WORKSHOP VALIDAÇÃO DE METODOLOGIA ANALÍTICA GGMED/ANVISA

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1 Trata-se de solicitação de manifestação da Gerência-Geral de Medicamentos aos questionamentos enviados pelo Setor Regulado para o Workshop de validação de metodologia analítica, realizado no dia 03 de dezembro de 2013, no auditório da Anvisa em Brasília, Com relação ao padrão secundário, posso utilizá-lo nas validações de IFA (insumo farmacêutico ativo), utilizando o padrão primário apenas na seletividade? De acordo com a atual legislação (RE n.º 899/2003), padrões secundários só podem ser utilizados se não existir padrão primário disponível. O item 1.4. dessa norma afirma que devem ser utilizadas substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados. Esse é também o entendimento da RDC 17/2010 que declara no Art. 187 que devem ser utilizados padrões de referência oficiais, sempre que existirem e na ausência desses, devem ser utilizados padrões de referência devidamente caracterizados. No Art. 188 afirma-se que um padrão de referência não adquirido de uma farmacopeia reconhecida deve ser do mais elevado grau de pureza possível de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potência. E o 2º deixa claro que padrões secundários não são aceitos durante a validação, uma vez que os procedimentos analíticos utilizados para caracterizar um padrão de referência não devem se basear apenas em testes de comparação a um padrão de referência anteriormente caracterizado. Se em um compêndio oficial tenho o teste de Substâncias relacionadas para o ativo é necessário validar o teste para produto acabado, ou basta fazer somente degradação forçada e/ou adequabilidade, sendo que minha impureza é padrão de referência (impureza conhecida)?a empresa deverá realizar validação completa do método para o produto terminado. Em qualquer validação de metodologia (Ex. titulometria) é obrigatório o teste de degradação forçada? Sim. Conforme o item Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste não é afetado por esses materiais. Quando a impureza ou o padrão do produto de degradação não estiverem disponíveis, pode-se comparar os resultados do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de degradação com os resultados de um segundo procedimento bem caracterizado (por exemplo, metodologia farmacopeica ou outro procedimento validado). Estas comparações devem incluir 1

2 amostras armazenadas sob condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica, oxidação). Sim, devem incluir as condições de estresse. Em uma validação de metodologia por titulometria como proceder com o interferente e resíduo quando meu método exige amostra branco? Deve ser avaliada. Proceder à leitura de resultados obtidos com diluentes, substância química de referência de concentração conhecida, amostra não estressada, amostras estressadas e placebo. Acompanhar o decaimento do ativo ou do marcador e/ou surgimento de possíveis produtos de degradação por meio de perfil cromatográfico para avaliar se o método detecta esses componentes. Mais esclarecimento sobre LQ e LD, em como determinar, é o primeiro passo de uma validação, entre outros. Não está determinado que é o primeiro passo de uma validação; no entanto, sua determinação é importante para quantificar a concentração da amostra, que deve estar acima desses limites. A determinação do LD e LQ está prevista na RE 899/2003. Como devo proceder nos cálculos de Especificidade e Linearidade quando minha metodologia a ser validada (Titulometria) solicita ensaio do branco. Realizar o ensaio com o branco. Deve ser determinada a leitura obtida com solução que contenha todos os componentes exceto a amostra (diluente, reagente, ácido, base, etc.), antes de qualquer corrida analítica. A leitura obtida para o branco deve ser descontada da leitura obtida com a amostra. Pressupondo um método que está sendo desenvolvido e após os experimentos pertinentes a esta etapa o método fica definido. É legalmente necessário que este método seja previamente validado antes de ser formalizado em POP/IT ou primeiro é preciso emitir o POP tal qual foi definido no desenvolvimento e depois proceder com a validação, ainda que o resultado da validação comprove que o método fruto do desenvolvimento não estava adequado? Entendendo-se que uma vez emitido um POP/IT, sem validar o método antes, o procedimento está passível de execução para análises de controle de qualidade. Essa questão é relacionada à organização de garantia da qualidade da empresa. É fundamental a elaboração de protocolo de validação previamente a sua realização. Todavia, os POPs são elaborados após conclusão da validação do método. Havendo o caso de uma validação em que a SQR disponível no mercado encontra-se limitada a apenas um fabricante e este fabricante fornece apenas 2 frascos por empresa/ano que somam uma quantidade insuficiente para realização de uma validação completa, como o órgão regulador em questão considera a disponibilidade deste material? O padrão farmacopeico/internacional estaria de fato disponível? Em termos regulatórios, seria aceitável adquirir esta quantidade limitada do fabricante e então gerar um material de referência in house para que atender toda a validação? De acordo com RE 899/2003 deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopeia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. Na ausência desses, devem ser utilizados padrões de referência devidamente caracterizados, conforme a RDC 17/2010. Nesse caso, deve ser devidamente justificada a indisponibilidade do padrão farmacopeico e a utilização complementar de substância devidamente caracterizada. Situações distintas do descrito não serão aceitas pela ANVISA. 2

