Reações adversas aos alimentos, visão do Imunologista Profa. Dra. Marluce Vilela

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1 Reações adversas aos alimentos, visão do Imunologista Profa. Dra. Marluce Vilela Segurança do Alimento da Criança Os alimentos de nossas crianças são seguros?

2 Alergia alimentar Reação imune adversa para proteínas alimentares com vários sintomas. Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

3 Prevalência Alergia Alimentar Dificil de estabelecer, estudos deficientes Aumentou 18% entre 1997 e Pediatrics. 2009;124(6): % das crianças Até 1 ano 2.2% - 5.5% Adolescentes 2.3% Adultos 3% - 4% Wang J and Sampson HA, 2011 Meta análise: 3.5% (LV, ovo, amendoim, frutos do mar).j Allergy Clin Immunol. 2007;120(3):638.

4 Alergia Alimentar Pais Alimento Prevalência Dinamarca Leite Vaca e ovo 2.2% 54% IgE,46% Não IgE Noruega Leite Vaca e ovo 1.6% maioria IgE USA peixe 0.2%- 0.5% crianças vs adultos França, Israel, Alemanha, Reino Unido, Suécia Frutos do mar 0.5% vs 2.5% alimentos do mar 0.6% vs 2.8%. Amendoim 0,6% Castanhas, nozes, avelãs etc 0.4% to 0.5% Amendoim 0.06% a 5,9% Castanhas, nozes, avelãs etc 0.03% e 8.5%. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(6):S1 S58. Guideline summary...j. A. Boyce et al. / Nutrition 27 (2011)

5 Alergia Alimentar - Fatores do Hospedeiro Genética alergia ao amendoim gêmeos monozigóticos 64% e gêmeos dizigóticos 7% Maturidade do TGI: prevalência mais alta nas crianças do que nos adultos. Maturação das enzimas do TGI, Diminuição da permeabilidade intestinal, IgG e IgA baixos permitem que proteinas atravessem mucosa e ativem mastócitos. Introdução precoce de alimentos protege. Incidência 10xmenor em lactentes vivendo em Israel do que nas crianças de escolas Hebraicas que vivem em Londres. Exposição ao ovo entre 4 e 6 m, protege LV nas duas primeiras semanas protege mas entre 4 e 6m maior risco de ALV

6 Fatores influenciando alergia alimentar Maturação das enzimas do TGI Diminuição da permeabilidade intestinal IgG e IgA baixos permitem que proteinas atravessem mucosa e ativem mastócitos. Peptideos penetram o TGI e epitopos sequenciais podem alcançar mastócitos e outras células ~ 80% das crianças alérgicas ao leite e ovo podem tolerar esses alimentos cozidos O alimento perde os epitopos nativos conformacionais devido a desnaturação pelo calor.

7 Desenvolvimento do Sistema Imune e Trato Gastro intestinal Termo x Prematuro

8 Critical review of published peer reviewed observational and interventional studies and final recommendations The role of primary prevention of allergic diseases has been a matter of debate for the last 40 years. In high-risk children breastfeeding combined with avoidance of solid food and cow s milk for at least 4 6 months is the most effective preventive regimen. In the absence of breast milk, formulas with documented reduced allergenicity for at least 4 6 months should be used. EAACI Pediatr Allergy Immunol 2004: 15:

9 American Academy of Pediatrics recommendations on the effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease There is insufficient data that any dietary intervention beyond 4 6 months of age has any protective effect against developing atopic disease Current Opinion in Pediatrics 2008, 20:

10 Alergia Alimentar-Fatores do Hospedeiro Quebra da barreira intestinal: ph gástrico ou comensal: digestão gástrica reduz alergenicidade de proteinas 152 pacientes com 3m de terapia anti-ácido: Aumento de 25% na sensibilização ao alimento. Resultados conflitantes para as bactérias comensais Asma aumenta risco para reações alérgicas fatais Exercício, alcool, bloq., Inib. da ECA, antidepressivos tricíclicos, infecção Aumenta gravidade da Reação anafilática ou reduzem eficácia de adrenalina

11 Alergia alimentar 170 alimentos causam AA por IgE Progride da alergia ao LV ou ao ovo no inicio, para o amendoim, castanha... Marcha Alérgica Alimentar fenômeno análogo à Marcha Atópica Alimentos (Crianças) LV, ovos, trigo, soja, amendoim, noz, castanha, gergelim, kiwi são os mais comuns. Alimentos (Adolescentes e adultos) peixe, frutos do mar, castanhas, nozes, avelãs, amêndoa e amendoim são os mais comuns. Pediatr Allergy Immunol 2009: 20: J Allergy Clin Immunol, Dec. 2010

12 Alergia Alimentar - Fatores do Alérgeno Qualquer alimento pode desencadear alergia mas são poucas as proteinas que desencadeiam. Alérgenos alimentares 3 grupos de proteinas de origem animal e 4 familias de origem vegetal. Proteinas com mais de 62% de homologia com proteinas humanas são pouco alérgênicas.

