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1 KARIMA YUSTRA JABER Triclosan versus clorexidina no controle químico da placa e da gengivite em pacientes dentados com carcinoma epidermóide de boca submetidos à radioterapia pós-operatória Tese apresentada ao Curso de Pós- Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis, Hosphel - São Paulo para obtenção do Título de Mestre. SÃO PAULO 2007

2 ii KARIMA YUSTRA JABER Triclosan versus clorexidina no controle químico da placa e da gengivite em pacientes dentados com carcinoma epidermóide de boca submetidos à radioterapia pós-operatória Tese apresentada ao Curso de Pós- Graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis, Hosphel - São Paulo para obtenção do Título de Mestre. Área de concentração: Ciências da Saúde Orientador: Prof. Dr. Sergio Altino Franzi SÃO PAULO 2007 ii

3 ii Dedico este trabalho a todos os que me apoiaram direta e indiretamente para a sua realização.

4 iii AGRADECIMENTOS Ao Prof. Dr. Sérgio Altino Franzi, orientador e professor exemplar pelo apoio e pela paciência em me ensinar. Ao Prof. Dr. Abrão Rapoport, Coordenador do Curso de Pós- Graduação em Cirurgia de Cabeça e Pescoço do Hospital Heliópolis, pelo auxílio e orientações preciosos. Ao Prof. Dr. Milton Sáber, coordenador do curso de Especialização em Periodontia da ABO-PR, meu chefe, amigo e quem também me ajudou na realização deste trabalho. Ao Dr. Laurindo Moacir Sassi, Chefe do Departamento de Cirurgia e Traumatologia Bucomaxilofacial do Hospital Erasto Gaertner, Curitiba, pelo apoio na realização deste trabalho. À Dra. Maria Isabela Guebur pelas valiosas orientações dentro do Hospital Erasto Gaertner. Ao Prof. Dr. Odilon Victor Porto Denardim por sua inestimável contribuição na análise estatística deste trabalho. Aos funcionários da Pós-Graduação do Hospital Heliópolis, em especial à amiga Selma Pagotto. Aos funcionários do CEPEP do Hospital Erasto Gaertner. À amiga Vanessa Luz por sua valiosa contribuição na estatística e também por sua inesccedivel força em minha vida. Aos meus alunos que me incentivaram sempre. Aos pacientes, mesmo em condições tão sofridas se dispuseram a receber atendimento e assim, tornaram possível o início, a continuidade e a conclusão do tratamento, contribuindo para o alargamento do conhecimento científico.

5 iv DEDICATÓRIA Aos meus queridos pais Mustafa Jaber (in memoriam) e Neusa Jaber pelo amor e apoio incondicionais sempre. À minha amada irmã por me amar tanto e me incentivar irrestritamente, Dra. Nájoa Regina Jaber Hassan. Aos meus irmãos Maruan e Anoar. A Deus por ter me dado a vida e todos os recursos para que eu pudesse realizar mais este sonho.

6 v (Salmo 23) - O SENHOR é o meu pastor, nada me faltará. Deitar-me faz em verdes pastos, guia-me mansamente a águas tranqüilas. Refrigera a minha alma; guia-me pelas veredas da justiça, por amor do seu nome. Ainda que eu andasse pelo vale da sombra da morte, não temeria mal algum, porque tu estás comigo; a tua vara e o teu cajado me consolam. Preparas uma mesa perante mim na presença dos meus inimigos, unges a minha cabeça com óleo, o meu cálice transborda. Certamente que a bondade e a misericórdia me seguirão todos os dias da minha vida; e habitarei na casa do SENHOR por longos dias.

7 vi SUMÁRIO Lista de tabelas Lista de figuras Lista de siglas Resumo Descritores Summary Key-words 1 INTRODUÇÃO OBJETIVO REVISÃO DA LITERATURA Fisiologia do Fluxo Salivar Funções da saliva Motivação, Prevenção e Controle Mecânico da Placa Bacteriana Bucal Farmacodinâmica dos Agentes de Controle Químico da Placa Bacteriana Dental Radioterapia e efeitos Deletérios na Cavidade Oral CASUÍSTICA E MÉTODOS Casuística Métodos Critérios da pesquisa Exame clínico e sondagem ANÁLISE ESTATÍSTICA RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS

8 vii LISTA DE TABELAS Tabela 1 Comparação entre o índice gengival (médias ± desvio padrão) dos pacientes submetidos a diferentes tratamentos nos dias 1, 15 e Tabela 2 Comparação entre o índice de placa (médias ± desvio padrão) dos pacientes submetidos a diferentes tratamentos nos dias 1, 15 e

9 viii LISTA DE FIGURAS Figura 1 Índice Gengival Figura 2 Índice Placa... 31

10 ix LISTA DE SIGLAS IG A - Imunoglubulina A PMN - Polimorfonuclear Neutrófilo D1 - Dia 1 DNA - ácido desoxirribonucléico PVPA - ácido polivinil fosfórico

