5 a 7 dias, para confirmar os resultados. Antes do tratamento Todos os doentes que estejam a iniciar um tratamento com lovastatina ou aos quais esteja a ser aumentada a dose de lovastatina, devem ser avisados do risco de miopatia e de que devem informar rapidamente qualquer dor muscular não explicada, hipersensibilidade à pressão/ contacto ou fraqueza. Devem ser tomadas precauções especiais em doentes com fatores predisponentes para rabdomiólise. Antes de iniciar o tratamento com estatinas, o nível da CK deve ser determinado nas seguintes situações: - Insuficiência renal - Hipertiroidismo não controlado - História pessoal ou familiar de problemas musculares hereditários - História prévia de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato - Abuso de álcool Em idosos (idade >70 anos), deve ser considerada a necessidade destas medições, tendo em conta a presença de outros fatores predisponentes para rabdomiólise. Em tais situações deve ser considerado o risco do tratamento em relação aos possíveis benefícios, sendo recomendada uma monitorização clínica. Se um doente tiver sofrido previamente de problemas musculares devido à administração de um fibrato ou de uma estatina, o tratamento com diferentes fármacos da mesma classe deve ser apenas iniciado se for com precaução. Se os níveis de CK forem significativamente elevados (>5xULN), o tratamento não deve ser iniciado. Durante o tratamento Se durante o tratamento com uma estatina ocorrerem dores musculares, fraqueza ou cãibras, devem ser monitorizados os níveis de CK do doente. Se estes níveis forem considerados significativamente elevados (> 5xULN) na ausência de exercício extremo, o tratamento deve ser interrompido. Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CK sejam < 5xULN, deve ser considerada a interrupção do tratamento. Se, por qualquer outro motivo, existir suspeita de miopatia, o tratamento deve ser interrompido.

5 Se os sintomas forem resolvidos e os níveis de CK voltarem ao normal, a reintrodução da estatina ou a introdução de uma estatina alternativa deve ser considerada com administração da dose mais baixa e com uma monitorização cuidadosa. O tratamento com lovastatina deve ser temporariamente interrompido alguns dias antes de uma cirurgia eletiva maior e quando prevaleça alguma condição médica ou cirúrgica maior. Efeitos hepáticos: Nos estudos clínicos iniciais, e em alguns doentes, foram registados aumentos dos níveis das transaminases séricas (> 3 vezes o Limite Superior de Normalidade) após o início do tratamento com lovastatina, surgindo geralmente nos primeiros 3 a 12 meses da terapêutica. Não houve evidência de hipersensibilidade. Num destes doentes, foi feita uma biópsia hepática que mostrou hepatite focal ligeira. Alguns destes doentes tinham provas de função hepática anormais antes do tratamento com lovastatina e/ou ingeriam quantidades substanciais de álcool. Em doentes em que o fármaco foi interrompido, ou suspenso, em consequência de transaminases aumentadas, incluindo o doente a quem foi feita biópsia hepática, os níveis das transaminases baixaram lentamente para os níveis anteriores ao tratamento. Num estudo clínico de 48 semanas, realizado com doentes, a incidência de aumentos acentuados (superiores a três vezes o LSN) nas transaminases séricas em controlos sucessivos, foi de 0,1% com o placebo, e de 0,1% com 20 mg/dia, de 0,9% com 40 mg/dia e de 1,5% com 80 mg/dia nos doentes a tomar lovastatina Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica em doentes com história de doença hepática ou quando indicado clinicamente. Recomenda-se que sejam realizados testes de função hepática antes do início da terapêutica em todos os doentes que tomem uma dose igual ou superior a 40 mg por dia, e a partir daí, quando indicado clinicamente. Se o aumento das transaminases ultrapassar três vezes o limite superior dos valores normais, é aconselhável ponderar o risco potencial de continuar o tratamento com lovastatina relativamente ao benefício esperado. Os níveis das transaminases deverão ser imediatamente repetidos e monitorizados mais frequentemente. Se permanecerem elevados ou continuarem a aumentar, a utilização do medicamento deverá ser interrompida. A lovastatina deverá ser utilizada com precaução nos doentes com história clínica de doença hepática. Doença hepática ativa é uma contraindicação para a utilização de lovastatina (ver secção 4.3). Avaliações oftalmológicas: Na ausência de qualquer terapia medicamentosa pode ocorrer um aumento da prevalência da opacidade do cristalino relacionado com o envelhecimento. Os resultados dos ensaios clínicos a longo prazo não indicam efeitos adversos da lovastatina no cristalino humano. Hipercolesterolémia familiar homozigótica: Nos doentes que sofrem de hipercolesterolémia familiar homozigótica rara, a lovastatina não se revelou tão eficaz, possivelmente devido a estes doentes não possuírem recetores funcionais para as LDL. A lovastatina parece ser mais suscetível de aumentar os níveis de transaminases séricas nestes doentes homozigóticos (ver secção 4.8.). Hipertrigliceridémia: A Lovastatina reduz as concentrações dos triglicéridos apenas de forma moderada, pelo que a sua utilização não está indicada nos casos em que a hipertrigliceridémia é a principal indicação terapêutica (na hiperlipidémia tipo I, IV e V).