13 Type 1 Resolution Persistence Progression Age of onset of specific food of allergy Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

14 Alergia Alimentar - Fatores do Alérgeno Qualquer alimento pode desencadear alergia mas são poucas as proteinas que desencadeiam. Alérgenos alimentares 3 grupos de proteinas de origem animal e 4 familias de origem vegetal. Proteinas com mais de 62% de homologia com proteinas humanas são pouco alérgênicas.

15 44. Jenkins JA, Breiteneder H, Mills EN. Evolutionary distance from human homologs reflects allergenicity of animal food proteins. J Allergy Clin Immunol.2007;120(6): Breiteneder H, Radauer C. A classification of plant food allergens. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(5):

16 alergia alimentar - Fatores do Alérgeno Epitopos Sequenciais ou Conformacionais parece distinguir diferentes fenótipos de A. Alimentar. Ligação da IgE ao Epitopo conformacional está associado com alergia transitória ao leite e ao ovo A ligação da IgE ao epitopo sequencial é um marcador para alergia persistente ao LV e ovo. Peptideos penetram o TGI e epitopos sequenciais podem alcançar mastócitos e outras células ~ 80% das crianças alérgicas ao leite e ovo podem tolerar esses alimentos cozidos Calor desnatura Epitopos nativos conformacionais 46. Jarvinen KM, Beyer K, Vila L, Chatchatee P, Busse PJ, Sampson HA. B-cell epitopes as a screening instrument for persistent cow s milk allergy. J Allergy Clin Immunol. 2002;110(2): Jarvinen KM, Beyer K, Vila L, Bardina L, Mishoe M, Sampson HA. Specificity of IgE antibodies to sequential epitopes of hen s egg ovomucoid as a marker for persistence of egg allergy. Allergy. 2007;62(7):

17 Anna Nowak-Wegrzyn Future Approaches to Food Allergy 2003;111;1672 Pediatrics

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19 Alérgeno recombinante Modificado Alérgeno Recombinante Modificado Substituição Simple de um Aminoácido no Epitopo da ligação-ige, elimina ligação -IgE

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21 Sensibilização epitopo - Célula T epitopo - IgE específico A Wesley Burks Lancet 2008; 371:

22 Desafios do Sistema Imune Agir contra patógenos Manter tolerância: ao próprio aos microorganismos Comensais aos antígenos alimentares Como?

23 Como?

24 Quem mantém Tolerância ou Homeostasia?

25 Manicassamy 2011 Células Dendríticas Mantém Homeostasia

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27 Tolerância às proteinas alimentares Supressão de resposta

28 Fagocitose Células Dendríticas Processamento e NÃO destruição do antígeno!

29 Células Dendríticas Heterogeneidade e Propriedades Tolerogênicas Não recrutam proteases para o fagossomo. produzem inibidores de proteases Propriedades tolerogênicas dependem da natureza do estímulo e tipo do tecido Estado de equilíbrio subtipos de DCs induzem TCD4+ Tolerogenicas Mucosa TGI: <razão DCs/Treg >maior eficiência Diálogo entre DC e Tregs Diferentes DCs em tecidos privilegiados

30 Tolerância Alimentar Proteinas interagem com Células Dendríticas e induzem supressão das respostas imunes. São sugeridos 3 mecanismos: Anergia Deleção Ativação de TCD4+ regulatórias

31 Mecanismos Tolerância Oral Anergia Deleção sem CD80, CD86 Gerar RI requer ligação TCR - MHC na presença de CD80 e CD86 e Citocinas. Apoptose

32 Mecanismo de Tolerância Oral T regulatória suprime Resposta Imune via IL-10 e TGF-β

33 Tolerância Cooperação Celular Epitelial e Dendrítica Manicassamy 2011

34 Antígenos de plantas, parasitas, fungos, vírus e bactérias antivírus Inibição do contato antiparasita Treg secreta IL-10 e TGF-β inibem Th1 e Th2. Modificado de 2008 World Allergy Organization

35 Tolerância alimentar Supressão de resposta

36 Alergia Alimentar Quebra ou perda da Tolerância Oral Mecanismos Imunes na Alergia Alimentar IgE mediado, sintomas imediatos Não IgE-mediado, sintomas tardios Combinação de ambos