11 x RESUMO JABER, KY. Triclosan versus clorexidina no controle químico da placa e da gengivite em pacientes dentados com carcinoma epidermóide de boca submetidos à radioterapia pós-operatória. Curso de Pós-graduação em Ciências da Saúde do Hospital Heliópolis - Hosphel, São Paulo, p. O acúmulo de placa bacteriana na superfície dos dentes está relacionado ao aparecimento das duas principais doenças dentárias, cárie e doença periodontal. A doença periodontal está associada a várias situações de morbidade, sendo hoje considerada um risco à saúde do paciente. Pacientes tratados com radioterapia de cabeça e pescoço apresentam xerostomia, que dificulta os cuidados com a boca e que requer o uso de solução de bochecho como adjunto no controle químico da placa bacteriana dental. O uso da clorexidina como bochecho já é prática comum em muitos centros de tratamento de câncer apresentando, todavia, alguns para efeitos. OBJETIVO: Avaliar os efeitos clínicos do uso da substância triclosan versus a substância clorexidina no controle químico da placa bacteriana dental e da gengivite em pacientes dentados com carcinoma epidermóide de boca submetidos à radioterapia pós-operatória. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Estudo prospectivo, duplo-cego, que avaliou o efeito clínico do triclosan e da clorexidina em solução de bochecho como adjunto ao controle mecânico da placa bacteriana dental em pacientes que receberam radioterapia pósoperatória (3 a 6 meses) para o tratamento de carcinoma epidermóide de boca. Trinta dias de estudo em vinte pacientes (10 no grupo A=clorexidina, e 10 no grupo B=triclosan). Todos os pacientes apresentaram, no mínimo, 10 dentes na boca, sem utilizarem próteses ou aparelhos ortodônticos e não apresentando dificuldades motoras. Todos receberam orientação em higiene oral e tratamento periodontal incial no dia 1. Medidas de índice gengival e índice de placa foram tomadas nos dias 1, 15 e 30. As médias de cada superfície de cada dente de cada paciente foram tomadas.a inferência estatística foi avaliada pela aplicação da analise de variância (ANOVA) complementada pela aplicação do teste de medidas repetidas do modelo geral linear. Em todas as avaliações foi fixado um valor de 5% para descartar a hipótese de nulidade (p< 0,05).RESULTADOS: Os pacientes que utilizaram a substância clorexidina apresentaram menos gengivite do que os pacientes que utilizaram a substância triclosan. As médias de placa do grupo utilizando o triclosan foram menores, mas não houve a mesma redução nos índices de gengivite. CONCLUSÕES: O uso de solução de bochecho com clorexidina como adjunto ao controle de placa bacteriana dental mostrou ser efetivo no combate a gengivite em pacientes submetidos à radioterapia pósoperatória portadores de carcinoma epidermóide de boca. O uso de solução de bochecho com triclosan não apresentou a mesma efetividade que a clorexidina no controle da gengivite, embora, o uso da substância triclosan demonstrou redução dos níveis de placa bacteriana dental. DESCRITORES Triclosan; Clorexidina; Carcinoma Epidermóide; Radioterapia

12 xi ABSTRACT JABER, K Y. Triclosan versus chlorhexidine on the dental bacterial plaque control and gingivitis in dentate patients with oral squamous cell carcinoma submitted to postoperative radiotherapy - São Paulo, p. The presence of dental plaque is related to the development of the two major dental diseases, caries and periodontal disease. Periodontal disease has been implicated in many situations of morbidity, and it has became a risk factor for the patient s general health. Some special situations such as radiotherapy will impair proper plaque control since the irradiated patient develops xerostomia wich dificults the oral care, in those cases, chemical plaque control thorough the use of mouthrinse solutions has became a common practice in many cancer treatment centers. Chlorhexidine has been the substance of predilection but it has some side-effects. AIM OF STUDY: To evaluate the clinical effects of a substance containing triclosan versus chlorhexidine on the plaque control and gingivitis in dentate patients with oral squamous cell carinoma receiving radiotherapy after surgery. MATERIAL AND METHODS: A double-blind, prospective, thirty-day study to evaluate clinically the efficacy of triclosan and chlorexidine mouthrinses on the plaque control and gingivitis in dentate patients with oral squamous cell carcinoma 3 to 6 months after surgery and receving radiotherapy. Twenty patients (10 group A=chlorhexidine, and 10 group B=triclosan). All patients with at least 10 teeth, without prosthetics or orthodontic appliances, neither with any incapability to perform oral hiegiene measurements. All patients received oral hygiene instructions and initial periodontal treatment on day 1. Baseline examinations were performed on day 1, 15 and 30 th. The mean values for each tooth surface in each tooth of every patient were taken in all three examintions. Statistical inference was performed by applying the analysis of variance (ANOVA) plus the test of repeated measurements from the general linear model. The confidence limit was 95% in all evaluations (p<0,05). RESULTS: The patients in the chlorhexidine group demonstrated less gingivitis than the patiens in the triclosan group, despite the fact that the patients in the triclosan group had less plaque that the patients in the chlorhexidine group. CONCLUSIONS: The use of chlorhexidine mouthrinse as an adjunct to mechanical plaque control disclosed to be effective to reduce gengivitis in patients undorgoing radiotherapy after surgery for treatment of squamous cell carcinoma of the mouth. The use of triclosan did not show the same efficacy of that shown by chlohexidine to reduce gingivitis, despite the fact that triclosan reduced the bacterial dental plaque level. KEY-WORDS Triclosan; Chlorhexidine; Squamous cell cancer; Radiotherapy

13 INTRODUÇÃO 1 1 INTRODUÇÃO A correlação das doenças bucais com a presença de microorganismos associados à placa bacteriana dental já está comprovada desde o clássico estudo da gengivite experimental de LŐE 1 et al. (1965). Muito embora a teoria deste suporta a corrente dentro da periodontologia de que a doença periodontal advém de uma flora bacteriana que era comensal e tornou-se patogênica pelo simples acúmulo de placa na superfície do dente. Outros pesquisadores demonstraram que muitas bactérias periodontais apresentam propriedades para a invasão tecidual como foi demonstrado por CHRISTERSSON 2 et al., em 1987, tendo como vetor o Actinomyces actinomycetencomitans e por MADIANOS 3 et al., em 1997, em relação à Porphyromonas gingivalis, sustentando uma outra corrente de pensamento que acredita ser a doença periodontal uma infecção. A doença periodontal levando a uma infecção é citada na literatura como causadora de inúmeras morbidades, entre elas temos as doenças cardiovasculares, principalmente em relação à aterosclerose, as doenças pulmonares, os diabetes melitus, os acidentes vasculares cerebrais e recém nascidos prematuros e de baixo peso (GENCO ). O controle de placa tornou-se uma necessidade de saúde pública uma vez que inúmeros trabalhos vêm sugerindo que a presença de patógenos bucais pode interferir negativamente no status de saúde do paciente. Evidências recentes sugerem que a doença periodontal pode ter um papel etiológico na patogênese de muitas doenças sistêmicas tais como : doenças cardíacas, respiratórias, cerebrais, trabalhos de parto prematuros e nascimento de bebês de baixo peso.

14 INTRODUÇÃO 2 A teoria da infecção focal na odontologia foi incialmente proposta por Willian Hunter, no século passado, e esta se baseia no fato de doenças locais ou sistêmicas secundárias a uma infecção crônica localizada. Este advogou a drástica erradicação dos focos infecciosos (OFFENBACKER 5 et al., 1996). Há necessidade de medidas adjuntas ao controle mecânico da placa bacteriana (escovação e uso de fio ou fita dental) como, por exemplo, o uso de substâncias químicas como o "triclosan" i no controle químico da placa bacteriana (RÖLLA 6 et al., 1997). Inúmeros trabalhos têm demonstrado o efeito do digluconato de clorexidina ii no controle da placa bacteriana (CIANCIO 7, 1992). No entanto, sabemos dos efeitos indesejáveis desta substância de bochecho como, por exemplo, a queimação na língua, a pigmentação de dentes e de restaurações de resina, bem como a perda do paladar (CIANCIO 7, 1992). Outras substâncias também foram apresentadas na literatura como o delmopinol (COLLAERT 8 et al., 1992). Faz-se necessário investigar o efeito do triclosan como enxagüatório bucal em pacientes que foram submetidos à radioterapia pós-operatória, 3 a 6 meses, que já saíram do período crítico de ação da radioterapia convencional (6 a 9 semanas) e que provavelmente necessitam de um bom padrão de higiene bucal. i. Triclosan - é um derivado fenólico (2,4,4`- tricloro-2`-hidroxi-difenil) usado em cremes dentais, anti-sépticos bucais e soluções dermatólogicas. ii. Digluconato de clorexidina é uma bisguanadina catiônica com amplo espectro antimicrobiano usada em anti-sépticos bucais, soluções dermatológicas.

15 INTRODUÇÃO 3 A correlação entre o estado bucal e a presença de fatores promotores de carcinogênese estão elucidadas na literatura. STEBNYCKYJ 9, em 1973, pôde observar em uma população de Nova Guiné a correlação entre a presença de câncer bucal e o estado bucal precário, onde a presença de lesões cariosas e de doença periodontal avançada propiciava o aparecimento do câncer de boca. A presença de restaurações dentárias mal adaptadas e com excesso que propiciem o acúmulo de placa bacteriana, próteses dentárias mal ajustadas, entre outros cuidados que devem ser tomados anteriormente ao tratamento, bem como o cuidado com a manutenção de saúde bucal deve ser mantido durante todo o período de tratamento e após o tratamento radioterápico e/ou quimioterápico. REES 10 et al., em 1997, numa extensa revisão da literatura, coloca-nos a importância dos vários aspectos de manutenção de saúde bucal em pacientes que irão submeter-se ao tratamento radioterápico e/ou quimioterápico. Os efeitos da radioterapia na cavidade oral foram revisados por BEUMER e BRADY 11 (1978). Eles descreveram os resultados em termos de injúria ao osso são, extensamente descritos na literatura e o fenômeno da osteoradionecrose é bastante evidente particularmente em mandíbula e, segundo eles, muito provavelmente devido a menor vascularização da mandíbula em relação à maxila. A ação nociva da radioterapia pode ser observada também nos tecidos pulpares levando à fibrose pulpar provocada provavelmente pela alteração na vascularização. Alterações ocorrem às fibras do ligamento periodontal, aumento do espaço ligamentar e propicia às infecções, que, segundo os autores provavelmente precedem o processo de osteradionecrose. A radioterapia pode afetar também as glândulas salivares o que leva à xerostomia e conseqüentemente ao aumento de aparecimento de lesões cariosas. Em estudo realizado por SILVERMAN e CHIRICI 12, em 1965, observaram extensa perda de estruturas de suporte periodontal em paciente com doença periodontal e cárie, irradiado em ausência de cuidados de higiene oral foram reportadas.

16 INTRODUÇÃO 4 Severa e progressiva doença periodontal foi reportada em paciente, embora recebesse o tratamento adequado e apresentava bons níveis de controle de placa bacteriana dental, após seis anos de radioterapia (YUSOF e BAKRI, ). Achados de JARNBRING 14 et al., em 2002, demonstraram a presença de proliferações de ceratócitos distinta em populações com gengivite e periodontite. O efeito do triclosan em diferentes doses foi avaliado por KJAERHEIM 15 et al., em 1994, onde esses autores referem-se ao triclosan como este contendo efeitos antibacterianos semelhantes aos da clorexidina. Um estudo comparativo da clorexidina, triclosan e outros dois produtos incluindo substâncias controle fora executado por RENTON-HARPER 16 et al., em 1996, referem que o índice de placa e a superfície de placa foram avaliados em 20 participantes em cinco modalidades terapêuticas. Os resultados demonstraram que a clorexidina foi o mais efetivo seguido pelo triclosan. E que ambos foram bem mais efetivos do que a solução salina usada como controle. O efeito do triclosan com flúor fora avaliado em comparação à clorexidina (controle positivo) e ao placebo (controle negativo). Nesse estudo de quatro dias de formação de placa o triclosan com flúor apresentou um efeito antibacteriano significativo. RAMBERG 17 et al., 1995; ROSLING 18 et al., 1997; FURUICHI 19 et al., 1997 referem-se ao triclosan na forma de pasta ou creme dental como agente antibacteriano e antiinflamatório. Sendo que em nenhum desses trabalhos houve relatos de efeitos indesejáveis quando do uso da substância triclosan em soluções de bochecho. Segundo AXELSSON e LINDHE 20, em 1987, a eficácia das soluções de bochecho contendo clorexidina foi estudada e oito voluntários abandonaram o estudo na sexta semana

17 INTRODUÇÃO 5 devido aos efeitos indesejáveis da clorexidina na mucosa (0,2%) e na língua. A clorexidina era utilizada em diferentes concentrações 0,1% e 0,2%. Em outro estudo comparativo entre a clorexidina e outras substâncias dois de nove participantes tiveram ulceração na mucosa e um teve queimação na língua quando do uso da clorexidina a 0,12% (SIEGRIST 21 et al., 1986). Outro problema do uso da clorexidina é a pigmentação dentária e de próteses, e a perda do paladar quando do seu uso contínuo como relatado em muitos trabalhos. Isso se deve ao fato de que a clorexidina apresenta bastante substantividade (capacidade de se manter no sítio de ação) e por essa razão ela se liga a todas as estruturas da cavidade oral, inclusive aos dentes, às restaurações e ao dorso da língua. Ainda, os indivíduos tabagistas ou que ingiram bebidas coloridas como café, vinho tinto e outras, ou chocolates e demais alimentos que contenham coloridos, terão mais pigmentações quando do uso da clorexidina em soluções de bochecho. Ao passo que o triclosan reduziu o número de aftas em pacientes portadores de afta recorrente como demonstrado por SKAARE 22 et al., em 1996, a clorexidina parece contribuir para a formação de lesões na mucosa oral. Essas lesões em pacientes irradiados constituem um problema pois sabemos, da literatura, que paciente irradiado terá menor produção de saliva. BROWN 23 et al. (1978) afirmam que a xerostomia, um dos mais importantes efeitos deletérios da radioterapia na região de cabeça e pescoço, provoca um desequilíbrio significativo na flora oral bacteriana e confirma o importante papel desempenhado pela saliva na manutenção da saúde dental. A perda da capacidade protetora salivar em conjunção com as alterações microbianas e as mudanças nos hábitos desses pacientes gera uma agressiva atividade cariogênica, que pode ser minimizada com o uso de flúor.

18 INTRODUÇÃO 6 RUBIN e DOKU 24, em 1976, observaram que o edema e a presença de infiltrado inflamatório são comuns durante o período inicial da irradiação e, mais tarde, acontecem: a fibrose intersticial e a degeneração dos ácinos com atrofia glandular e, também, a degeneração e a fibrose dos vasos sanguíneos de pequeno calibre, reduzindo então, a vascularização dos tecidos. Portanto, escolhemos o triclosan como solução de bochecho teste a fim de idealizarmos uma nova substância com propriedades anti-sépticas mas com menor risco de causar danos à mucosa dos pacientes. Obviamente, não se pode estudar uma substância sem uma devida análise da literatura em relação a ela. No caso da clorexidina entendemos que os dados disponíveis são irrefutáveis e certamente a clorexidina possui excelente atividade antimicrobiana. No entanto, seus efeitos colaterais, somado ao fato de que o triclosan está bem documentado e apresenta importantes propriedades antimicrobianas e antiinflamatórias nos convida a estudar este tema de maneira segura e bem embasada.

19 OBJETIVO 7 2 OBJETIVO Avaliar a resposta gengival dos pacientes dentados portadores de carcinoma epidermóide de boca submetidos à radioterapia após trinta dias do uso de um enxaguatório bucal a base de triclosan versus um enxaguatório bucal contendo clorexidina e quantificar superfícies de placa bacteriana dental formada como medida adjunta na promoção de higiene oral em pacientes dentados.

20 REVISÃO DA LITERATURA 8 3 REVISÃO DA LITERATURA Durante toda a vida, a superfície do corpo está exposta à colonização de muitos microorganismos. Em geral, microbiota e hospedeiro convivem de maneira harmônica. A constante renovação celular e a descamação previnem o acúmulo de grandes massas de microorganismos. Na boca, contudo, os dentes são superfícies duras e que não esfoliam, propiciando o grande acúmulo de microorganismos. Este acúmulo de bactérias na superfície dos dentes é considerado o fator etiológico principal na formação de cáries, doenças periodontais, doença peri-implantar e estomatites. Em 1 mm 3 de placa bacteriana dental, pesando aproximadamente 1mg, mais de 10 8 bactérias estão presentes. Embora mais de 300 espécies de bactérias já foram isoladas nestes depósitos e caracterizadas, não foi possível ainda identificar todas as espécies. Experimentos clássicos como, a gengivite experimental em humanos de LÖE 1 et al., em 1965, demonstrou a associação existente entre o acúmulo de placa na superfície dental com o aparecimento de lesões inflamatórias nos tecidos subjacentes (gengivite). A remoção da placa levou ao desaparecimento das lesões inflamatórias gengivais, bem como ao desaparecimento dos sinais clínicos de inflamação (LÖE 1 et al., 1965; THEILADE 26 et al., 1966). Trabalhos semelhantes realizados em pacientes portadores de implantes endósseos osseointegrados, demonstraram resultados semelhantes em relação à indução e posterior cura de mucosite nos tecidos peri-implantares (PONTORIERO 27 et al., 1994). A fase inicial de formação da placa está relacionada diretamente com a formação da película adquirida na superfície limpa do dente. Essa película adquirida é formada pela deposição de macromoléculas da saliva e forma a ligação primária entre a superfície do dente e as bactérias. Quando essa ligação ocorre, inicia-se a maturação dessa placa bacteriana

21 REVISÃO DA LITERATURA 9 dental, com a formação de glicoproteínas na matrix extracelular. O crescimento bacteriano continua e essa matriz forma uma espécie de cola propiciando a agregação de mais e novos microorganismos (LINDHE 28 et al., 1997). Incialmente a placa bacteriana é composta em sua maioria por microorganismos facultativos anaeróbicos e Gran-positivos. Em um período curto de tempo (24 horas) sem limpeza mecânica esta placa vai se tornando madura e começa a receber também a adesão de outros microorganismos agora Gran-negativos. O acúmulo da placa na superfície do dente faz com que os tecidos gengivais inflamem e agora, devido ao aumento de volume, produzam uma situação que chamamos de falsa bolsa periodontal. Esse infiltrado inflamatório do tecido gengival produz substrato para a alimentação de outras espécies bem como, produz uma situação física (o espaço) que propicia mais acúmulo de outras bactérias sem poder de adesão à superfície dental, mas extremamente agressivas e que possuem potentes agentes estimulantes do sistema imune, tais como os lipopolissacarídeos da Porphyromonas gingivalis. Uma vez ativado, o sistema imune irá responder com sua primeira linha de defesa os polimorfonucleares neutrófilos (PMN), iniciando-se a batalha entre bactérias, seus subprodutos e o hospedeiro, a qual levará impreterivelmente à uma grande destruição tecidual no periodonto (tecidos de suporte do dente, ligamento periodontal, osso alveolar, cemento, epitélio juncional). Assim, os pacientes suscetíveis à doença periodontal responderão de maneira bem exacerbada ao que chamamos de biofilme (agregação bacteriana na superfície dental). A cárie também é uma das situações que envolvem essa presença nociva da placa bacteriana dental na superfície do dente. De acordo com os estudos de KRASSE 29 (1988) para o desenvolvimento da cárie, existe a necessidade de três fatores: placa, substrato e tempo. Sabemos de estudos em adolescentes que existem indivíduos mais ou menos suscetíveis à

22 REVISÃO DA LITERATURA 10 cárie e que isso está relacionado à qualidade de bactérias que estes apresentam na boca. Portanto, indivíduos com baixas quantidades de Streptococcus mutans e Lactobacilos não desenvolverão cárie no mesmo ritmo que pacientes com quantidades acentuadas destas bactérias mesmo ingerindo substratos cariogênicos. A placa bacteriana supragengival estabelecida é composta de 75% de microorganismos e 25% de restos epiteliais e leucócitos na sua matriz extracelular (FURUICHI ). Estudos prospectivos realizados na Suécia demonstraram que a população que recebera orientação em higiene oral regular e que recebera atendimento profissional a cada três meses pode manter seus níveis de saúde periodontal e oral (AXELSSON e LINDHE ). Estudos clássicos realizados longitudinalmente demonstraram que o tratamento das lesões periodontais, independentemente da técnica escolhida, só apresentara bons resultados quando o paciente era submetido a um regime de manutenção e recebia orientações regulares, bem como atendimento profissional em intervalos regulares, os quais variaram um pouco de um estudo para o outro, mas em geral não menores do que quatro meses (KNOWLES 32 et al., 1979; LINDHE 33 et al., 1982; NYMAN 34 et al., 1988; WESTFELT 35 et al., 1985; RAMFJORD 36 et al., 1987; KALDHAL 37 et al, 1988; KALKWARF 38 et al., 1988).

23 REVISÃO DA LITERATURA Fisiologia do Fluxo Salivar Funções da saliva As glândulas salivares ou órgãos equivalentes de secreção estão presentes na parte anterior do canal alimentar da maioria dos vertebrados e exercem várias funções. A amilase é o componente mais abundante da secreção da parótida e está presente em quantidade apreciável no fluído da glândula submandibular mas o envolvimento da saliva na digestão dos carboidratos é mínimo. Já a lípase produzida pela glândula sublingual pode atuar no estômago, e iniciar a digestão através da função de lubrificação e proteção das mucosas, a ação das glicoproteínas e da secreção mucosa produzida pelas glândulas salivares, maiores e menores, acontece com a formação de uma barreira que atua diretamente contra os agentes irritativos. A presença de fatores de crescimento na saliva da glândula submandibular acelera a cicatrização dos tecidos ajudando na reparação dos tecidos moles. A capacidade da saliva de manter o equilíbrio do meio bucal é importante no controle de placa bacteriana. A lubrificação constante dos tecidos e estruturas bucais remove fatores irritantes e microorganismos patogênicos. A saliva contém agentes que podem promover uma defesa importante contra bactérias, as imunoglobulinas como a Imunoglobulina A (Ig A), a lisozima, a lactoperoxidase e a lactoferrina. Através de minerais que auxiliam na maturação do elemento dentário recém erupcionado, como o cálcio e o fosfato, além de formar uma camada glicoprotéica que reduz os danos causados pela abrasão e pelo atrito com os dentes antagonistas. E ainda, possui a função excretora (drogas como o álcool e alguns medicamentos são excretados pela saliva), mantém a umidade das mucosas e função hormonal, ajudando na citoproteção da mucosa gástrica e na diminuição da acidez gástrica (GUEBUR ).

24 REVISÃO DA LITERATURA Motivação, Prevenção e Controle Mecânico da Placa Bacteriana Bucal Ao analisarmos a literatura científica podemos constatar que a odontologia percorreu caminhos até chegar à prevenção ao invés do tratamento restaurador. São muitos os trabalhos longitudinais realizados em países desenvolvidos (em especial na Escandinávia), onde se buscava a redução de custos com a saúde oral. Assim, podemos relatar os trabalhos de HUGUSSON 40 et al., 1986; AXELSSON e LINDHE 31 (1981). Todos visando alcançar bases científicas para tratamento que fosse efetivo e menos oneroso. A grande chave para o sucesso de todo e qualquer programa de prevenção foi a metodologia empregada na orientação e na motivação. GLAVIND 41 (1990) estudou de maneira precisa inúmeras técnicas de motivação. Recursos audiovisuais e livretos e/ou brochuras, macromodelos entre outros recursos foram empregados em seus participantes e, pôde-se constatar que há importante variante cognitiva no processo de motivação dos pacientes. Os pacientes tendem a se motivarem mais ou menos dependendo de seu comportamento em relação a si mesmo.

25 REVISÃO DA LITERATURA Farmacodinâmica dos Agentes de Controle Químico da Placa Bacteriana Dental O Triclosan é um derivado fenólico. Ele é sintético, nãoiônico e usado como um agente antimicrobiano tópico. Ele não apresenta coloração e é cristalino, seu peso molecular é de sendo pouco solúvel em água (10 ppm em água à 20 C), sua solubilidade aumenta em soluções alcalinas (ZINKERNAGEL e KOEING ). Triclosan tem um amplo espectro em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas (FÚRIA e SHENKEL ) e também é efetivo contra micobacteria e estritamente anaeróbicos (VISCHER e REGOS ) bem como contra esporo e fungo de espécies de Cândida (ZINKERNAGEL e KOENIG ). Triclosan age no citoplasma das células, induzindo a quebra da barreira celular. Antes de sua inclusão em produtos de higiene oral, o triclosan têm sido utilizado há mais de 25 anos como um adjunto cosmético em sabões e fórmulas dermatológicas para reduzir a contaminação bacteriana durante o preparo e estocagem desses produtos. A toxicidade do triclosan é baixa, com seu nível de paraefeito de 200 mg/kg/dia. O triclosan foi introduzido recentemente em cremes dentais e soluções de bochecho a fim de reduzir a formação da placa bacteriana dental. Mudanças qualitativas e quantitativas na formação da placa têm sido mostradas quando do uso de triclosan. GAFFAR 45 et al., em 1990, demonstraram efeito in vitro do triclosan na redução da espessura da placa bacteriana dental. Houve também a redução do número de bactérias anaeróbicas bem como de Actinomyces na placa após o uso de 21 dias de triclosan.

26 REVISÃO DA LITERATURA 14 O uso do triclosan foi investigado por RAMBERG 17 et al., em 1995, em uma série de estudos, no controle da formação da nova placa dentária. Eles avaliaram a formação da placa bacteriana dental em dentições permanentes, mistas e descíduas. Eles avaliaram também a formação da placa bacteriana dental em sítios sadios e inflamados, e em diferentes regimes de uso do anti-séptico à base de triclosan. A formação da placa foi mais proeminente durante os primeiros 3 e 4 dias sem higiene oral. Em dentições descíduas houve menor formação de placa e menor gengivite durante os sete primeiros dias do que em indivíduos com dentições mistas ou permanentes. Não houve diferença no montante de formação de placa bacteriana dental ou gengivite entre as dentições mistas, descíduas e permanentes. A solução de bochecho contendo triclosan e sódio lauril sulfato foi mais efetiva na redução de placa do que a que continha somente triclosan e Tween 80 (ester de poli-oxietileno sortbitol). Entretanto, não houve diferença entre os dois regimes em relação à formação de gengivite. Significativamente menos placa se formou durante um período de quatro dias de formação de placa sem higiene oral e bochechos diários com triclosan e/ou clorexidina do que com o placebo. A clorexidina foi mais efetiva em retardar a formação da placa bacteriana dental do que o triclosan. E o efeito de ambas as substâncias de bochecho foi menos efetivo em indivíduos com gengivite preexistente do que em indivíduos com gengiva saudável. Significativamente mais placa bacteriana dental se formou em sítios dentais com gengivite do que em sítios dentais saudáveis. O número de microorganismos encontrados na saliva falhou em influenciar a formação da nova placa bacteriana dental (RAMBERG 17 et al., 1995). RAMBERG 46 et al., em 1992, desenvolveram um modelo para estudar os efeitos das soluções de bochecho na formação da nova placa. Dez voluntários participaram do estudo, e 06 grupos de substâncias foram utilizados neste estudo. A clorexidina serviu de controle positivo e o placebo de controle negativo. Neste estudo duplo-cego, placebo-controle, índices de placa foram utilizados. Os resultados demonstraram que o triclosan + PVPA (ácido

27 REVISÃO DA LITERATURA 15 fosfórico polivinil) fora menos efetivo do que a clorexidina nos molares, no entanto, o triclosan + sabor fenólico teve os mesmos resultados que a clorexidina em todas as partes da dentição. O efeito do triclosan em diferentes doses foi avaliado por KJAERHEIM e KJAERHEIM 15, em 1994, em estudo duplo-cego, transversal que incluiu oito participantes com boa higiene oral. Os participantes bochechavam por um minuto 10ml da solução contendo triclosan e depois mascavam uma goma de mascar contendo sacarose para incentivar a produção de placa bacteriana. As soluções continham triclosan de 0,3% a 0,05%. Foi demonstrado claramente que o melhor efeito antibacteriano fora obtido com o triclosan a partir de 0,15%. No entanto ambas soluções contendo o triclosan apresentaram melhores resultados do que as duas soluções controle. Os autores referem-se ao triclosan como este contendo efeitos antibacterianos semelhantes aos da clorexidina. JENKINS 47 et al., em 1993, estudou as diferentes concentrações do triclosan em soluções de bochecho. Pode constatar que conforme as doses aumentavam de 0,01% para até 0,5% os índices de placa diminuíam. No entanto, a dose sugerida fora 0,15% uma vez que a grande queda nos índices de placa ocorrera entre as doses 0,1% a 0,2%. Sendo que, doses altas poderiam ser maléficas para os tecidos. Vale lembrar que em todos esses estudos não houve referência a paraefeitos ou efeitos nocivos quando do uso da substância triclosan. A clorexidina age através da interação eletrostática de suas cargas positivas e negativas na parede celular da bactéria, ocorrendo uma ruptura da mesma, precipitando o citoplasma e causando a morte da bactéria.

28 REVISÃO DA LITERATURA 16 Na placa bacteriana, a clorexidina age desalojando pontes de cálcio, que é um fator de adesividade de microrganismos, provocando sua desarticulação e conseqüente não formação. A clorexidina também reage com glicoproteínas salivares, diminuindo a formação da película adquirida. A clorexidina é uma bisguanadina catiônica, com um amplo espectro antimicrobiano, incluindo contra os microorganismos Gram-positivos. A clorexidina reduz o número de bactérias na boca por uma via bactericida direta e/ou através de propriedades bacteriostáticas, ela se prende às proteínas da saliva e conseqüentemente impede a adesão das mesmas à superfície dental, ela adere às bactérias da saliva, portanto, interfere na colonização bacteriana da superfície do dente e, previne a aglutinação de bactérias na superfície do dente através da competição com íons de cálcio (RÖLLA e MELSEN ). O efeito da clorexidina na placa e na gengivite foi inicialmente demonstrado por LÖE e SCHIØTT 49 (1970). Durante um período de três semanas sem higiene oral, e bochechos com solução de bochecho à base de digluconato de clorexidina 0,12%, duas vezes ao dia, esta impediu quase que por completo a formação da placa e da gengivite em grupo de voluntários. Inúmeros estudos in vitro e in vivo têm confirmado estes resultados. A clorexidina adere aos tecidos moles e aos tecidos duros da cavidade oral, permanecendo na cavidade oral por um período longo de tempo GJERMO 50 et al., (1970). Em estudo longitudinal, prospectivo de seis meses, um grupo de indivíduos que usaram solução de bochecho à base de digluconato de clorexidina 0,12% exibiram significantemente maior redução de placa e gengivite do que indivíduos que usaram bochecho à base de sanguinarine ou bochecho com o Listerine (GROSSMAN 51 et al., 1989). No entanto, vale lembrar que a clorexidina possui uma substantividade (propriedade de se aderir aos tecidos orais e assim ficar mais tempo na cavidade oral) maior do que a sanguinarine e o Listerine, mas que esta substantividade também é responsável pela presença dos paraefeitos da clorexidina como o aparecimento de pigmentações

29 REVISÃO DA LITERATURA 17 na língua, nos dentes, em restaurações, a perda do paladar e um gosto amargo na boca, manchas na superfície dental, manchas na mucosa ceratinizada, inflamação e descamação da mucosa oral e sensação de queimadura (após 3 semanas de tratamento) (FLÖTRA 52 et al., 1971, LANG 53 et al., 1982, GROSSMAN 54 et al., 1986, GROSSMAN 51 al., 1989). Ainda, a clorexidina é um agente catiônico; isto impede a sua associação com alguns produtos presentes em certos dentifrícios como abrasivos e detergentes.. Estudos realizados por REGÖS e HITZ 55, em 1974, demonstraram efeitos benéficos quando do uso da substância clorexidina no controle da placa dentária e da gengivite. Em outra série de estudos clínicos, FURUICHI 19 et al., 1997, pesquisaram os mecanismos da formação de placa em humanos e o uso de substâncias antimicrobianas em soluções de bochecho e em creme dental na modulação de formação de placa bacteriana dental. Outra substância utilizada como agente antimicrobiano em soluções de bochecho é a sanguinarina, um alcalóide extraído de uma planta, a Sanguinaria canadensis, cuja formulação geralmente é feita com o extrato a 0,03% associada ao cloreto de zinco a 0,2%, e pode ser encontrada na forma de dentifrícios ou bochechos. Seus efeitos antimicrobianos são: 1) bacteriostático, afetando a aderência das bactérias às superfícies por bloquear receptores específicos das bactérias e da película adquirida; 2) bactericida, alterando a síntese da parede celular bacteriana. Os compostos quaternários de amônia também utilizados em soluções de bochecho. Destaca-se o cloreto de cetilpiridínio. Sua forma de atuação se deve ao fato da sua carga elétrica positiva, logo apresenta afinidade pelas células bacterianas que, em ph fisiológico, apresentam carga elétrica negativa; assim, ele se liga à sua superfície, alterando a permeabilidade, o que provoca a saída de enzimas e metabólitos essenciais.

30 REVISÃO DA LITERATURA 18 Os agentes oxidantes atuam nos microrganismos anaeróbios da cavidade bucal, pois levam a uma liberação local de oxigênio resultando na formação de radicais hidroxila que afetam a membrana lipídica, o DNA e outros componentes bacterianos. Os anaeróbios não possuem enzimas que neutralizam ou recuperam as estruturas afetadas, e assim não conseguem sobreviver na presença de oxigênio. Os óleos essenciais (Listerine ) uma mistura de três óleos essenciais (timol-mentoleucaliptol), disponível na forma de solução, e deve ser aplicado através de bochechos com duração de trinta segundos, duas vezes ao dia. Seus paraefeitos a possibilidade de levar ao sentido de queimação e a um mínimo pigmentação das superfícies, o gosto é desagradável e o seu alto conteúdo de álcool pode contribuir para injúrias da mucosa bucal. Os fluoretos presentes na cavidade bucal, em pequenas quantidades diárias, são suficientes para reduzir o metabolismo bacteriano e tornar o meio bucal menos ácido. A presença de flúor não promove apenas uma redução na acidogenicidade, mas também, altera a produção de polissacarídeos extracelulares insolúveis, reduzindo a aderência bacteriana à placa (FURUICHI 56 et al., 1998). O delmopinol também foi utilizado em soluções de bochecho (COLLAERT 8 et al., 1992) é um hidrocolóide, que preveniu placa e reduziu placa preexistente em 14 dias de uso, no entanto, este foi menos eficiente do que a clorexidina em reduzir a formação da placa. Seus efeitos indesejáveis são o de causar sensação de anestesia na mucosa oral, primeiramente na língua, esta sensação foi dependente da dose utilizada. Não houve pigmentação da língua e dos dentes. Pesquisadores da Universidade de Jerusalém observaram uma diminuição nos níveis de inflamação gengival em pacientes com diminuição da atividade da glândula parótida

31 REVISÃO DA LITERATURA 19 apesar do fato de que os índices de placa bacteriana haviam aumentado. Isso se explica provavelmente pela aplicação tópica regular de anti-séptico bucal à base de digluconato de clorexidina 0.1%, instruções de higiene oral, orientações nutricionais e uso de fluoreto de sódio bochechos 0,5% diariamente (MARKITZIU 57 et al., 1992). O efeito de uma substância contendo zinco e triclosan fora avaliado por SCHAEKEN 58 et al., (1996). A substância triclosan foi avaliada em duas quantidades diferentes no mesmo experimento. Os voluntários foram divididos em três grupos. Um grupo recebera a substância de bochecho contendo 0,4% de triclosan, o outro grupo 0,15% de triclosan enquanto um terceiro grupo recebera uma solução de bochecho sem o triclosan. Análises de amostras de saliva foram feitas em relação ao Streptococcus mutans, bem como a quantificação da placa bacteriana dental, sangramento gengival e presença de cálculo dental. Os voluntários utilizaram as substâncias duas vezes ao dia e foram avaliados após 4, 16 e 28 semanas. Na quarta semana todos os grupos apresentaram melhora nos índices de placa dental, gengivite e quantidade de Streptococcus mutans. Esta melhora não se manteve ao longo do experimento. Contudo, os índices de placa bacteriana dental foram menores, em ambos grupos, contendo o triclosan. A quantidade de cálculo foi significativamente menor no grupo 2. Os índices de sangramento gengival foram significativamente menores nos dois grupos contendo o triclosan do que no grupo controle.

32 REVISÃO DA LITERATURA Radioterapia e Efeitos Deletérios na Cavidade Oral A radioterapia é o uso de radiações ionizantes com o objetivo de destruir ou inibir o crescimento de células com comportamento anormal no organismo. A radioterapia é mais freqüentemente empregada no tratamento do câncer, mas pode também ser utilizada no controle de processos inflamatórios e de tumores benignos. A radioterapia é utilizada para o tratamento local ou locorregional do câncer que utiliza equipamentos emissores de radiações ionizantes e técnicas variadas para erradicar áreas do organismo humano prévia e cuidadosamente demarcadas com a finalidade de exterminar células neoplásicas, para que haja a redução ou o desaparecimento da neoplasia maligna. Porém, o efeito desse tratamento também será sentido nas células normais do organismo, produzindo alterações importantes na qualidade de vida dos pacientes, durante e após o tratamento. A radioterapia exerce seu efeito por alterações provocadas no interior das células. As células em divisão são especialmente sensíveis à ação dos raios ionizantes por apresentarem uma maior atividade metabólica. Os tumores malignos são formados por células com capacidade de se multiplicar continuamente. A maior atividade dessas células permite que sejam mais facilmente destruídas pela radiação (SALVAJOLI 59 et al., 1999). De acordo com DIB e CURI 60, 1999, após duas semanas de radioterapia, com aproximadamente 2000 cgy de dosagem, pode iniciar-se um processo de inflamação da mucosa oral que predispõe a infecções oportunistas, extremente doloroso e que muitas vezes evolui para a formação de múltiplas úlceras na cavidade oral, impedindo a alimentação, a fala e até mesmo a seqüência imediata do tratamento irradiante. Sendo um dos fatores relacionados à intensidade da mucosite é a condição de higiene oral, incluindo-se a presença

33 REVISÃO DA LITERATURA 21 de placa bacteriana. O mecanismo pelo qual ocorre a mucosite baseia-se no fato de que a mucosa oral apresenta uma alta atividade mitótica em função do alto turnover celular, isto é, devido ao alto grau de descamação celular, há uma necessidade contínua de multiplicação celular para recobrir a mucosa oral. A radioterapia age principalmente nas células com alta atividade mitótica, de forma que a mucosa é intensamente afetada, perdendo a capacidade de superar o processo normal de esfoliação. Este fato, associado à inflamação e ao edema diretamente decorrentes da ação da radioterapia, determina o aparecimento de um quadro evolutivo que apresenta quatro fases:1) esbranquiçamento da mucosa- com íncio a partir dos cgy, ocorre um quadro clínico no qual se observa que toda a mucosa oral envolvida no campo de irradiação passa a apresentar-se esbranquiçada, fruto de um processo histopatológico de edema intra e intercelular; 2) eritema após cgy, podem começar a se desenvolver áreas eritematosas, sinal clínico mais evidente do quadro inflamatório. Nessa fase o paciente já costuma queixar-se de dor ao engolir ou mastigar alimentos mais sólidos. 3) pseudomembranas após a terceira semana aproximadamente de irradiação, por volta de cgy, pode começar a ocorrer um destacamento das camadas superficiais da mucosa, deixando um leito avermelhado recoberto por pseudomembrana serofibrinosa, de coloração branco-amarelada. Nessa fase, é muito comum a concomitância de candidose oral, o que aumenta a característica esbranquiçada da mucosa. Essa pseudomembrana é facilemente destacável, por vezes produzindo sangramentos espontâneos. Dor intensa ao deglutir é característica marcante, repercutindo em sérias dificuldades alimentares, que causam perda de peso acentuada; 4) úlcera quando não há tempo suficiente para a recuperação das áreas eritematosas ou pseudomembranosas, a mucosa oral perde o seu revestimento em diversos locais, deixando o tecido conjuntivo subjacente exposto, aumentando ainda mais a sensibilidade dolorosa local. Algumas vezes, os pacientes desenvolvem febre, causada pela presença de infecção bacteriana oportunista. As doses terapêuticas utilizadas para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço atingem, em média, cgy, dose que causa

34 REVISÃO DA LITERATURA 22 alterações das glândulas salivares maiores e menores, produzindo, na maior parte das vezes, uma completa alteração quanti e qualitativa da saliva. As alterações que ocorrem nas glândulas variam desde um quadro inflamtório linfoplamocitário, atrofia, até degeneração completa dos ácinos glandulares. Em função dessas alterações, há uma diminuiçao siginifcativa ou até mesmo completa de secreção salivar, e a saliva que ainda possa estar sendo produzida apresenta baixa capacidade lubrificante, perda da propriedade tampão e diminuição das imunoglobulinas e proteínas antimicrobianas, entre outras alterações qualitativas. Todos esses efeitos são freqüentemente permanentes, sendo poucos os casos em que ocorre uma volta completa da secreção salivar normal (DIB e CURI 60, 1999). REGEZI 61 et al., (1976) afirmam que os cuidados com os pacientes submetidos à radioterapia para o tratamento contra o câncer na cavidade oral devem incluir considerações acerca de sua saúde oral antes, durante e após o tratamento radioterápico. Desta maneira, por meio de acompanhamento periódico, algumas complicações como as cáries, a doença periodontal e a osteorradionecrose podem ser mantidas em níveis considerados aceitáveis. COX 62 ( (1976) relata que as cáries dentárias constituem um dos problemas iniciais decorrentes da radioterapia e conclui que resultam de uma alteração na qualidade e na quantidade de saliva produzida, quando as glândulas salivares maiores estão presentes na área irradiada. BEUMER e BRADY 11 (1978) referem que as alterações nas glândulas salivares ocorrem no período inicial do tratamento radioterápico com uma infiltração de linfócitos e células plasmáticas no tecido conjuntivo interlobular, seguida de uma fibrose intersticial devido à presença de fibroblastos ativos. A partir do término do tratamento radioterápico, ocorre uma progressiva degeneração do epitélio acinar e aumento da fibrose inter e intralobular, com redução no tamanho das glândulas e sua aderência aos tecidos adjacentes.

35 REVISÃO DA LITERATURA 23 Em alguns casos, pode haver regeneração dos elementos glandulares de acordo com a área irradiada, a dose e a idade do paciente. BROWN 23 et al., (1978) afirmam que a xerostomia, um dos mais importantes efeitos deletérios da radioterapia na região de cabeça e pescoço, provoca um desequilíbrio significativo na flora oral bacteriana e confirma o importante papel desempenhado pela saliva na manutenção da saúde dental. A perda da capacidade protetora salivar em conjunção com as alterações microbianas e as mudanças nos hábitos desses pacientes gera uma agressiva atividade cariogênica, que pode minimizada com o uso de flúor. BEUMER e BRADY 11 (1978) também descrevem os principais aspectos relacionados à mucosite, outro efeito deletério importante que pode ter início entre a segunda e terceira semanas de tratamento radioterápico, sob a forma de um eritema que, eventualmente, resulta em extensa ulceração e descamação, podendo ainda estar associado à edema e à candidíase. Ao término do tratamento e com a utilização de soluções salinas e analgésicas a cicatrização é rápida e, normalmente está completa após duas ou três semanas. TOLJANIC e SAUNDERS 63 (1984) salientam que associados ao tratamento radioterápico, os efeitos indesejáveis podem manifestar-se em diferentes graus e devem ser prevenidos e antecipados ao paciente, quando inevitáveis, para que sejam analisados com cautela, tendo-se em vista a futura reabilitação. Estes efeitos podem aparecer combinados e interagir de forma complexa, dificultando sua interpretação isolada. EPSTEIN 64 et al., (1998) complementam que os efeitos deletérios da radioterapia podem ser imediatos ou ocorrer em longo prazo. Dentre os imediatos ou agudos estão a mucosite e as alterações na função das glândulas salivares; dentre os efeitos que ocorrem em longo prazo estão às alterações na vascularização dos tecidos moles e do osso, redução do

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