6 Antagonistas da vitamina K: Existe um risco para o efeito aumentado dos antagonistas da vitamina K (ver secção 4.5). Insuficiência da função renal: A lovastatina deve ser utilizada com precaução em caso de insuficiência grave da função renal ( depuração da creatinina <30 ml/min) (ver secção 4.2). Hipercolesterolémia secundária: Em caso de hipercolesterolémia secundárica causada por hipotiroidismo ou síndrome nefrótico dever-se-á tratar primeiro a doença subjacente. Doença pulmonar intersticial: Foram reportados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente com terapêutica de longa duração (ver secção 4.8). Os sinais e sintomas podem incluir dispneia, tosse não-produtiva e deterioração da saúde em geral (fadiga, perda de peso e febre). Se se suspeitar de que um doente desenvolveu doença pulmonar intersticial, deve ser descontinuada a terapêutica com estatinas. Diabetes mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como classe farmacológica podem elevar a glicemia, e em alguns doentes, com elevado risco de ocorrência futura de diabetes, podem induzir um nível de hiperglicemia em que o tratamento formal de diabetes é adequado. Este risco é, no entanto, suplantado pela redução do risco vascular das estatinas e portanto não deve ser uma condição para interromper a terapêutica. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30 Kg/m 2, triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados tanto clínica como bioquimicamente, de acordo com as orientações nacionais. Outros: Este medicamento contém lactose monohidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucosegalactose, não devem tomar este medicamento. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Interações associadas ao Citocromo P450 3A4 A Lovastatina não possui efeito inibitório sobre o citocromo P450 3A4. Desta forma, não é esperado que a lovastatina afete as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pela via do citocromo P450 3 A4. No entanto, a lovastatina é um substrato do citocromo P450 3A4. Inibidores potentes do citocromo P450 3A4 podem aumentar o risco de miopatia e rabdomiólise ao aumentarem a atividade inibitória da HMG-CoA redutase no plasma, durante o tratamento com lovastatina. Tais inibidores incluem, por exemplo, itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH e nefazodona (ver secção 4.4). A combinação destes inibidores potentes do CYP3A4 está portanto contraindicada. Caso o tratamento com itraconazol, cetoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibidores da protease do VIH e nefazodona não possa ser evitado, o tratamento com lovastatina deve ser interrompido durante o período de tratamento. Interações com medicamentos hipolipemiantes que podem causar miopatia quando administrados isoladamente. O risco de miopatia incluindo rabdomiólise aumenta com a administração dos seguintes medicamentos hipolipemiantes, os quais não são inibidores potentes do CYP3A4, mas que podem causar miopatia quando administrados isoladamente (ver secção 4.4): - Gemfibrozil

7 - Outros fibratos - Niacina (ácido nicotínico) ( 1g/dia). Ciclosporina O risco de miopatia/rabdomiólise é aumentado com a coadministração de ciclosporina, especialmente com doses altas de lovastatina (ver secções 4.2 e 4.4). A dose de lovastatina não deve portanto exceder 20 mg/dia em doentes em tratamento concomitante com ciclosporina. Embora o mecanismo não seja totalmente compreendido, a ciclosporina aumenta a AUC do ácido da lovastatina, provavelmente em parte devido à inibição do CYP3A4. Danazol O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado pela administração concomitante de danazol com doses elevadas de lovastatina (ver secções 4.2 e 4.4). Amiodarona e verapamilo O risco de miopatia e rabdomiólise é aumentado com a coadministração de amiodarona e verapamilo com doses elevadas de inibidores relativos da HMG-CoA redutase (ver secções 4.2 e 4.4). A dose de lovastatina não deve portanto exceder 40 mg por dia em doentes que estão a ser tratados concomitantemente com amiodarona ou verapamilo a menos