37 Alergia Alimentar Quebra ou perda da Tolerância Oral Onde e quando ocorre a quebra? Como as diferenças na quebra levam a vários tipos de alergia mediada ou não por IgE? Possivelmente inclui Aumento da permeabilidade intestinal Diminuição da Tolerância oral Defeito na atividade de células T regulatórias

38 Mecanismos das Reações Adversas aos Alimentos IgE, sintomas imediatos e possível anafilaxia. Não IgE, mediadas por células, sintomas tardios. Combinação de ambas

39 ImmunologicalRevi ews 2005; 206:

40 Sensibilização ou Alergia Alimentar?

41 Alergia Alimentar Associada ao Pólen Família das Betuláceas e Reação cruzada Sensibilização primária ao pólen via Respiratória Subseqüente reação cruzada IgE proteinas homólogas de plantas. Bet v1 principal, compartilha epitopos com: Cerejas (Pru av 1) Maçã (Mal d 1) Pera (Pyr c 1) Salsão (Api g 1) Cenoura (Dau c 1)

42 Relevancia Clínica do Reconhecimento do Epitopo IgE alérgeno específico devido à Reação cruzada muitas formas de alergia aos inalantes estão associadas com AA, 70% dos pacientes alérgicos ao pólen das betuláceas fazem Reação Adversa com frutas vermelhas e com caroço, amêndoa, e vegetais maçã, avelã, kiwi, contudo, a maioria dos pacientes reagem apenas a um número limitado desses alimentos e mesmo alguns pacientes não mostram qualquer sintoma de alergia alimentar a despeito de estar sensibilizado para o principal alérgeno Bet v1 das betuláceas. A hipótese é que o reconhecimento do epitopo IgE específico Bet v1 determina as consequências clínicas da sensibilização Betv1.

43 Alergia Alimentar predomina Th17 e Th2 x baixo nº de Treg. *

44 Annu. Rev. mmunol :

45 Reações Mediadas ou não por IgE Alergia Alimentar Mediada por IgE Inicio rápido Não Mediada por IgE Inicio tardio Anafilaxia Dermatite Atópica Angioedema D Pulm Crônica Asma, Rinite, Conjuntivite Constipação Urticária Enterocolite Síndrome da Alergia Oral Proctolite Protite Esofagite Eosinofílica Refluxo Gastro esofágico Falha de Crescimento Gastroenteropatia Eosinofílica Dermatite de Contato Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States. NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol, Dec. 2010

46 Reações cutâneas da Alergia Alimentar Urticária Aguda Angioedema Dermatite Atópica aumento de sintomas Dermatite alérgica de contato Urticária de Contato Manifestações Respiratórias Síndrome de Heiner Guidelines for the diagnosis and management of food allergy in the United States. NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J Allergy Clin Immunol, Dec. 2010

47 História de Alergia Alimentar Alimento suspeito Tempo de reação Descrição dos sintomas Via de exposição Gravidade dos sintomas Há história prévia de tolerância ao alimento? Alérgenos de R. cruzada Fatores que aumentam gravidade : asma, salicilatos, bloqueador Infância: leite, ovo IgE: reações min após exposição, 2 hs. Típicos? Diag. diferencial! Ingestão, contato, inalação Emergência? várias exposições: trigo, leite e peixe; após 1 ou 2 exposições: amendoim. O processamento do alimento muda a reação Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

48 Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

49 Diagnóstico Acurado de Alergia Alimentar Evita o alérgeno principal e os de reação cruzada, permite expansão segura da dieta. História rigorosa e Exame físico Prick teste, IgE específica, úteis para analisar riscos e beneficios de um desafio alimentar SPT e IgEs são limitados. Reatividade cruzada pode ser falso positivo - trigo e grama, bétula e amendoim/avelã. Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

50 Testes diagnósticos de Alergia Alimentar Padrão ouro: desafio alimentar oral, duplo cego, placebo controlado. Doses crescentes sob supervisão. Desafios abertos, usados na prática clínica, alimento natural, menos tempo do que o duplo cego. Desafios abertos: se os resultados são equivocados realizar o desafio cego. Desafio simples cego é uma opção se há ansiedade do paciente e os sintomas são subjetivos. Desafio alimentar onde estejam disponíveis médico e equipamentos para tratar anafilaxia.