3 Impurezas - Como devemos determinar o menor nível de impureza esperado? Devemos determinar o valor estimado (teórico) e então testar concentrações próximas para definir o valor experimental, que será o meu LD e/ou LQ? A RE n.º 899/2003 explica o procedimento para LD/LQ. Pureza de pico: Critérios de aceitação para o parâmetro pureza de pico em métodos de cromatografia, levando em consideração as diferentes equações de cálculo das diferentes marcas de HPLC, e o grau de exigência de cada um deles. //Detectores de Índice de refração ou Fluorescência não possuem esta possibilidade.seremos menos exigentes com estes métodos? Existem detectores de fluorescência multi-comprimento de onda que possuem alta sensibilidade e seletividade. Quanto aos detectores por índice de refração que possuem baixa seletividade, a sua utilização está condicionada ao objetivo do método. Para a validação do parâmetro especificidade demonstrar a pureza do pico de interesse no método cromatográfico deve ser demonstrada, conforme item da RE 899/04. Quando um detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massa não está disponível, variações nas condições de medição devem ser avaliadas. A apresentação de cromatogramas com aquisição em comprimentos de onda diferentes (por exemplo, em 220, 250, 300 e 350 nm), variação de fluxo, mudança de polaridade de solvente e co-injeções seriam uma alternativa excelente ao arranjo de diodos. Uma avaliação em conjunto dos testes citados acima pode ser aceita como indicativo da pureza do pico. Deve ser realizado com substância química de referência (SQR), IFA e de produto acabado. Comparações com resultados, variando as condições de medição e análise de pureza de sinal, podem ser usadas para verificar que nenhum outro componente conhecido ou desconhecido esteja sendo determinado junto com o analito. Algumas vezes devem-se usar técnicas adicionais, como cromatografia de camada delgada (CCD) ou espectroscopia de massa (EM), após a separação e a coleta do analito. Em particular, isso é necessário em métodos usados para avaliar estabilidade. Para este propósito, as amostras utilizadas nos ensaios de condições extremas, são estudadas cuidadosamente para provar que nenhum produto de degradação conhecido ou desconhecido possa perturbar o sinal do analito (INMETRO). Métodos para quantificação de substâncias relacionadas: Critérios de aceitação para RSD de repetibilidade (concentrações muito baixas exigem RSD maiores que 2%, Lei de Horwitz). Como realizar a precisão em caso de não dispor de padrões de impurezas conhecidas (ex. usando o ativo diluído ao 1%??) A precisão pode ser realizada com ativo diluído. Validações em geral: Ranges maiores de linearidade matematicamente (pode ser demonstrado) são mais exigentes para os critérios de aceitação de linearidade, embora já vimos exigências que solicitaram que os ranges testados sejam exatamente como a RE 899 (tinham sido feito em ranges um pouco maiores %) A empresa poderá utilizar intervalos maiores, no entanto, recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5 concentrações diferentes. Essas concentrações devem abranger os intervalos da Tabela 3 da RE 899/2003. É necessário, também, a avaliação da homocedasticidade, por exemplo. Por conta do alto custo e dificuldade em encontrar muitos dos padrões de impurezas, na covalidação, tendo a matriz realizado a validação completa, é necessário a realização de testes de precisão, linearidade e seletividade dessas impurezas, ou poderíamos testar apenas o ativo na 3

4 concentração da impureza? A RE 899/2003 exige que tais parâmetros sejam realizados com a utilização do padrão primário. Se o valor máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia, concentração, tipo de matriz e finalidade do método, por que foi exigido o valor máximo de 5%? Exemplos: Impurezas, dissolução, degradação, método de absorção atômica, extração como vitaminas. No item 2.4, temos a seguinte frase: O valor máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a concentração do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se admitindo valores superiores a 5%. Para impurezas, esses valores podem ser diferentes a depender da situação avaliada e o teste executado. A empresa deverá justificar a utilização de desvio padrão distinto do previsto na RE 899/2003 a depender do teste analítico que efetua. Em alguns casos, como o ensaio de teor, por exemplo, o valor de 5% é muito permissivo e sugere-se o uso de desvio menor. O que a ANVISA sugere seguir em relação à correlação de metodologias (comparar uma metodologia desenvolvida internamente x metodologia farmacopeica)? Quando existir método em compêndio oficial, o uso de um método de desenvolvimento interno deve ser justificado. Caso seja admissível, os resultados obtidos com os dois métodos devem ser comparados, por exemplo,caso a empresa queira introduzir um método por CLAE, ao invés de usar um método por espectrofotometria ou titulometria de compêndio oficial. Como os métodos CLAE são mais seletivos, os resultados podem ser diferentes. Nesse caso, devem ser utilizados fatores de correlação, obtidos por meio da análise de vários lotes, para demonstrar a reprodutibilidade desse fator de correlação entre métodos. O fator de correlação deve ser determinado porque a dose segura e eficaz foi determinada por meio da quantificação pelo método de compêndio oficial. Tal procedimento é frequentemente utilizado para medicamentos fitoterápicos. Para validação de substâncias relacionadas, algumas empresas validam a quantificação de impurezas conhecidas, e outras incluem também a validação de impurezas desconhecidas. É possível considerar métodos quantitativos, ou também ensaios de limite, tendo em vista que são impurezas desconhecidas. Poderiam, por favor, esclarecer qual a melhor maneira de realizar esta validação? Para impurezas desconhecidas, realizam-se ensaios limites, sendo possível efetuar LD, LQ do padrão do ativo diluído, bem como especificidade e precisão. A regulamentação vigente (RE-899/2003) requer validação de metodologia analítica em conformidade com seus requerimentos tanto para o fabricante internacional quanto importador. Todavia o fabricante internacional segue a sua própria regulamentação para validação. Neste contexto acreditamos que os requerimentos brasileiros para validação ou co-validação deveriam ser aplicados somente para o importador. A RE 899/2003 segue as determinações do International Conference on Harmonisation (ICH), portanto não deve haver discrepâncias importantes entre as validações realizadas pelo fabricante internacional e as exigências do guia brasileiro de validação de métodos analíticos. Assim sendo, a cópia de toda a documentação original da validação da metodologia deverá conter, no mínimo, todos os parâmetros relacionados no item 1.7. Essa situação poderá ser discutida na revisão dessa Resolução, uma vez que entende-se que o termo co-validação deve ser alterado para validação parcial e deve 4

5 avaliar, pelo menos a seletividade, exatidão e precisão ou apresentar justificativa técnica que comprove que a realização de um ou todos esses testes não seja necessária. A regulamentação vigente requer a utilização de padrão primário, todavia acreditamos que o padrão secundário devidamente caracterizado, no Brasil ou no país de origem é suficiente conforme preconizam requerimentos internacionais. Esse assunto já está definido pela RE 17/2010 e Farmacopeia Brasileira 5ª edição (FB V):De acordo com definição da OMS, padrões de referência farmacopeicos (PRef) são produtos de uniformidade reconhecida, destinados ao uso em ensaios onde uma ou mais de suas propriedades será(ão) comparada(s) com a(s) da substância em exame. Possuem um grau de pureza adequado ao uso ao qual se destinam. O PRef é estabelecido e distribuído por autoridades farmacopeicas, cujo valor atribuído a uma ou mais de suas propriedades é aceito sem necessitar comparação com outro padrão, destinado ao uso em ensaios específicos descritos nas monografias farmacopeicas. Incluem substâncias químicas de referência, produtos biológicos, extratos e pós vegetais, radiofármacos, entre outros. Especificidade Item 2.1 da norma Para o teste de teor por HPLC é necessário fazer o estresse conforme o Informe Técnico de Degradação (degradação do ativo de 10-30%)? Para os métodos por Espectro e Titulação o estresse é necessário? A degradação deverá ser suficiente a fim de permitir a verificação da formação de produtos de degradação. A empresa deverá utilizar método pertinente que não degrade completamente a amostra e inviabilize essa verificação e que gere degradação em ordem suficiente a fim de permitir a avaliação de produtos. Alguns artigos trazem a degradação na ordem de 10 a 30%, mas esses valores devem ser estabelecidos pela empresa que deve demonstrar a pertinência em relação à metodologia e objetivo estabelecidos. O estresse deve ser realizado para todos os métodos analíticos. Para espectrofotometria e titulometria recomenda-se acompanhar o decaimento do ativo ou do marcador e/ou surgimento de possíveis produtos de degradação por meio de perfil cromatográfico para avaliar se o método detecta os produtos de degradação. Além disso, na espectrofotometria deve ser observado se ocorre alguma alteração no espectro UV-VIS. No caso da Farmacopeia Brasileira preconizar método de doseamento de ativo em formas farmacêuticas baseado em titulometria e o método USP for por HPLC ou Uv/Vis, pode-se fazer a opção por realizar os testes de adequabilidade para o método USP (tecnologia mais seletiva e robusta) em detrimento ao da Farmacopeia Brasileira? Sim. Neste caso pode-se realizar o ensaio de doseamento pela USP e os outros ensaios pela Farmacopeia Brasileira? Deve ser escolhido um único compêndio e realizar todos os testes previstos. O que se permite é que os testes do compêndio escolhido podem ser complementados com testes a mais que estão presentes em outro compêndio oficial. Situações diversas a essa não são permitidas. Alguns interpretam que só se pode utilizar métodos validados, caso não conste em compêndios oficiais metodologia para tal produto ou insumo, esta interpretação procede? Para o controle de qualidade a empresa poderá optar por método interno ou farmacopeico diante de sua existência. 5

6 No entanto, caso opte por método interno e na existência de método farmacopeico, não poderá suprimir testes previstos em compêndio e adotar especificações menos rigorosas que as existentes em compêndio. Quando existir método em compêndio oficial, o uso de um método de desenvolvimento interno deve ser justificado. Caso seja admissível, a equivalência dos resultados obtidos com a aplicação dos dois métodos deve ser apresentada. Em que situação é permitido o uso de métodos validados (não compendial)? Nos casos em que o método compendial oficial é comprovadamente inadequado ao medicamento objeto de análise, respeitando as restrições anteriormente citadas. Item da RE 899/2003 (Precisão intermediária):para cálculos de Precisão Intermediária (de testes quantitativos para a determinação do princípio ativo) é satisfatório determinar o desvio padrão da grande media (ou média geral), ou é necessário realizar algum outro teste estatístico(teste F, Teste T...) de comparação? Segue um breve exemplo abaixo. Existem vários testes estatísticos que podem ser utilizados a depender da situação (teste de F, ANOVA, por exemplo) além da média, DP, DPR. Item 2.7 da RE 899/2003 (Exatidão): A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente Exatidão= Concentração Média Experimental Concentração Teórica x 100 Qual faixa de variação aceitável para exatidão em Testes Quantitativos para Determinação de impurezas ou produtos de degradação? Essa faixa deverá ser apresentada pela empresa em acordo com a metodologia empregada. Não se tem essa faixa estabelecida na RE 899/2003. Pureza de pico: Existe algum valor mínimo definido como especificação para pureza de pico (ex. 0,98% ou purityangle<puritythreshold)? O cálculo de pureza em essência deve demonstrar a homogeneidade espectral do pico de forma a garantir que o pico do ativo é atribuído a um único componente. O cálculo deverá ser realizado de acordo com o equipamento que se opera e metodologia aplicada para tal. Não existe um valor padrão, a avaliação é realizada considerando equipamento, técnica e metodologia desenvolvida. Pureza de pico: O teste deve ser feito apenas para o pico principal em caso de método de impurezas? Ou para todas as impurezas presentes? Deve ser feito para tudo, caso não exista a separação de impurezas, não é possível mensurá-las individualmente. Pureza de pico: Como proceder nos casos de picos de impureza com intensidade muito baixa (interferência do ruído) ou quando o pico principal estoura a escala? A metodologia deverá ser revista. O pico principal pode extrapolar a escala desde que já se tenha estabelecido uma relação verdadeira entre pico de ativo e pico de impureza. Sobre utilização de métodos compendiais: Considerando que os métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua implementação, devem existir evidências 6

7 documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório; quais são os testes de validação recomendados para a adequação de métodos de farmacopeia para produto (ex: especificidade, precisão e estabilidade da solução da amostra, conforme RDC 17)? Deve ser verificada a adequabilidade nas condições operacionais do laboratório e testes como especificidade, precisão, exatidão, linearidade e intervalo. Segundo a Consulta Pública nº 11 de 23 de janeiro de 2012, A metodologia analítica para a quantificação de produto de degradação, mesmo que descrita em farmacopeias ou formulários oficiais, deverá ser validada. Essa validação pode ser simplificada,considerando seletividade (com degradação forçada), precisão e linearidade? Ou é necessário realizar uma validação completa considerando todos os parâmetros? A validação deverá seguir a lógica da metodologia empregada, se quantitativa deverá observar os testes necessários para metodologia quantitativa, se qualitativa deverá observar os testes necessários para tal previstos na RE 899/2003. Exatidão: Qual a melhor forma de fazer a exatidão de métodos de matéria-prima, ou seja, sem adição de placebo? No caso, aceita-se a análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas do analito (padrão de referência). Robustez: O que seria uma grande variação de resultado para Robustez? Para impurezas, podem ser avaliadas apenas as condições de adequação de sistema (ex: resolução, fator de capacidade, etc)? É necessária a avaliação da recuperação em todas as condições no caso de impurezas? A Robustez deve ser feita sempre com múltiplas variáveis? A robustez deve ser realizada de preferência incluindo mais de uma variável. Um método robusto tem a capacidade de não ser afetado por uma pequena e deliberada modificação em seus parâmetros, ou seja, os parâmetros que a empresa determinou para considerar o seu método apto (Tailing, Resolução, Eficiência, Fator de capacidade, entre outros, casos esses tenham sido escolhidos). A robustez de um método de teor, por exemplo, deve demonstrar que deliberadas modificações nas condições de análise (em cromatografia pode ser: fluxo, ph, proporção de fase móvel entre outras) não irão afetar a quantificação do princípio ativo. Na robustez, não se aconselha utilizar amostra, pois, no caso de diferença de teor, não há como correlacionar com as sutis diferenças da amostra ou com os problemas relacionados à uniformidade de conteúdo da amostra. O critério de aceitação da variação na robustez é o mesmo para a exatidão. Linearidade:O ICH Q3B(R2) sugere que as especificações devem ser preferencialmente determinadas com base no estudo de estabilidade. Em caso de validação analítica anterior ao estudo de estabilidade, como definir os cinco pontos da linearidade? Poderiam ser escolhidos em uma faixa mais ampla para posterior definição da especificação? A faixa a ser escolhida deverá ser apropriada a metodologia e objetivos definidos. Na estabilidade a alteração permitida é de no máximo 10 %, portanto está prevista na faixa de %. Uma faixa mais ampla pode ser escolhida, desde que contemplem, no mínimo, 5 concentrações no intervalo exigido na RE 899/2003 e que se avalie a homocedasticidade. Linearidade: Sobre a definição do fator de resposta de impurezas conhecidas, existe um valor máximo e mínimo para a adoção Fator de Resposta de Impurezas? Qual o valor seguro? (Ex. 0,8 a 1,2). Ou seja, em que casos se recomenda o uso do próprio padrão da impureza para a 7

8 quantificação da mesma? Na existência do padrão da impureza, é recomendável que esse seja utilizado. Linearidade: Se a linearidade for provada em uma faixa mais ampla do que o preconizado (ex % para teor), são mesmo necessários 5 pontos somente dentro dessa faixa? A RE 899/2003 exige o mínimo de 5 pontos. No entanto, podem ser adotados mais pontos a fim de construir a curva analítica apropriada. É importante avaliar estatisticamente os valores relacionados a curva de linearidade para que os resultados sejam considerados válidos. Solução de ReportingThreshold: Em caso de preparo de uma solução para definir a área mínima, a mesma pode ser preparada a partir de uma amostra? Ou deve ser preparada a partir do padrão? Qual a melhor maneira? Na existência do padrão da impureza, realizar sobre esse. Na inexistência realizar sobre padrão do ativo diluído. Limite de Quantificação: Durante a validação todos os valores de impurezas acima de LOQ devem ser reportados, ou podem ser reportados apenas os valores acima do Limite de Notificação (ReportingThreshold), de acordo com o ICH (0,05% ou 0,1%)? Valores acima do limite de notificação devem ser reportados para impurezas provenientes da degradação. Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): Segundo a RE 899/03 não são admitidos valores superiores a 5%. Essa especificação se mantém para métodos de impurezas, por exemplo? Para impurezas esses valor pode ser distinto a depender da situação avaliada e do teste executado. A empresa deverá justificar a utilização de desvio distinto do previsto na RE 899/2003 a depender do teste analítico que efetua. Em alguns casos, como o ensaio de teor, por exemplo, o valor de 5% é muito permissivo e sugere-se o uso de desvio menor. Quando a quantificação do método de impurezas se dá por área/%, é necessário comprovar a linearidade do método do nível esperado de impurezas até 120% da concentração máxima do pico principal na amostra?a linearidade é aplicável para métodos quantitativos. Sobre a validação de métodos para produtos com mais de um ativo: Qual é a forma preferencial de quantificação das impurezas? Seria aceitável um método que considere área/%?a porcentagem área é aplicável desde que a relação de % seja demonstrada verdadeira. Sobre a validação de métodos para produtos com mais de um ativo e várias dosagens:o que é considerada uma fórmula proporcional? O método pode ser validado com apenas uma dosagem? É necessário algum teste adicional para as demais dosagens? O método pode ser validado apenas com uma dosagem desde que a concentração final das amostras para análise sejam exatamente iguais e que os passos de extração sejam exatamente os mesmos bem como se não houve alterações nos parâmetros cromatográficos. Em se tratando de concentrações distintas não é possível. Para a validação de tamanho de partícula por laser: A proposta, de acordo com a USP e a ASTM, é realizarmos apenas a precisão do sistema (com 6 leituras da mesma amostragem no módulo liquido) e a precisão interdia e intradia com amostragens diferentes. Isso é o que realmente está em prática? Como deve ser realizada a precisão do sistema para o modulo seco? Onde a amostra é descartada após a leitura? Além disso:1) A Robustez deverá ser apresentada durante o desenvolvimento para a definição do método. Ou deve ser apresentada na validação? 8

9 Se sim, como ela deve ser realizada? 2) É necessário utilizar mais de um lote de API durante a validação? 3) É necessário mais algum teste para a validação dessa metodologia? Sobre a precisão do sistema (6 leituras da mesma amostragem no módulo líquido) informamos que não há menção no capítulo <429> (USP 36, 2013), na ISO (versões de 1999 e 2009), RE 899 (2003), ASTM E2651 (2010) e ASTM E1617 (2009). Tal quesito faz parte dos protocolos de validação de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser estática do laboratório. Há um capítulo geral sobre a técnica de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser estática na Farmacopeia Europeia (EP ) e na Britânica (apêndice XVII), e as três farmacopeias (USP 36, EP 2008 e Britânica 2012) referenciam a versão de 1999 da ISO No caso da precisão intradia e interdia, informamos que até o momento não há uma uniformização de nomenclatura entre os documentos que possuem as diretrizes de validação da técnica (precisão intradia = precisão intermediária; precisão interdia = repetibilidade do método) e há uma falta de padronização dos testes que devem ser realizados para tais parâmetros. De acordo com o nosso ponto de vista atual, sugerimos que o processo de validação de métodos de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser estática contemple as seguintes etapas para o módulo líquido: precisão do sistema, repetibilidade do método e precisão intermediária. Entretanto, o ensaio de microscopia (ótica e/ou eletrônica de varredura) é de extrema importância, e deve fazer parte do processo de validação para corroborar com os resultados obtidos pelo laser. Apesar da importância da microscopia, ressaltamos que ela possui caráter qualitativo, pois apesar da microscopia fornecer dados que podem corroborar e, de certa forma, validar os resultados obtidos pelo laser, o mesmo não apresenta especificidade suficiente para comprovar a totalidade do perfil da distribuição do tamanho das partículas de uma amostra. Ou seja, na etapa de validação, o objetivo principal da técnica de microscopia é avaliar a presença de partículas fora das margens da distribuição apresentada pelo laser. Portanto, a técnica de microscopia não deve ser utilizada como a única verificação de um processo de validação para a técnica de distribuição granulométrica por espalhamento de luz laser estática. Cabe ressaltar que não consideramos nessa discussão a utilização da microscopia automatizada, pois essa possui condições de avaliar, entre outros parâmetros, o perfil da distribuição do tamanho das partículas. Entretanto, mesmo neste caso, não consideramos plausível a utilização apenas da microscopia automatizada para verificar um processo de validação, uma vez que há questões estatísticas que devem ser avaliadas e seguidas nas normas / compêndios oficiais que versam sobre o laser. Vale mencionar que, apesar da RE 899 /2003 não ser específica e contemplar a validação para ensaios focados em características físicas, utilizamos essa para nos auxiliar no embasamento dos conceitos de cada um dos requisitos necessários para o processo de validação. Sendo assim, fica claro que para o processo de validação de métodos há uma adequação dos conceitos e critérios de avaliação para os parâmetros mencionados acima. Atualmente, preconizamos a realização do processo de validação com três amostras distintas (fabricante e/ou lote). Entretanto, caso não seja possível, a empresa deve justificar. É recomendável utilizar amostras que possuam partículas com morfologias e dimensões mais distintas possíveis para possibilitar o desafio do método, de forma a tentar garantir um método eficiente para analisar lotes que possuam características distintas. Apesar de haver peculiaridades intrínsecas a cada forma de dispersão (líquido ou seco) que devem ser consideradas, julgamos que a sistemática macro de validação permanece válida. As amostras devem ser descartadas devidamente identificadas e classificadas conforme as normas de descarte de resíduos vigente. A robustez deve ser apresentada nos documentos regulatórios e avaliada durante o desenvolvimento e 9

10 utilização do método, conforme mencionado na RE 899 (2003) e na USP 36 <429> (2013). Quanto ao questionamento se é necessário mais algum teste para a validação dessa metodologia, essa avaliação deve ser feita pela empresa. Há necessidade de se avaliar inúmeras etapas durante o desenvolvimento do método (preparo da amostra, solubilidade da amostra no meio de dispersão, agitação quando aplicável, ultrassom quando aplicável, modelo ótico, índice de refração do meio, índice de refração da partícula quando aplicável, entre outros) para se obter um método adequado e robusto. Caso seja identificada alguma inconsistência durante a validação, deve-se avaliar a necessidade de retornar ao estágio de desenvolvimento do método. Para a validação de analise de polimorfismo por DSC / DRX e IR? 1) Há algum teste preconizado para realizarmos, uma vez, que dificilmente conseguimos os padrões das formas polimórficas? 2) Podemos realizar apenas a precisão intra e interdia e repetibilidade (precisão) do sistema? 3) Para os casos de DSC onde há a degradação da amostra, como será realizada a precisão do sistema? 4) Para as análises que sejam quantitativas, e que teremos os padrões das formas polimórficas, podemos realizar uma validação com quais testes Nos ensaios de análise térmica (no caso do polimorfismo destacam-se a termogravimetria e a calorimetria exploratória diferencial), difração de raios-x e espectroscopia de infravermelho podem ser realizadas análises qualitativas e quantitativas. Logo, a validação de métodos para estas técnicas também é dependente desse parâmetro. Até onde sabemos, entre as três técnicas análise térmica, difração de raios-x e espectroscopia de infravermelho, esta última é a que possui citações bibliográficas mais consistentes para a validação de métodos, em especial quando se trata do infravermelho próximo (NIR). Infelizmente, não temos estabelecido os parâmetros sobre a validação de métodos de difração de raios-x (DRX). Entretanto, apresentamos a seguir algumas considerações sobre a validação de métodos quantitativos para a calorimetria exploratória diferencial (DSC). Acreditamos que os parâmetros para a realização do processo de validação da DSC devem contemplar: linearidade, precisão (repetibilidade e precisão intermediária), limites de quantificação e detecção e robustez. Quando houver a possibilidade de ocorrer dois eventos que interfiram na interpretação correta do perfil energético da amostra, consideramos importante avaliar também a especificidade. Outro ponto que deve ser considerado é o evento objeto de estudo. Nas curvas de DSC há a possibilidade de ocorrerem eventos que são identificados por sinais endotérmicos, sinais exotérmicos e variações de linha base. Por tudo que foi exposto até aqui, acreditamos que deve ser inviável um procedimento único para a validação de métodos de DSC, mesmo em métodos qualitativos ou quantitativos. Talvez a melhor estratégia seja a elaboração de uma árvore de decisão, de forma que se possam contemplar os diferentes caminhos que podem existir para o processo de validação. Neste contexto, discutimos alguns pontos que conseguimos chegar a um consenso inicial: Linearidade: se admitirmos eventos identificados por sinais endo ou exotérmicos, pensamos na realização de testes que comprovem a capacidade do método em relacionar a massa da amostra com a entalpia do sinal. Para amostras cristalinas anidras que apresentam exclusivamente um único sinal endotérmico relacionado à fusão do material, sugerimos a realização da análise de 10

11 diferentes amostragens com diferentes massas, e a correlação das mesmas com os respectivos resultados de entalpia. Entretanto, para amostras que apresentarem outros sinais endotérmicos (ex.: solvatos, solventes adsorvidos na amostra e misturas polimórficas), torna-se necessário a realização de ensaio(s) utilizando técnica(s) complementar(es). Para algumas dessas situações pode-se citar o uso da análise termogravimétrica (TG). Esta técnica também pode auxiliar na correção da massa real a ser quantificada, pois em casos que houver uma quantidade significativa de material volátil, a quantidade desse deve ser desconsiderada, para que se correlacione apenas a massa de amostra que está relacionada com a entalpia de interesse. Cabe ressaltar que, de acordo com a RE 899 (2003), a linearidade deve apresentar um coeficiente de correlação maior que 0,99 e, que dependendo do propósito do ensaio, a entalpia de interesse pode ser da própria volatilização do material volátil. Precisão: para o caso de sinais endo ou exotérmicos, uma opção para a avaliação deste parâmetro é a análise de diferentes amostras e a avaliação do coeficiente de variação das entalpias obtidas. A literatura é escassa quanto aos limites de aceitação para este cálculo, entretanto, há menção a utilização de 2,0%. Precisão intermediária: conforme preconizado pela RE 899 (2003), sugere-se a realização de análises de diferentes amostragens em diferentes dias (com intervalo mínimo de dois dias) e a realização da mesma por diferentes analistas. Limite de quantificação e detecção: para a avaliação destes parâmetros deve-se primeiramente considerar algumas peculiaridades dos equipamentos existentes no mercado, como por exemplo, a sensibilidade do sensor. Isso porque, os referidos limites estão relacionados com a relação sinal ruído do equipamento e existem casos, inclusive, que o equipamento pode possuir sensores de diferentes sensibilidades que são intercambiáveis. Para o limite de quantificação e detecção, uma proposta é considerar a relação de 1:10 e 1:3, respectivamente. Utilizando esse raciocínio, a avaliação destes parâmetros no processo de validação pode ser realizada por meio da pesagem de diferentes amostragens e verificação do maior intervalo referente ao sinal ruído do equipamento. Posteriormente, deve-se realizar novamente a pesagem de diferentes amostragens, entretanto, de acordo com as respectivas proporções mencionadas para cada um dos limites a serem avaliados. O resultado obtido será a confirmação da capacidade do equipamento em detectar e quantificar a mínima quantidade de amostra frente ao método utilizado. Robustez: é a medida da capacidade do método em suportar pequenas variações dos parâmetros analíticos. Este parâmetro é normalmente avaliado durante o desenvolvimento da metodologia. Entre os parâmetros que podem ser alvo deste estudo em um método de DSC, no momento, estamos discutindo a possibilidade de avaliar a influência da variação da razão de aquecimento / resfriamento, fluxo de gás e massa da amostra. De acordo com a RE 899 (2003), ao constatar a susceptibilidade do método às variações nas condições analíticas, essas deverão ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento. Cabe ressaltar que toda essa discussão está baseada no conhecimento que possuímos no momento e que a parte apresentada sobre a DSC está longe de contemplar todas as variáveis / situações possíveis. Além disso, ainda há muito que se discutir e aprender quando falamos de validação de métodos para as técnicas que caracterizam fisicamente um material. Por fim, lembramos que grande parte destas técnicas também pode ser utilizadas para avaliações químicas. Das técnicas abordadas neste documento, a espectroscopia de infravermelho é a técnica que é mais utilizada para este propósito. Mas as outras técnicas também podem ser utilizadas para avaliações químicas, como por exemplo, a DSC, que possui um método primário para a determinação de pureza, método este que possui até uma norma (ASTM E928-08). 11

12 Quais parâmetros de validação devem ser verificados para adequabilidade de métodos compendiais usados em análises microbiológicas para contagem microbiana e pesquisa de patógenos, pois a RE 899, 2003 não faz referência a adequabilidade de métodos? Os testes microbiológicos possuem características muito específicas, que não permitem ser abordados da mesma forma que são validados os testes químicos e físico-químicos. Os parâmetros utilizados para a validação de testes químicos não são adequados para a maioria das análises microbiológicas, devendo considerar a natureza do ensaio microbiológico: teste qualitativo ou teste quantitativo. A palavra validação em microbiologia causa preocupação e sentimento de complexidade, principalmente devido às literaturas básicas e referências que utilizamos no Brasil. Na realidade, grande parte dessa confusão é um problema de terminologia, principalmente entre os termos Validação e Verificação, que frequentemente eram tratados como sinônimos, ou usados de forma imprópria. A definição e a diferença entre os dois termos ficaram mais claramente descritas nos capítulos <1223>, <1225> e <1226> da Farmacopeia USP. Capítulo <1223> sobre Validation of Alternative Microbiological Methods, um guia para a validação de métodos alternativos aos métodos microbiológicos compendiais. Capítulo <1225> sobre Validation of Compendial Procedures, que descreve os parâmetros para a validação de novos métodos, com recomendações para validar os métodos desenvolvidos pelos laboratórios farmacêuticos, e Capítulo <1226> sobre Verification of Compendial Methods, com foco nos laboratórios que estão implementando os métodos padrões e/ou compendiais. Conforme o capitulo <1225> da Farmacopéia USP, Validação de um procedimento analítico é um processo estabelecido por estudos laboratoriais, em que as características de desempenho dos procedimentos necessitam de requerimentos conforme a intenção da aplicação analítica. Para o termo Verificação, quando o método analítico está descrito em USP-NF, não requer validar a exatidão e a confiabilidade desse método, mas precisa verificar a sua adequabilidade conforme condições de uso. Conforme referenciado em Resolução RDC n. 17 de 16 de abril de 2010 (Anvisa), Artigo 209, parágrafo único: Métodos analíticos compendiais não requerem validação, entretanto antes de sua implementação devem existir evidências documentadas de sua adequabilidade nas condições operacionais do laboratório, desse modo, para métodos microbiológicos compendiais, estas condições operacionais e as adequabilidades ao método são estabelecidas nos compêndios oficiais ou guias internacionais. A verificação de desempenho de meios de cultura, micro-organismos, diluentes e ensaios na presença e ausência do produto, confirmam a adequabilidade do método microbiológico compendial para o produto que está sendo pesquisado. Para método microbiológico compendial, quando há pequenas alterações no método como a troca de meios de cultura, tempo de incubação, ph, temperatura, aditivos e micro-organismos, é requerida validação do método, pois esse é considerado novo. Para a validação de novos métodos, o Technical Report nº 33 (PDA, 2000) e o Capítulo <1223> da USP são referências a serem seguidas, principalmente no tocante à introdução de métodos rápidos ou alternativos. Os itens sobre Promoção de crescimento dos meios de cultura, Inoculação dos micro-organismos teste na presença do produto, Neutralização ou remoção da atividade antimicrobiana e Tempo de incubação para o ensaio de contagem de microorganismos descrevem os passos e os cuidados envolvidos na verificação de desempenho do método compendial para contagem de micro-organismos mesófilos totais, confirmando a adequabilidade do método ao produto pesquisado. Adotando-se na íntegra a metodologia dos compêndios oficiais, estes métodos possuem uma sistemática de verificação consolidada, sendo considerado um método validado. Concluindo, métodos novos necessitam de novas análises para confirmar a adequabilidade de acordo com o produto analisado (descrito em compêndios oficiais) e também a verificação dos ensaios conforme o Technical Report nº 33 (PDA, 2000) e o Capítulo <1223> da USP. Caso não atenda na íntegra os requisitos destas referências, devem ser justificados os motivos, atendendo os critérios pré-estabelecidos em protocolo de validação. 12

13 Para pesquisa de patógenos em matérias-primas e produtos não estéreis, quais microorganismos devem ser testados, uma vez que a Farmacopeia Brasileira 5 ed. 2010, preconiza ausência apenas de E. coli para sólidos e líquidos? Para produtos não estéreis é indicado a Tabela 1 - Limites microbianos para produtos não estéreis - Farmacopeia Brasileira 5 ed. 2010, que apresenta, no final da tabela, a indicação para matérias-primas. Quantas concentrações de micro-organismos devem ser estudadas para adequabilidade de métodos microbiológicos para contagem microbiana e pesquisa de patógenos? Promoção de crescimento dos meios de cultura: para cada micro-organismo, é necessário confirmar a curva de crescimento, fixando-se um parâmetro como tempo de cultivo, densidade óptica alcançada (DO), turbidez do caldo (por fotômetros ou escala nefelométrica de Mc Farland), de forma a estabelecer as condições de preparo do inóculo. Define-se então a diluição necessária para a obtenção de contagens em torno de 80 a 120 UFC/mL. Por questões práticas, no laboratório, opta-se por manter as condições de cultivo constantes para diferentes cepas (por exemplo, TSB, 24h, 37oC), e aplica-se um fator de diluição adequado para cada inóculo. Obviamente, a contagem de microrganismos em suspensão não possui um valor exato igual a 100 UFC/mL. Neste caso, deve-se realizar, simultaneamente à preparação do inóculo, o ensaio de contagem em placa do mesmo inoculo utilizado, para verificação da quantidade de micro-organismos presentes. Desta forma, o número exato de células por ml será conhecido somente com a contagem microbiana do inóculo (controle) de cada teste, tornando o controle do ensaio absolutamente necessário para cada teste realizado. O modo de preparo, meios de cultura para manutenção e meios de cultura para enriquecimento para cada tipo de inóculo, estão descritos em compêndios oficiais. Inoculação dos micro-organismos teste na presença do produto: a quantidade de micro-organismos teste a ser inoculada não pode ser maior que 100 UFC/mL e não deve exceder 1% do volume final do produto diluído, ou seja, para 100mL de volume final contendo amostra e diluente deve ter no máximo 1mL de inóculo. Este ensaio é realizado separadamente para cada método utilizado (contagem de micro-organismos mesofílicos totais, pesquisa de micro-organismos patogênicos, teste de esterilidade, atividade de antibióticos e outros, quando houver necessidade) e para cada micro-organismo listado, conforme tabelas descritas em compêndios oficiais e guias internacionais. A pesquisa de patógenos é utilizada para verificar a presença/ausência ou a quantificação de determinados micro-organismos no produto em análise, utilizando meios seletivos. Quantas réplicas de cada concentração de micro-organismos devem ser trabalhadas no estudo para contagem microbiana e pesquisa de patógenos? Para o ensaio de Capacidade nutritiva dos meios de cultura, a para os meios indicados na Tabela 3, inocular uma pequena quantidade de micro-organismo, inferior a 100 UFC. Usar uma placa ou tubo para cada micro-organismo. Para ensaios de adequabilidade do método, seguir conforme método descrito nos compêndios oficiais. Para métodos novos, seguir o Technical Report nº 33 (PDA, 2000) e o Capítulo <1223> da USP, ao quais, trazem o número de réplica que deverá ser adotado. 13

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