que seja plausível que os efeitos benéficos sejam superiores ao risco aumentado de miopatia e rabdomiólise. Amiodarona ou verapamil: O risco de miopatia/rabdomiólise está aumentado quando a amiodarona ou o verapamil são usados concomitantemente com doses mais elevadas de um fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA (ver secção 4.4). Sumo de toranja O sumo de toranja contém um ou mais componentes que inibem o citocromo P450 3A4, e pode, como tal, aumentar as concentrações plasmáticas dos fármacos metabolizados pelo citocromo P450 3A4. Quantidades muito elevadas de sumo de toranja (superiores a 1 litro por dia) aumentam significativamente a atividade inibitória da HMG-CoA redutase durante o tratamento com lovastatina, pelo que tais quantidades devem ser evitadas. Derivados cumarínicos A administração concomitantemente de lovastatina e derivados cumarínicos pode aumentar o tempo de protrombina em alguns doentes. Nos doentes sujeitos a terapêutica anticoagulante, o tempo de protrombina deverá ser determinado antes do início da terapêutica com lovastatina, e frequentemente durante a fase inicial da terapêutica, de forma a garantir que não ocorrerá nenhuma alteração significativa no tempo de protrombina. Logo que se registar um tempo de protrombina estável, este poderá ser monitorizado nos intervalos habitualmente recomendados para os doentes medicados com derivados cumarínicos. Se a dose de lovastatina for alterada, dever-se-á repetir o mesmo procedimento. A terapêutica com lovastatina não foi associada a hemorragias ou alterações no tempo de protrombina, nos doentes não sujeitos a terapêutica anticoagulante. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez A utilização de Lovastatina Azevedos durante a gravidez está contraindicada. Não foi estabelecida a segurança em mulheres grávidas. Não foram efetuados estudos clínicos controlados com lovastatina em mulheres grávidas. Foram recebidos relatos raros de anomalias congénitas após exposição intrauterina a inibidores da redutase da HMG-CoA. Contudo, numa análise de aproximadamente 200 gestações, seguidas prospectivamente, expostas durante o primeiro trimestre a lovastatina ou a outro fármaco estreitamente relacionado com um inibidor da redutase da HMG-CoA, a incidência de anomalias congénitas foi comparável à observada na população em geral. Este número de gestações foi estatisticamente suficiente para excluir um

8 aumento igual ou superior a 2,5 vezes o aumento de anomalias congénitas em relação à incidência de base A aterosclerose é um processo crónico e a descontinuação de agentes hipolipemiantes durante a gravidez é improvável que tenha qualquer influência apreciável sobre o resultado do tratamento a longo prazo de hipercolesterolémia primária. Além disso, o colesterol e outros produtos da biossíntese do colesterol são componentes importantes do desenvolvimento fetal, incluindo o desenvolvimento síntese de esteroides e formação das membranas celulares. Uma vez que os inibidores da HMG-CoA redutase, tais como a lovastatina por exemplo, reduzem a síntese de colesterol e, possivelmente, a síntese de outros produtos da biossíntese do colesterol, a lovastatina é contraindicada durante a gravidez. Lovastatina deve ser utilizada em mulheres em idade fértil somente se for extremamente improvável que venham a engravidar. Se uma doente a ser tratada com lovastatina engravidar, o tratamento deve ser interrompido e a mulher informada do risco potencial para o feto. Aleitamento Não se sabe se a lovastatina é excretada no leite materno. No entanto, dado que muitos medicamentos são excretados no leite materno e dado que existe um risco potencial de efeitos indesejáveis graves, as mulheres a tomar lovastatina não devem amamentar os seus bebés (ver secção 4.3 Contraindicações). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram observados efeitos da lovastatina sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis As frequências de efeitos indesejáveis foram classificadas da seguinte forma: Muito frequentes ( 1/100, <1/10); pouco frequentes ( 1/1,000, <1/100); raros ( 1/10,000, <1/1,000); muito raros (<1/10,000), desconhecido ( não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Doenças do sistema imunitário Muito raros: síndrome de hipersensibilidade, isto incluiu um ou vários dos seguintes elementos: anafilaxia, angioedema, síndrome do tipo lúpus, polimialgia reumática, dermatomiosite, vasculite, trombocitopénia, leucopénia, eosinofilia, anemia hemolítica, anticorpos antinucleares positivos (ANA), reação de sedimentação aumentada (RS), artrite, artralgia, urticária, astenia, fotossensibilidade, febre, rubor, sensação de frio, dispneia e desconforto. Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: anorexia. Perturbações do foro psiquiátrico Pouco frequentes: insónia, perturbações do sono Raros: distúrbios mentais, incluindo ansiedade Desconhecido: perda de memória, depressão, pesadelos. Doenças do sistema nervoso Frequentes: tonturas, dor de cabeça, parestesia, neuropatia periférica. Afeções oculares Frequentes: distúrbios visuais. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Desconhecido: casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longo prazo (ver secção 4.4).

9 Doenças gastrointestinais Frequentes: flatulência, diarreia, obstipação, náuseas, dispepsia, dor abdominal, vómitos. Pouco frequentes: boca seca, distúrbios do paladar. Raros: pancreatite. Afeções hepatobiliares Raros: icterícia colestática, hepatite. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: erupção cutânea Pouco frequentes: prurido Raros: eritema multiforme incluindo síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, alopécia. Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: cãibras musculares, mialgia Raros: miopatia, rabdomiólise. Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: disfunção eréctil. Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: fadiga. Exames complementares de diagnóstico Raros: aumentos da concentração das transaminases séricas (>3x o limite máximo do normal), fosfatase alcalina e bilirrubina aumentadas, aumentos da concentração sérica da creatinaquinase (CK) como consequência de uma fração-ck de origem não cardíaca. Diabetes mellitus: A frequência dependerá da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum 5,6 mmol/l, IMC>30 Kg/m 2, triglicéridos aumentados, história de hipertensão). 4.9 Sobredosagem Não se podem indicar recomendações especiais para o tratamento da sobredosagem com lovastatina até existir uma experiência mais alargada. Em caso de sobredosagem deve-se proceder de acordo com os princípios terapêuticos gerais e monitorizar a função hepática. Não existem dados relacionados com a remoção da lovastatina e dos seus metabolitos do sangue humano por diálise. Cinco voluntários saudáveis receberam até 200 mg de lovastatina, em dose única, sem apresentarem efeitos secundários clinicamente significativos. São conhecidos alguns casos de sobredosagem acidental; não ocorreram sintomas excecionais em nenhum doente e todos se restabeleceram sem sequelas. A dose máxima ingerida foi de 5-6 g per os. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Aparelho Cardiovascular. Antidislipidémicos. Código ATC: C10A A02

10 A Lovastatina é a forma lactona inativa do correspondente hidroxiácido aberto, o qual efetivamente inibe a síntese endógena de colesterol; reduzindo também o nível plasmático de colesterol. Após absorção a partir do trato gastrointestinal, a lovastatina é rapidamente hidrolisada a hidroxiácido aberto, o qual inibe competitivamente a redutase 3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA), uma enzima que atua como catalisador na conversão de HMGCoA a mevalonato. Como resultado, a lovastatina baixa a concentração plasmática de colesterol total, LDL e VLDL. Adicionalmente, a lovastatina aumenta moderadamente a concentração do colesterol HDL e reduz o nível plasmático dos triglicéridos plasmáticos. Uma vez que a conversão de HMG-CoA a mevalonato ocorre no início da cadeia de biossíntese do colesterol, não será de esperar que o tratamento com lovastatina origine