51 J Allergy Clin Immunol 2010

52 Testes Diagnósticos para Alergia Alimentar Prick teste e IgE específico. Niveis mais altos de IgE específica e reação mais intensa do Prick se associam com aumento da reação alérgica mas não prediz gravidade. Níveis de IgE (UNICAP) [Phadia]) e Prick teste acima de 95% do valor preditivo positivo são altamente indicativos de reatividade clínica para os principais alérgenos alimentares

53 Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

54 Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

55 Pediatr Allergy Immunol 2009: 20:

56 Testes diagnósticos Alergia Alimentar não mediada por IgE Nenhum teste padronizado disponível Patch test pode sensibilizar Patch Test é limitado pela falta de reagentes e métodos padronizados de interpretação dos resultados.

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61 Alergia alimentar às proteinas do ovo e vacinação Recomendações: Crianças com alergia ao Ovo, mesmo com reações graves, recebem as vacinas MMR e MMRV. Segurança dessa prática é reconhecida pela ACIP e AAP ACIP Advisory Committee on Immunization Practices. AAP Immunization American Academy of Pediatrics ACIP e AAP não recomendam vacinar com Influenza, Febre amarela e Raiva os pacientes com alergia ao ovo. Vacina viva atenuada H1N1 influenza não está licenciada para pacientes com asma

62 Oral peanut immunotherapy in children with peanut anaphylaxis 23 crianças anos, IgE-mediada Após 7m, 14 alcançaram dose protetora. Toleravam 0.19 g antes de OIT e ao final 1 g 2.6%/6137 doses, reações leves/moderadas, 4/22 descontinuaram OIT IgG anti amendoim aumentou e IL-5, IL-4, e IL-2 após OIT diminuiram Conclusão: a longo prazo parece que OIT é seguro e de algum benefício em muitos pacientes com alergia ao amendoim. Indução de Tolerância pode ser possivel. J Allergy Clin Immunol 2010

63 Terapias Imunomodulatórias na Alergia Alimentar

64 Terapias Imunomodulatórias na Alergia Alimentar

65 Muito obrigada!

66 Age at the Introduction of Solid Foods During the First Year and Allergic Sensitization at Age 5 Years Pediatrics 2010;125;50-59; online Dec 7, 2009;

67 Dermatite Atópica Diagnóstico no Lactente Pele pruriginosa mais Dermatite nas Bochechas, áreas extensoras

68 Dermatite Atópica Diagnóstico no escolar Pele pruriginosa, Dermatite flexural, cotovelos, joelhos História pessoal de Pele seca nos últimos 12 m

69 Desenvolvimento da Tolerancia Oral Alimentar Baixas doses repetidas de exposição ao Antígeno Mediada por Treg (suppressor CD8+ cells, Th3 cells, Tr1 cells, CD4+CD25+ cells, and NK1.1+T cells) (7). Tregs migram para órgãos linfóides, onde suprimen a RI via IL-10 e TGF-β (Figure 1). Altas doses de exposição ao Antígeno Mediada pela anergia do linfócito, ausência de coestimulação de CD28 sobre células T, APCs (8) e deleção por apoptose mediada pelo Fas (9). É possível que uma combinação desses efeitos levem a uma tolerância oral.

70 DCs e Tolerância Tolerancia Central: DCs do Timo e MO induzem eliminação de T e B autoreativos e diferenciação de Tregs Tolerancia Periférica: DCs induzem Tregs. Mecanismos deleção/anergia de células T autoreativas. TCR e NK T parecem importantes...

71 Quebra da Tolerância Oral Defeitos na atividade Treg: Treg CD4+CD25 expressa FOXP3 fator de transcrição IPEX imune disregulação, poliendocrinopatia, enteropatia Dermatite Atópica e Alergia Alimentar são manifestações bem conhecidas (24). Tolerância ao LV na ALV não IgE mediada requer números mais altos de Treg CD4+CD25+ (25)

72 Indução da Tolerância Oral Linfopoietina do Estroma Tímico Sabe-se pouco sobre TSLP na AA Células epiteliais TGI Expressam TSLP Parece ter papel regulatório Aumenta resposta TH2 no intestino gene TSLP na Esofagite Eosinofílica TSLP induz Th2 na pele e pulmão, resultam Asma e Dermatite Atópica

73 Mecanismos das Reações Adversas aos Alimentos

74 mastócito IL3,4,5,6,8,9,10,11,12,13,15,16,18,25. Quimiocinas CXCL8, CCL2,,3,5,7,11,,13. e Fatores do Crescimento(GM-CSF, VEGF, NGF, LIF Estímulos Não IgE: IgG, C3a e C5a, ligantes TLR sozinhos ou combinados levam à anafilaxia.