acumulação de esteroides potencialmente tóxicos. Além disso, a HMG-CoA é rapidamente metabolisada de novo a acetil-coa, a qual participa em muitos processos de biossíntese no organismo. No tratamento da hipercolesterolémia primária, nos casos em que a terapia dietética não foi suficiente por si só, a lovastatina baixa efetivamente a quantidade plasmática de colesterol total e LDL, em doentes que sofrem de hipercolesterolémia heterozigótica familiar e não familiar e nos casos de hiperlipidémia mista, quando o principal problema é o nível de colesterol elevado. Uma resposta clara surge no espaço de duas semanas, e a resposta máxima verifica-se ao fim de 4-6 semanas. A resposta mantém-se com a continuação da terapêutica. Quando o tratamento com lovastatina é interrompido, os níveis plasmáticos de colesterol total voltam aos níveis anteriores ao tratamento. A lovastatina foi usada no tratamento da hipercolesterolémia primária em doentes com diabetes juvenil sem complicações (tipo 1) ou em adultos diabéticos (tipo 2) com um bom equilíbrio terapêutico. A redução nos níveis séricos lipídicos foi semelhante nestes doentes em relação a doentes não diabéticos. O controlo da glucose não foi afetado adversamente. O efeito do tratamento com lovastatina sobre a aterosclerose coronária foi estudado em três ensaios randomizados, controlados por placebo e com dupla ocultação, com duração de anos, em doentes com aterosclerose coronária diagnosticada, revelada por angiografia coronária computorizada (QCA). Num dos ensaios no qual participaram 331 doentes com colesterol sérico no intervalo mg/dl ( mmol/l), a lovastatina administrada numa dose diária de mg retardou significativamente o progresso das lesões e reduziu o número de doentes em que surgiram novas lesões. No ensaio em que participaram 270 doentes com colesterol sérico total mg/dl ( mmol/l), a lovastatina administrada em doses de 40 mg duas vezes ao dia retardou significativamente o avanço da doença. Igualmente, no grupo tratado com lovastatina, o número de doentes em que se verificou uma regressão das lesões foi o dobro do verificado no grupo que recebeu placebo. No estudo que incluiu 98 doentes (com níveis de apolipoproteina B 125 mg/dl e um colesterol total médio de 270 mg/dl - 6,99 mmol/l), a lovastatina juntamente com o colestipol reduziu significativamente a progressão das lesões coronárias, assim como aumentou a regressão das lesões. O efeito da lovastatina na aterosclerose nas artérias carótidas foi estudado em 919 doentes que apresentavam lesões incipientes e assintomáticas das artérias carótidas (estudo ACAPS). O nível do colesterol total sérico dos doentes foi em média de 235 mg/dl (6.1 mmol/l) e estes não apresentavam sinais de doença coronária. A administração de mg/dia de lovastatina

11 originou uma regressão significativa nas lesões carótidas comparativamente com o placebo. No grupo da lovastatina o número de doentes em quem surgiram problemas cardiovasculares graves foi reduzido em 64% comparativamente com o placebo. Também no grupo tratado com lovastatina, a mortalidade devida a todas as causas foi reduzida em 88% quando comparada com o placebo. 5.2 Propriedade farmacocinéticas A lovastatina é um derivado lactona, o qual é rapidamente hidrolisado no organismo no correspondente -hidroxiácido, um inibidor efetivo da HMG-CoA redutase. Absorção Estudos em animais demonstraram que a lovastatina administrada por via oral é essencialmente transportada para o fígado, onde a sua concentração é significativamente mais elevada que nos outros tecidos. De acordo com estudos efetuados em cães, a entrada do medicamento absorvido na circulação sistémica é restringida pelo extenso metabolismo de primeira passagem que ocorre no fígado, o alvo primário da ação do fármaco através do qual os metabolitos são excretados pela bílis. Num estudo de dose única efetuado em quatro doentes com hipercolesterolémia, estima-se que menos de 5% da dose de lovastatina administrada oralmente acaba na forma ativa na circulação sistémica. Nestes estudos, quer a concentração dos inibidores ativos da HMG-CoA redutase, quer a concentração total de inibidores no plasma, alcançaram um pico no intervalo de 2-4 horas após a administração do fármaco. As concentrações plasmáticas dos inibidores aumentaram de forma linear até uma dose de lovastatina de 120 mg. Quando o fármaco foi administrado uma vez ao dia, a concentração plasmática total de inibidores alcançou o estado estacionário no final do segundo ou início do terceiro dia de tratamento, e esta concentração total foi, em média, aproximadamente 1.5 vezes a concentração total encontrada depois de uma dose única. Quando a lovastatina foi administrada a indivíduos em jejum, quer a concentração de inibidores ativos quer a concentração total de inibidores no plasma foram em média dois terços do nível encontrado quando a lovastatina foi administrada imediatamente após uma refeição normal. Distribuição No sangue humano, a ligação às proteínas plasmáticas, quer da lovastatina quer do seu metabolito -hidroxiácido, é superior a 95%. Em estudos animais verificou-se que a lovastatina atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta. Biotransformação Os principais metabolitos ativos da lovastatina no plasma humano são a forma - hidroxiácido da lovastatina e os derivados 6 -hidroxi, 6 -hidroximetil e 6 -oxometileno. Eliminação Em estudos efetuados em humanos, 10% de uma dose de lovastatina administrada per os foi excretada na urina e 83% nas fezes. A quantidade excretada nas fezes inclui o medicamento excretado através da bílis e inicialmente absorvido a partir do intestino e o total do medicamento não absorvido. Num estudo efetuado em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina ml/min) a concentração plasmática total de inibidores depois da administração de uma dose única de lovastatina foi aproximadamente dois terços superior à concentração correspondente em indivíduos saudáveis. 5.3 Dados de segurança pré-clínica

12 A administração repetida de lovastatina em doses elevadas originou efeitos tóxicos em várias espécies de animais, os quais foram atribuídos a uma ação farmacológica excessiva. Os principais órgãos alvo afetados foram o fígado e o Sistema Nervoso Central. Ocorreram casos isolados de cataratas em estudos com cães após a administração de doses elevadas de lovastatina. No entanto, com base nos níveis séricos, parece existir um intervalo de segurança suficientemente grande relativamente à dose terapêutica no Homem Num conjunto de estudos de toxicologia genética in vitro e in vivo, não se encontrou evidência de potencial genotóxico. Em estudos a longo prazo para determinar o potencial carcinogénico, efetuados em ratos e ratinhos, observou-se um aumento da incidência de tumores após a administração de lovastatina. Espécies Exposição relativa (por comparação com terapêutica humana) com base nos níveis de Tumores observados AUC Rato 2-7 Carcinoma hepatocelular Ratinho 1-2 Papilomas no epitélio escamoso Ratinho 3-4 (não glandular) e mucosa gástrica* Carcinomas e adenomas hepatocelulares Ratinho 4 Adenomas pulmonares *em humanos, a mucosa gástrica consiste exclusivamente em epitélio glandular. O significado destes achados no tratamento a longo prazo, no ser humano, ainda não está esclarecido. Em estudos de toxicologia reprodutiva ocorreram malformações do esqueleto nos fetos após a administração de doses elevadas (800 mg/kg/dia) a ratos e ratinhos. Nos coelhos não se observaram malformações nas crias com doses ate 15 mg/kg/dia, mas o estudo de fertilidade em ratos revelou-se negativo. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose monohidratada Butil-hidroxianisol Celulose microcristalina Estearato de magnésio Amido de milho pré-gelificado Amarelo de Quinoleína (E104) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Embalagens com 20, 30 e 60 comprimidos em blisters de alumínio duro/mate e PVC branco.

13 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO. Laboratórios Azevedos Indústria Farmacêutica, S. A. Estrada Nacional Alfragide Amadora 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO