Dissertação de Mestrado. Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio

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1 Dissertação de Mestrado Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio Juliana Canedo Sebben

2 INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL/ FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde Área de Concentração: Cardiologia Dissertação de Mestrado SIGNIFICADO CLÍNICO DAS CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS DE TROMBOS CORONARIANOS DE PACIENTES COM INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO Autor (a): Juliana Canedo Sebben Orientador: Dr. Alexandre Schaan de Quadros Co-Orientador: Dr. Eduardo Cambruzzi Dissertação submetida como requisito para obtenção do grau de Mestre ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, da Fundação Universitária de Cardiologia / Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Porto Alegre 2013

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4 iii S443s Sebben, Juliana Canedo Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com infarto agudo do miocárdio / Juliana Canedo Sebben ; orientador Alexandre Schaan de Quadros. Porto Alegre : f. ; il. Dissertação (Mestrado) Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul / Fundação Universitária de Cardiologia Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia, Trombos Aspectos histopatológicos. 2. Trombos coronarianos. 3. Infarto agudo do miocárdio. 4. Intervenção coronariana primária. I. Quadros, Alexandre Schaan de. II.Título. CDU: : Bibliotecária responsável: Marina Miranda Fagundes CRB 10/2173 iii

5 iv AGRADECIMENTOS Primeiramente, gostaria de agradecer aos meus pais, Jussara e Pedro, pelo apoio incondicional, pela paciência, pelos ensinamentos e por fazerem de mim o que sou hoje. À minha irmã Carol, pela amizade, companheirismo e paciência. Ao meu companheiro Cris, por estar ao meu lado sempre que precisei, por compartilhar comigo suas idéias e contribuir com sua ajuda, pela paciência e pela compreensão. Ao meu orientador Dr. Alexandre Quadros, pela disponibilidade e pela paciência ao atender-me, por ter contribuído para meu enriquecimento profissional e por ter confiado em mim durante esses anos. Ao estimado Professor Gottschall, por ter me oferecido a grande oportunidade de trabalhar junto à Hemodinâmica, pela liberação para as aulas do mestrado, pela confiança e pelos grandes ensinamentos, aos quais, tive a honra de aprender. Ao Dr. Rogério Sarmento Leite, por ter confiado à mim a função que exerço e pela grande chance de trabalhar na Hemodinâmica. Ao meu co-orientador Eduardo Cambruzzi, pela ajuda e enriquecimento profissional. Aos queridos amigos, colegas e médicos da Hemodinâmica, pela acolhida, carinho e colaboração com o meu trabalho. Agradeço a todos de coração. Aos professores do PPG-FUC, pela ajuda no desenvolvimento pessoal e profissional e aos funcionários do PPG pela ajuda constante. Aos bolsistas de iniciação, pela colaboração e ajuda nas coletas dos dados e pela amizade. À equipe da Unidade de Pesquisa e a todos que uma forma ou de outra contribuíram para o andamento desse trabalho. iv

6 v SUMÁRIO Base Teórica Introdução Referencial Teórico Trombose Definição Causas da trombose Fisiopatologia da trombose Composição e morfologia dos trombos Consequências clínicas da trombose Infarto Agudo do Miocárdio IAM com supradesnivelamento do segmento ST Intervenção Coronariana Percutânea Trombectomia por aspiração Análises de trombos aspirados in vivo Justificativa Objetivos Referências Bibliográficas Artigo Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio Anexos v

7 vi LISTA DAS PRINCIPAIS ABREVIATURAS IAM ICPp IAMCST AVC TVP IAMSST ECG PCI AMI STEMI SPSS Fluxo TIMI PCR CK CK MB TNT US CRM AVC Isq MACE Infarto Agudo do Miocárdio Intervenção Coronariana Percutânea primária Infarto Agudo do Miocárdio com ST Acidente Vascular Cerebral Trombose Venosa Profunda Infarto Agudo do Miocárdio sem ST Eletrocardiograma Percutaneous Coronary Intervention Acute Myocardial Infarction ST segment elevation Myocardial Infarction Statistical Package for the Social Sciences Thrombolysis in Myocardial Infarction Proteína C Reativa Creatinofosfoquinase Creatinofosfoquinase MB Troponina Ultra Sensível Cirurgia de Revascularização do Miocárdio Acidente Vascular Cerebral Isquêmico Major Adverse Cardiovascular Event vi

8 BASE TEÓRICA 1

9 2 1 INTRODUÇÃO As doenças cardiovasculares ainda constituem importante causa de mortalidade na atualidade. Desde 1960 vêm sendo observado um declínio na taxa de mortalidade do infarto agudo do miocárdio (IAM). 1 Várias inovações em relação ao tratamento contribuíram para essa redução, como o surgimento das unidades coronarianas, terapia de reperfusão química, cineangiocoronariografia, intervenção coronariana percutânea (ICP), drogas antiplaquetárias e anticoagulantes mais potentes e seguros, e dispositivos de trombectomia. 2 No entanto, estima-se que 17,3 milhões de pessoas morreram de doenças cardiovasculares em 2008, representando 30% de todas as mortes globais, sendo o IAM uma das causas principais. No Brasil, 39% de óbitos por IAM foram registrados em 2008 e no Rio Grande do Sul foram registrados 53%. 3,4 A gravidade do IAM também está relacionada ao fato de que a maioria das mortes ocorre nas primeiras horas da manifestação da doença, sendo que em torno de 50% dos óbitos ocorrem na primeira hora, e aproximadamente 80% nas primeiras 24 horas. 5-7 Em virtude do exposto, a fisiopatologia da aterosclerose e da trombose coronariana têm sido extensamente estudada. As lesões ateromatosas severas se acumulam lentamente nas artérias coronárias epicárdicas e podem evoluir para oclusão completa, mas em geral não precipitam o IAM com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCST). 8 Durante a evolução natural das placas de ateroma, especialmente as com grande conteúdo lipídico pode ocorrer uma transição abrupta, caracterizada por ruptura da placa. 9 Após essa ruptura há uma exposição de substâncias que promovem a ativação e agregação plaquetária e a geração de trombina, culminando com a formação do trombo oclusivo. 10,11 A interrupção do fluxo sanguíneo leva à necrose miocárdica e o IAM, que é a última etapa deste processo fisiopatológico. 10,11 Assim, o IAM ocorre

10 3 por trombose e oclusão súbita de uma artéria coronária devido à ruptura, fratura ou erosão da placa aterosclerótica. 9,12 Diversos ensaios clínicos randomizados demonstram que a ICP primária (ICPp) é o tratamento mais efetivo na terapia de reperfusão do IAM A aspiração dos trombos intracoronarianos proporciona melhores resultados angiográficos, eletrocardiográficos e diminui a mortalidade quando comparada à angioplastia convencional. 15,16 Esta técnica também permite sua avaliação e correlação com dados clínicos e laboratoriais, tendo sido sugerido que a estratificação deste material conforme aspectos histopatológicos possa ter significância clínica No entanto, não existem estudos que avaliaram os trombos coronarianos aspirados durante a ICPp no IAM em nosso meio. Assim, os objetivos deste estudo foram avaliar as características, clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas e desfechos dos pacientes submetidos à trombectomia de aspiração na prática clínica contemporânea, conforme a classificação histopatológica de trombo recente ou trombo antigo.

11 4 2 REFERENCIAL TEÓRICO 2.1 TROMBOSE Definição A hemostasia é um mecanismo de defesa do organismo contra os sangramentos excessivos quando um vaso sangüíneo é rompido, geralmente por alguma lesão ou trauma. 21,22 A trombose patológica é considerada como uma desregulação da hemostasia refletindo em um processo patológico associado à formação de um trombo no sítio lesionado de um vaso. 21,23 Uma das principais complicações das doenças cardiovasculares é a trombose, que é responsável por maior morbidade e mortalidade do que qualquer outro evento. 24 As anormalidades vasculares ocasionam a doença através de dois mecanismos conhecidos como aterosclerose e trombose, distinguidos respectivamente como estreitamento e/ou obstrução da luz dos vasos e o enfraquecimento das paredes dos vasos, podendo provocar uma dilatação ou ruptura do vaso Causas da Trombose A aterosclerose é uma doença vascular que ocasiona a perda de elasticidade das paredes arteriais, também caracterizada como uma doença inflamatória, sendo um importante fator causador de tromboses, principalmente quando associada a fluxo vascular anormal e lesão endotelial. 22,25 A aterosclerose se caracteriza por originar placas fibrosas ricas em lipídios na camada íntima, chamadas de ateromas, ocasionando então as lesões vasculares e comprometendo o fluxo sanguíneo, podendo então ocasionar a trombose. A doença aterosclerótica afeta principalmente as artérias elásticas como a aorta, carótidas e ilíacas e subsequentemente afeta as artérias musculares e de médio calibre, como as artérias coronárias. 24 As placas

12 5 ateroscleróticas, normalmente as que estão carregadas de lipídios, podem sofrer a chamada ruptura da placa. 23,26 Alguns pacientes apresentam predisposição a essa ruptura, que independe de fatores de risco tradicionais Outro fator importante causador de trombose é o processo conhecido como estase ou alterações no fluxo sanguíneo. 22 A estase contribui para a trombose ocasionando lesão ou uma disfunção endotelial, 22 sendo um importante mecanismo no desenvolvimento de trombos venosos. 27 Na estase o fluxo sanguíneo laminar é perturbado, fazendo com que as plaquetas fiquem em contato direto com o endotélio, provocando então um atraso na função dos inibidores de fatores de coagulação e permitindo o acúmulo de trombos além de promover a ativação de células endoteliais que ocasionam a trombose focal. 28 Inúmeros fatores clínicos da estase contribuem para a trombose, como a placa aterosclerótica ulcerada, que promove a exposição da matriz extracelular subendotelial e os aneurismas, que promovem a estase e são locais preferidos para a ocorrência da trombose. 22,29 Outros fatores para a formação de trombos pela estase são a estenose da válvula mitral, que promove a dilatação do átrio esquerdo, o miocárdio não contrátil, formando trombos murais e a fibrilação atrial, que quando um átrio é dilatado ocorre uma estase profunda promovendo um local ideal para o desenvolvimento de trombos. 22 A disfunção endotelial é o fator mais importante para o desencadeamento da trombose, 30 o endotélio desempenha um papel muito importante na circulação, promovendo a interação entre sangue-tecido para controlar a trombose. Quando o endotélio passa a ser incapaz de promover a hemostase vascular, origina a disfunção endotelial, 31,32 o endotélio também possui importantes ações anticoagulantes, antiplaquetárias e fibrinolíticas. 33 O endotélio ao sofrer uma lesão vascular estimula o crescimento de células musculares lisas ao romper o equilíbrio fisiológico, provocando

13 6 então uma ativação exagerada no processo de cicatrização, podendo ocasionar o espessamento da camada íntima e resultando em uma lesão arterial ou uma completa oclusão dos vasos sanguíneos. 24,34 Após uma ruptura de um vaso sanguíneo, a musculatura lisa da parede lesionada se contrai e esse processo reduz de forma imediata o fluxo de sangue do vaso lesionado. 29 Ao ocorrer uma lesão endotelial, resultará em uma maior contribuição para a formação de trombos. 24 As alterações do sistema hematológico já são bem definidas, promovem a elevação da viscosidade sanguínea, alterações nos níveis de fibrinogênio e da agregação plaquetária, sendo então outro fator importante que favorece a trombose. 35 A hipercoagulabilidade é definida como qualquer alteração do processo de coagulação que proporciona a trombose, ela pode ser classificada como hereditárias (deficiência de antitrombina, deficiência de proteína C ou S, defeitos na fibrinólise entre outros) ou adquirida (IAM, lesão tecidual, trombocitopenia, anemia, fumo e outros). 36 A trombocitopenia ocorre pela presença de concentrações muito baixas de plaquetas na circulação sanguínea, sendo muito importantes para o reparo de pequenas rupturas nos vasos. 29 A trombose arterial é o evento final responsável pelas síndromes coronarianas agudas, como o IAM. 21 A ruptura da placa de ateroma é uma das causas mais frequentes de trombose arterial, respondendo por 75% dos trombos coronarianos que acarretam o IAM ou levam à morte Fisiopatologia da Trombose O processo fisiopatológico da trombose se inicia quando ocorre uma desregulação dos processos hemostáticos normais, o que determina a formação de um trombo oclusivo. 21,23,26 Esse processo depende da tríade de Virchow (lesão endotelial, alterações do fluxo sanguíneo e hipercoagulabilidade sanguínea), que predispõe a

14 7 formação de um trombo. 22 A lesão endotelial é considerada o principal fator desencandeante pois, atuando sozinha, já pode contribuir para a trombose. 22 As alterações no fluxo sanguíneo contribuem para a trombose por provocar lesão ou disfunção endotelial e a hipercoagulabilidade, que ocorre com menos frequência, é definida por qualquer alteração das vias de coagulação. 22 A formação do trombo é iniciada quando as plaquetas se depositam em um sítio lesionado de um vaso sanguíneo e nesse ponto de lesão, onde a circulação sanguínea fica em contato direto com o endotélio, podendo ocorrer dano celular que inicia o processo da formação de um trombo. 22,37 As placas ateroscleróticas rompidas na maioria das vezes originam os trombos arteriais. A ruptura dessas placas expõe o material pró-trombótico na camada de lipídios, provocando a ativação das plaquetas e a geração de trombina para formar o trombo. 21 O trombo formado interrompe o fluxo sanguíneo, diminuindo demanda de oxigênio e iniciando o processo de necrose do miocárdio. 2 Se um paciente sobreviver à obstrução trombótica, os trombos sofrerão combinações de alguns eventos, tais como: propagação - o trombo acumula mais fibrina e plaquetas, obstruindo o vaso; embolização - os trombos se desprendem e seguem para outros locais do sistema vascular; dissolução - o trombo pode ser desfeito por atividade fibrinolítica; organização e recanalização - os trombos podem induzir inflamação e fibrose Composição e Morfologia dos Trombos A maioria dos trombos coronários tem aproximadamente um centímetro de comprimento e aderem à superfície luminal da artéria, sendo compostos de plaquetas, fibrina, hemácias e leucócitos. 38 Depois da ruptura da placa de ateroma, ocorre uma grande exposição de substâncias trombogênicas deixando o lúmen da artéria obstruído, pois ocorre a combinação de agregados plaquetários, fibrina e hemácias. 8

15 8 Os trombos variam bastante na forma e tamanho, de acordo com o local de origem e as situações que levaram ao seu desenvolvimento. Os trombos arteriais normalmente começam no local da lesão endotelial (como por exemplo, uma placa de ateroma) e costumam ser oclusivos. Os trombos arteriais na maioria das vezes crescem na direção retrógrada a partir do ponto de fixação. 22 Os trombos aderem firmemente à parede arterial lesada, são brancoacinzentados, compostos por uma rede emaranhada de plaquetas, fibrina eritrócitos e leucócitos em degeneração. 22 Através de sua aparência macroscópica, os trombos são conhecidos como brancos, vermelhos e mistos. Os trombos brancos ou fibrinosos são constituídos principalmente de plaquetas e fibrina. 39 O estudo de Mizzuno e colaboradores mostrou que os trombos brancos ocorrem quando o fluxo sanguíneo não foi totalmente interrompido. 40 Trombos brancos estão associados com menor mortalidade, menor tempo de isquemia, alta infiltração de fibrina e possuem um menor tamanho quando comparado ao trombo vermelho. 41 Os trombos vermelhos são úmidos, gelatinosos e lembram um coágulo sanguíneo, sendo constituídos por fibrina, hemácias e plaquetas. 39 O estudo de Mizzuno mostrou que a formação do trombo vermelho provoca a oclusão completa de um vaso. 40 Os trombos mistos são os mais freqüentes, caracterizando-se pela associação de camadas fibrinosas e de coagulação. 22 Os trombos são classificados microscopicamente como recentes (recém formados), compostos principalmente por fibrina, leucócitos e hemácias; trombos com áreas de lise (intermediário), caracterizado por apresentar apoptose dos leucócitos; e trombos organizados (formação completa), são classificados principalmente por apresentar colágeno e tecido conjuntivo frouxo. 17,18

16 9 Os trombos podem ser classificados conforme a sua morfologia, como o trombo mural, que ocorre preferencialmente na aorta e no coração ou o trombo oclusivo, que ocorre em maior parte nas artérias de médio calibre, como coronárias, ilíacas e femorais, ou veias Consequências Clínicas da Trombose A conseqüência clínica da trombose depende do local onde se forma o trombo. A trombose em uma artéria é provavelmente a situação mais freqüente. 21,23 A presença de um trombo pode acarretar isquemia ou infarto e conseqüências clínicas decorrentes do tecido comprometido. 42 No coração, observa-se a angina instável ou infarto. 43 No cérebro o Acidente Isquêmico Transitório (AIT) ou o Acidente Vascular Cerebral (AVC). 42,44 Nos membros inferiores, a claudicação intermitente por isquemia ou gangrena e amputação. 45,46 Nos rins, hipertensão arterial e perda da função renal. E assim conforme o órgão envolvido. 24 A trombose venosa inclui a associação da hipercoagulabilidade, estase e lesão endotelial (tríade de Virchow). 22 Esta pode ser herdada ou adquirida e também pode ocorrer pela idade avançada, obesidade ou câncer. 21 A estase pode ocasionar a Trombose Venosa Profunda (TVP), assim também como a Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC), onde a estase se manifesta na circulação venosa. 22 A TVP é uma obstrução do fluxo sanguíneo nas veias superficiais ou profundas, ocorrendo na maioria das vezes nos membros inferiores, principalmente na safena, mas também pode acometer outras veias, como a cava e membros superiores. 47,48 A mais grave conseqüência clínica da TVP é a embolia pulmonar, quando um trombo se desprende das veias dos membros inferiores e migra para a vasculatura pulmonar, ocasionado infarto do tecido pulmonar, podendo ser fatal. 49,50

17 10 A trombose no interior do coração pode acarretar complicações mecânicas de obstrução ao fluxo sanguíneo ou, mais frequentemente, embolias (trombos que circulam livremente na corrente sanguínea). 29 A principal situação clínica associada com embolia cardiogênica é a fibrilação atrial, sendo que o AVC é sua manifestação mais temida. 22,29,51 Trombose do ventrículo esquerdo em pacientes com aneurismas ou miocardiopatias também podem ocasionar embolias INFARTO AGUDO DO MIOCÁRDIO O IAM é uma das principais causas de morte no Brasil, e estima-se que possa se tornar a principal causa isolada de óbito em Os dados do Ministério da Sáude de 2007 demonstram uma ocorrência de 300 a 400 mil casos de IAM por ano, sendo que desses em torno de 60 mil evoluem para óbito. 1 O IAM pode ocorrer na porção subendocárdica ou subepicárdica do miocárdio (transmural). O infarto subendocárdico ou IAM sem supradesnivelamento do segmento ST (IAMSST), pode ser resultado de trombose oclusiva ou parcial, como aquela que ocorre no processo de angina instável, mas com maior intensidade. 51,53 Na prática clínica a maioria desses infartos ocorre na ausência de trombos coronários oclusivos, constituindo uma área de necrose limitada, geralmente em uma região menos perfundida que é mais suscetível a uma redução do fluxo coronariano. 51 A maioria dos infartos transmurais ou subepicárdicos ocorrem pela ruptura da placa de ateroma complicada por trombose, promovendo a necrose de toda ou quase toda a parede ventricular do miocárdio ocasionando o IAMCST. 22,24,51,54 Esta alteração provoca a elevação do segmento ST no eletrocardiograma (ECG). 55,56

18 IAM com Supradesnivelamento do segmento ST Apesar da evolução no seu tratamento e diagnóstico, o IAMCST ainda é um importante problema de saúde pública. 57,58 O cuidado pré-hospitalar dos pacientes com suspeita de IAMCST é um elemento crucial que se impõe diretamente quanto à possibilidade de sobrevida, já que a maioria das mortes associadas ao IAMCST ocorre na primeira hora após seu início. 59 O tempo desde o início dos sintomas (oclusão da artéria coronária) até o tratamento (de reperfusão mecânica ou química), também denominado de delta t, é o principal determinante de complicações e eventos clinicamente significantes. 60 O diagnóstico do IAMCST é baseado no ECG. Na zona de necrose miocárdica, a isquemia ou morte das fibras musculares determina a perda dos fenômenos elétricos, o que resulta em alterações no traçado eletrocardiográfico. A isquemia ou lesão manifestam-se por anormalidades do segmento ST e da onda T, e a perda de tecido cardíaco eletricamente funcionante como ondas Q. 2 Em pacientes com sintomas sugestivos de IAM, a elevação do segmento ST tem especificidade de 91% e sensibilidade de 46% para o diagnóstico do infarto. A mortalidade aumenta com o número de derivações no ECG com supradesnível do segmento ST A correta interpretação do ECG pode reduzir em 34% o tempo de evolução do IAM e em 18% o tempo porta-balão em pacientes com IAMCST. 64 A estratificação dos pacientes em síndromes coronarianas agudas com ou sem supradesnivelamento do segmento ST tem a implicação clínica de determinar a necessidade da reperfusão imediata da artéria relacionada ao infarto. 1,65,66 A estratégia pode ser química, utilizando fibrinolíticos, percutânea, por ICPp, ou raramente cirúrgica, em casos com extenso comprometimento coronariano. 15 Segundo as

19 12 diretrizes atuais, a ICPp é o tratamento preferencial quando um centro capacitado e treinado está disponível preferencialmente em até uma hora INTERVENÇÃO CORONARIANA PERCUTÂNEA A oclusão de uma das artérias coronárias por trombo é geralmente o evento que desencadeia o IAMCST. A precoce recanalização da artéria coronária relacionada ao infarto reduz a área de extensão da necrose, o que diminui as alterações hemodinâmicas subsequentes e a mortalidade. 67,68 O restabelecimento rápido do fluxo sanguíneo ao miocárdio é o objetivo principal para o tratamento dos pacientes com IAMCST. 69 Um estudo consecutivo com pacientes em 13 anos mostrou que a artéria relacionada ao infarto foi recanalizada em 94% e a mortalidade global foi 7,8% (44% com choque cardiogênico). 70 Em nossa instituição, vários estudos foram publicados recentemente analisando técnicas e resultados da ICPp na prática contemporânea. Cardoso e colaboradores realizaram um estudo mostrando não haver diferença estatisticamente significativa na mortalidade e outros desfechos clínicos, entre os pacientes submetidos à ICPp atendidos durante a rotina e no horário de plantão. 71 Quadros e colaboradores realizaram um estudo analisando a eficácia do uso de stent direto no tratamento da ICPp, demonstrando que foi utilizado em mais de um terço dos casos e pode ser utilizado de forma segura. 72 Welter e colaboradores analisaram os resultados de 794 pacientes submetidos à ICPp utilizando a técnica radial e a femoral, demonstrando que as duas técnicas são seguras e efetivas para o tratamento do IAMCST. 73 Matte e colaboradores avaliaram os resultados de um registro nacional com o objetivo de analisar o perfil da ICPp no Brasil. Foram analisados pacientes de 2006 a 2010,

20 13 sendo demonstrado que o procedimento da ICPp vem crescendo com grandes avanços no tratamento do IAMCST. 74 Vários estudos já demonstraram a eficácia da ICPp para o tratamento do IAMCST, principalmente quando comparada à fibrinólise. 15,21,75,76 A ICP é capaz de restabelecer o fluxo epicárdico TIMI três em mais de 90% dos pacientes, juntamente com a redução de uma isquemia recorrente e reinfarto, diminuindo também o risco de um AVC. 15,76,77 Em uma análise de regressão logística múltipla do registro MITRA- MIR constatou-se risco bastante reduzido de mortalidade hospitalar para os pacientes submetidos à ICPp comparada à trombólise. 75 O estudo de Keeley e colaboradores em 2003, demonstrou através de uma meta-análise com 23 ensaios clínicos randomizados, totalizando pacientes, que a mortalidade de pacientes com IAMCST tratados com ICPp foi menor quando comparada ao uso do tratamento trombolítico. 15 A utilização dos stents diminuiu significativamente as taxas tardias de uma nova revascularização do vaso alvo. 78 Por outro lado, uma das limitações do procedimento de ICPp é que a manipulação da placa aterosclerótica friável e do trombo sobrejacente durante a ICPp pode levar ao deslocamento ou fragmentação e embolização distal. 79,80 Em um estudo com o objetivo de estimar a incidência da embolização distal em 178 pacientes com IAM submetidos à ICPp, foi demonstrado que ocorre em pelo menos 15% dos casos e está associada à redução na perfusão microvascular do miocárdio. Além disso, é um significante preditor de extensos danos ao miocárdio e de pior prognóstico, sugerindo que dispositivos mecânicos deveriam ser mais estudados para prevenir a embolização distal. 79 O fenômeno de no-reflow e a embolização distal são as causas da extensão e piora do quadro clínico e prognóstico em muitos infartos, podendo causar disfunção

21 14 significativa do ventrículo esquerdo e maior risco de eventos cardiovasculares maiores ou morte. Inúmeros dispositivos foram desenvolvidos para remoção dos trombos e para proteger contra a embolização distal durante a ICPp TROMBECTOMIA POR ASPIRAÇÃO A presença de trombos leva a resultados subótimos na angioplastia em decorrência ao deslocamento ou da micro ou macroembolização distal. Na macroembolização ocorre um defeito no enchimento distal acarretado pela interrupção do fluxo em um dos ramos da coronária periférica do vaso relacionado ao infarto distalmente ao local da angioplastia. Na microembolização acarreta uma disfunção microvascular na área lesionada. Esses eventos são associados à diminuição do fluxo, redução do blush miocárdico, fenômeno no-reflow, menor resolução do segmento ST e aumento na mortalidade a longo prazo. 79,81-83 Na década de 1990, pesquisadores desenvolveram dispositivos para tentar diminuir a carga trombótica dentro da artéria coronária, com o objetivo de melhorar os resultados clínicos da ICPp. 84 Atualmente existem vários dispositivos de aspiração de trombos, mas os mais usados são o mecânico e o manual. O dispositivo mecânico utiliza motorização mecânica e o dispositivo manual usa aspiração por meio de uma seringa. 85,86 Nos dois mecanismos foram demonstrados reduções na mortalidade e reinfarto em 30 dias e 24 meses após o IAM. 19,87-89 Um estudo constatou que a trombectomia de aspiração intracoronariana resolveu com sucesso a oclusão em 58% dos pacientes, enquanto que a trombectomia isolada ou seguida por angioplastia primária foi realizada com sucesso em mais de 90% dos casos. 90

22 15 Nau e colaboradores demonstraram que a trombectomia por aspiração utilizada antes do implante de stents em pacientes de alto risco (maior elevação segmento ST, utilização de glicoproteínas IIb/IIIa e balão intra-aórtico) e com grandes quantidades de trombos, apresentou resultados semelhantes a dos grupo de menor risco não tratados por aspiração manual. 91 Kramer e colaboradores demonstraram que a tromboaspiração foi realizada com sucesso em 74% dos pacientes que realizaram ICPp. 20 Outro estudo publicado por esse mesmo autor com duração de oito anos teve como objetivo avaliar as características angiográficas e desfechos clínicos em pacientes com IAMCST tratados com tromboaspiração isolada durante a ICP. Foram incluídos pacientes que sofreram aspiração de trombos durante a ICP e desses pacientes, 1% foram tratados com tromboaspiração isolada, sem a necessidade do uso de balões ou implante de stents. Foi demonstrado que a trombectomia de aspiração isolada foi viável e segura a curto prazo em um grupo selecionado de pacientes com IAMCST e além disso, no seguimento clínico tardio, não mostrou alto risco de eventos isquêmicos recorrentes e a mortalidade cardíaca foi baixa. 92 Um estudo brasileiro publicado em 2012 caracterizou o perfil clínico dos pacientes tratados com trombectomia de aspiração, sendo incluídos 79 pacientes submetidos ao procedimento de 2006 a O cateter de tromboaspiração foi utilizado em até 15% dos pacientes, geralmente nos infartos com maior extensão e com mais trombos, pois, mesmo sendo um grupo de alto risco, o sucesso angiográfico nesses pacientes foi semelhante a dos pacientes com menor risco. 93 No estudo TAPAS, Svilaas e colaboradores demonstraram que a aspiração manual pode ser eficaz, sendo possível na grande maioria dos pacientes que apresentam IAMCST. Os resultados mostram que a aspiração dos trombos melhora a reperfusão do miocárdio, afirmada por uma clara melhoria no grau de blush

23 16 miocárdico e aumento da resolução da elevação do segmento ST. 16 Vlaar em 2008 publicou a continuação do estudo TAPAS, mostrando os dados do segmento de um ano realizado após o tratamento do IAMCST com trombectomia de aspiração durante a ICPp. O principal resultado desse estudo foi que a realização da aspiração de trombos antes do implante de stents ocasionou uma redução na mortalidade e uma baixa incidência de desfechos cardíacos fatais ou reinfartos. O estudo demonstrou um efeito benéfico na reperfusão e uma significante melhora nos desfechos clínicos em 1um ano. 19 Em 2008, uma revisão sistemática foi realizada para avaliar a eficácia da trombectomia de aspiração para o tratamento do infarto. Como conclusão demonstraram que após a ICPp, houve um aumento no grau de blush miocárdico, melhora da resolução do segmento ST, diminuição da embolização distal e também nenhum aumento na mortalidade foi observado em 30 dias. 80 Também em 2008, foi realizada uma meta-análise com nove estudos para avaliar se a trombectomia de aspiração previne embolização distal em pacientes com IAMCST. Este estudo demonstrou que a tromboaspiração está associada à melhora da perfusão miocárdica, redução na embolização distal e redução significativa da mortalidade em 30 dias. 85 As diretrizes internacionais e a diretriz brasileira atualmente classificam a trombectomia de aspiração como grau de recomendação IIa e nível de evidência B, mas sua penetração na prática clínica contemporânea ainda não é elevada. 65,94, ANÁLISES DE TROMBOS ASPIRADOS IN VIVO A aplicação da trombectomia de aspiração na prática clínica diária permitiu a análise dos trombos aspirados in vivo, situação até então sem possibilidade. Alguns estudos já foram realizados para investigar essa questão.

24 17 O estudo publicado em 2005 por Rittersma e colaboradores teve como objetivo, estabelecer a idade dos trombos aspirados de 199 pacientes com IAMCST. Trombos antigos foram encontrados em 51% dos espécimes analisados, e também sugeriu uma discrepância entre o tempo de início do processo trombótico e a ocorrência dos sintomas do IAM. 18 Outro estudo realizado em 2009, mostrou que trombos antigos foram encontrados em 40% do material aspirado, e esse resultado mostra que o tempo existente entre a ruptura da placa e a formação dos trombos com o início dos sintomas ainda é imprevisível. 20 Já o estudo de Silvain e colaboradores analisou a composição de 45 trombos coronarianos no IAM em um pouco mais de um ano de estudo. Os trombos analisados são compostos mais por fibrina, depois por plaquetas, seguido de eritrócitos e leucócitos. Trombos ricos em fibrina foram encontrados em pacientes com tempo de isquemia superior a três horas, e trombos recentes ricos em plaquetas foram encontrados em pacientes com até uma hora do início do sintoma de infarto. Nesse estudo, o tempo de isquemia foi encontrado como sendo de grande impacto na composição do trombo. O estudo permitiu identificar a composição dos trombos oclusivos e suas mudanças com o tempo, que a fibrina e plaquetas evoluem rapidamente e que o tempo de isquemia é um fator determinante na composição do trombo. 96 A associação entre a idade do trombo e os desfechos clínicos de pacientes com IAMCST foi estudada novamente em 2008, por Kramer e colaboradores, que correlacionou a presença de trombos recentes e trombos antigos com a mortalidade a longo prazo em pacientes com IAMCST, sendo que 914 trombos foram analisados em sete anos, utilizando três dispositivos de aspiração diferentes. O estudo demonstrou que trombos antigos são fatores independentes de mortalidade a longo prazo e que a

25 18 composição e a idade dos trombos estão associadas com desfechos clínicos depois da utilização da trombectomia de aspiração durante a ICPp. 97 Durante três anos de estudo, foram analisados 77 trombos de pacientes com IAMCST. O grupo investigou as características patológicas dos trombos coronarianos e relacionou com a extensão da área de necrose miocárdica. 98 Na síndrome coronariana aguda, as células inflamatórias promovem a formação de trombos com plaquetas através da placa não estabilizada. 99,100 Os leucócitos identificados na análise são principalmente os neutrófilos, que sugerem a presença de inflamação na artéria. É possível que os neutrófilos promovam o crescimento dos trombos após a ruptura da placa. Após a ruptura dessa placa, o trombo começa a ser formado sendo composto principalmente por plaquetas. 98 Na nossa instituição, este ano, Quadros e colaboradores publicaram um estudo comparando a diferença entre a cor branca e vermelha de 113 trombos coronarianos aspirados em um ano. Foi o primeiro estudo a demonstrar que a cor do trombo pode servir como prognóstico para o IAMCST. Também demonstrou que o trombo branco ocorre em um terço dos casos e está associado com menor mortalidade, menor tempo de isquemia, alta infiltração de fibrina e possuem menor volume que o trombo vermelho. 41

26 19 3 JUSTIFICATIVA Análises de trombos intracoronarianos aspirados em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST têm sido realizadas nos últimos anos. Existem poucos estudos com esta metodologia e alguns utilizaram populações de pacientes tratados há mais de 10 anos e com diferentes dispositivos de trombectomia manual e mecânica. Estas características limitam a aplicabilidade destes resultados à prática clínica contemporânea. O presente estudo se propõe a avaliar as características histopatológicas de trombos aspirados em pacientes com agudo do miocárdio com elevação do segmento ST com dispositivos de aspiração manual utilizados na prática clínica atual, e sua associação com outras variáveis e prognóstico.

27 20 4 OBJETIVOS 4.1 Objetivo Geral Comparar características clínicas, angiográficas, laboratoriais e fármacos utilizados conforme as características histopatológicas dos trombos coronarianos de pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST. 4.2 Objetivo específico Avaliar a influência das características histopatológicas dos trombos coronarianos de pacientes com infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST submetidos à aspiração de trombos na prática clínica contemporânea na evolução clínica.

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42 35 ARTIGO Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio

43 36 Artigo a ser submetido à revista Arquivos Brasileiros de Cardiologia Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Cardiologia INSTITUTO DE CARDIOLOGIA DO RIO GRANDE DO SUL FUNDAÇÃO UNIVERSITÁRIA DE CARDIOLOGIA Significado clínico das características histopatológicas de trombos coronarianos de pacientes com Infarto Agudo do Miocárdio* Clinical significance of histopathologic features of coronary thrombi in patients with Acute Myocardial Infarction Autores: Juliana Canedo Sebben, Eduardo Cambruzzi, Carlos Gottschall, Alexandre Quadros Título resumido: Histopatologia de trombos aspirados durante ICPp. Autor (a) Correspondente: Juliana Canedo Sebben. Instituto de Cardiologia do RS Avenida Princesa Isabel 395. Santana CEP: Porto Alegre RS/Brasil. Fone: / Fax: jusebben@yahoo.com.br * Estudo realizado no Instituto de Cardiologia do RS/Fundação Universitária de Cardiologia do Rio Grande do Sul IC/FUC.

44 37 RESUMO Fundamento: Atualmente a intervenção coronariana percutânea (ICP) é a estratégia mais utilizada para o tratamento do infarto agudo do miocárdio (IAM) e a trombectomia por aspiração vem sendo crescentemente utilizada durante este procedimento para remoção dos trombos oclusivos. Objetivos: Analisar as características histopatológicas dos trombos recentes e antigos e avaliar a sua associação com as características clínicas, angiográficas, laboratoriais, medicamentos e desfechos em 30 dias dos pacientes com IAM com elevação segmento ST (IAMCST) submetidos à trombectomia por aspiração. Métodos: Estudo de coorte prospectivo, todos os pacientes foram entrevistados na admissão hospitalar e acompanhados por até 30 dias após o evento. Os trombos aspirados foram incluídos em formol e posteriormente analisados por três patologistas cegos para as características clínicas. Resultados: No período do estudo, foram avaliados 1149 pacientes com IAMCST, sendo que 331 pacientes foram submetidos à aspiração de trombos. A taxa de sucesso foi de 69% sendo que foram disponíveis para análise 199 pacientes. Foram identificados trombos recentes em 116 pacientes (58%) e trombos antigos em 83 pacientes (42%). Foi encontrada diferença estatisticamente significativa na análise da variável hemácias no grupo recente (p=0,02). As demais características clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas, medicamentos e de desfechos não apresentaram diferenças estatisticamente significativas. Conclusão: Neste estudo, trombos antigos estão presentes em 42% dos pacientes, os resultados não demonstraram diferença da formação do trombo com o tempo de isquemia, e não houve associação entre a idade do trombo com as características clínicas e angiográficas. Palavras-chave: trombose; trombectomia; infarto do miocárdio; intervenção coronariana percutânea.

45 38 ABSTRACT Background: Percutaneous coronary intervention (PCI) is the most used strategy for the treatment of acute myocardial infarction (AMI), and aspiration thrombectomy has been increasingly used during this procedure for removal of occlusive thrombi. Objective: Analyze the histopathologic characteristics of recent and old thrombi and evaluate their association with the clinical, angiographic, laboratory, medications and outcomes of patients submitted to aspiration thrombectomy. Methods: Prospective cohort study. All patients were interviewed at admission and followed for 30 days after the event. The thrombus aspirates were included in formaldehyde and subsequently analyzed by three blinded pathologists to the clinical characteristics. Results: During the study period, 1149 patients were evaluated with STEMI, and 331 patients underwent thrombus aspiration. The success rate was 69% of which were 199 patients available for analysis. We identified 116 patients with recent thrombi (58%) and older thrombus in 83 patients (42%). The percent of erythrocytes was significantly greater in recent thrombi, and other clinical, angiographic, laboratory, histopathological, medications and outcomes showed no statistically significant differences. Conclusion: In this study we found that old thrombi were present in 42% of patients with STEMI, but there was no association between the age of the thrombus with clinical and angiographic characteristics. Keywords: thrombosis; thrombectomy; myocardial infarction; percutaneous coronary intervention.

46 39 INTRODUÇÃO O infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST) é geralmente causado pela oclusão súbita de uma artéria coronária devido à fratura ou erosão da placa aterosclerótica e é uma das maiores causas de óbitos no mundo. 1-3 A intervenção coronariana percutânea primária (ICPp) é a estratégia mais utilizada no tratamento desta patologia. 4,5 Uma meta-análise publicada por Keeley e colaboradores em 2003 demonstrou que o tratamento por ICP provoca uma significativa redução na mortalidade quando comparada ao tratamento trombolítico. 5 As taxas de mortalidade do IAMCST diminuíram significativamente após o uso ICPp de rotina, sendo de aproximadamente 7% na prática contemporânea. 5-7 Esses resultados podem melhorar ainda mais quando a aspiração de trombos é realizada, e esta abordagem também proporciona diminuição da trombose de stent e melhora no blush miocárdico A trombectomia por aspiração manual pode ser realizada efetivamente com inúmeros dispositivos disponíveis no mercado. 11 Os trombos aspirados apresentam características histopatológicas e morfométricas diversas, podendo ou não ocasionar a oclusão total de uma coronária. 12,13 Além disso, tem sido sugerida uma classificação em trombos recentes, líticos e organizados, conforme a avaliação histológica. 8,12,13 Apesar desta classificação tentar correlacionar histologia com tempo de evolução do trombo, tem sido descrito que um período de dias ou semanas pode existir entre o início da formação do trombo e o início dos sintomas do IAMCST. 12,14,15 Foi demonstrado que trombos antigos podem estar presentes em pacientes com dor no peito por apenas algumas horas, e que a idade (tempo de evolução) do trombo está relacionada com pior prognóstico e não melhora a resolução do segmento ST. 12,16,17

47 40 Existem estudos recentes que mostraram associação das características histopatológicas dos trombos com desfechos cardiovasculares maiores e com resultados das angioplastias. 8,13,15,17,18 Porém, esses estudos foram realizados durante muito tempo, com poucos pacientes e com diferentes dispositivos de tromboaspiração, o que limita sua aplicabilidade na prática clínica contemporânea. O presente estudo tem como objetivo comparar as características clínicas, angiográficas e laboratoriais de pacientes com trombos recentes ou antigos após aspiração manual por IAMCST na prática clínica contemporânea. MÉTODOS Desenho do estudo Estudo de coorte prospectivo com pacientes com IAMCST atendidos no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, Brasil, no período de abril de 2010 a janeiro de Pacientes Os critérios de inclusão foram IAMCST e indicação de ICPp e trombectomia por aspiração (a critério do médico assistente). Os critérios de exclusão foram idade menor de 18 anos, insucesso da tromboaspiração e recusa em assinar termo de consentimento. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Logística Todos os pacientes foram entrevistados na admissão hospitalar e acompanhados durante o período do estudo por um dos investigadores. As coletas de dados foram realizadas em formulários de papel elaborados pelo grupo de pesquisadores envolvidos, e os dados foram armazenados em um banco de dados específico no programa Microsoft

48 41 Access. Os dados inseridos no banco de dados foram conferidos por outro pesquisador. Foram analisadas as características clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas, medicamentos utilizados nas primeiras 24 horas de internação e desfechos cardiovasculares maiores. O delta T foi definido como tempo entre o início da dor torácica e a chegada do paciente à emergência. O tempo porta-balão compreendeu o tempo entre à chegada do paciente à emergência e a primeira insuflação do balão dentro da artéria relacionada ao infarto. O tempo de isquemia total foi a soma desses dois tempos. Procedimentos de Intervenção Coronariana Percutânea primária Os procedimentos de ICPp foram realizados conforme descrito na literatura. 19,20 Todos os pacientes foram tratados com 300 mg de aspirina e 300 a 600 mg de clopidogrel na admissão hospitalar. Heparina (100 U/Kg EV) foi administrada antes da ICP. Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa e outros aspectos técnicos como número de stents utilizados, pré e pós-dilatação, foram utilizados a critério dos operadores, bem como a decisão de realizar a trombectomia por aspiração. Neste estudo, os seguintes dispositivos de aspiração manual foram utilizados: Export (Medtronic Vascular Inc., Santa Rosa, Estados Unidos), Pronto (Vascular Solutions, Minneapolis, Estados Unidos), Diver (Invatec, Bréscia, Itália) ou Thrombuster (Kaneka Medix Corporation, Osaka, Japão). A técnica do procedimento de aspiração foi aquela descrita na literatura, 9 sendo realizadas várias passagens do cateter pelo local da oclusão. As análises angiográficas foram realizadas em duas projeções ortogonais por operadores experientes. O fluxo coronariano foi analisado antes e depois do procedimento de acordo com o critério TIMI. 21 A perfusão miocárdica foi avaliada pelo escore miocárdico blush, previamente descrito. 22

49 42 Análise Histopatológica Foram inlcuídos no estudo 199 trombos de pacientes com IAMCST submetidos à ICPp, 116 trombos recentes e 83 trombos antigos. Imediatamente após a aspiração do trombo pelo dispositivo de aspiração manual o filtro do dispositivo foi colocado em formalina a 10%, aspirado e fixado durante 24 horas. O material foi então incluído em parafina, submetidos à cortes histológicos em série com espessuras de 8 µm e corados com hematoxilina e eosina. Na análise histopatológica, foram avaliadas a quantidade de leucócitos, hemácias e fibrina, e descritas conforme seus percentuais. O número de fragmentos de cada trombo aspirado foi analisado também. Material trombótico foi classificado de acordo com a sua composição. Os trombos foram classificados em 3 grupos de acordo com dados publicados anteriormente: trombo recente, compostos de padrões de camadas de plaquetas, fibrina e leucócitos, trombos líticos, caracterizados por áreas de apoptose e necrose leucócitos, e trombos organizados, que mostrou proliferação de células musculares lisas, e/ou deposição de tecido conjuntivo. 12,13 Os trombos coletados nesse estudo foram dividos em dois grupos: recente e antigo(lítico/organizado). As análises patológicas foram realizadas por três patologistas cegos para as características clínicas. Seguimento e definições Foi realizado o seguimento dos pacientes durante a internação hospitalar, e contato telefônico foi realizado em um ano após o IAMCST. Trombose foi definida de acordo com as definições do Academic Research Consortium. 23 O infarto do miocárdio foi definido como recorrência da dor torácica com nova elevação do segmento ST ou elevação dos níveis séricos dos biomarcadores. Nova revascularização foi realizada por cirurgia de revascularização do miocárdio ou procedimento de intervenção coronariana percutânea, a

50 43 critério do médico assistente. O AVC isquêmico foi considerado quando ocorreu uma perda rápida da função neurológica. Análise Estatística Os pacientes foram divididos em dois grupos para análises, recente e lítico/organizado. Os valores considerados significativos são aqueles com p < 0,05. As variáveis quantitativas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana, intervalo interquartil. Variáveis categóricas são expressas através da frequência absoluta e relativa, analisadas pelo teste Qui quadrado ou teste Exato de Fischer. Os dados foram analisados no programa estatístico SPSS RESULTADOS No período do estudo, foram avaliados 1149 pacientes com IAMCST, sendo que 331 pacientes foram submetidos à aspiração de trombos. A taxa de sucesso foi de 69%, e 199 amostras foram disponíveis para análise. O fluxograma do estudo está apresentado na Figura 1. Trombos recentes foram identificados em 116 pacientes (58%), e devido ao pequeno número de trombos líticos e organizados (N=43 e N=40, respectivamente) foi formado o grupo trombos antigos com 83 pacientes (42%). As comparações entre as características clínicas e angiográficas dos dois grupos de pacientes estão apresentadas na Tabela 1. Os pacientes com trombos recentes apresentaram mais frequentemente história familiar de doença arterial coronariana (p=0,09) e fluxo TIMI 2/3 após o procedimento (p=0,09). Os pacientes com trombos antigos apresentaram maior circunferência abdominal (p=0,09). O delta T não apresentou associação estatisticamente significativa com as características histopatológicas dos trombos.

51 44 As características laboratoriais dos dois grupos de pacientes estão apresentadas na Tabela 2. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação a fibrinogênio, proteína c-reativa (PCR), creatinofosfoquinase (CK), creatinofosfoquinase- MB (CKMB), troponina ultra sensível (TNTUS) e as demais análises. Na Tabela 3 são apresentados os medicamentos utilizados durante as primeiras 24 de internação, sendo que não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de pacientes. As análises histopatológicas são apresentadas na Tabela 4. Os pacientes com trombo recente apresentaram infiltração de hemácias significativamente maior (p= 0,02), e o grupo trombo antigo apresentou uma tendência à maior infiltração de fibrina (p=0,07). Em relação a outras características histopatológicas e morfométricas, como número de fragmentos retirados, dimensão e volume do trombo e infiltração de leucócitos, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de pacientes. No seguimento clínico em 30 dias, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação à ocorrência de óbito (trombo recente=7,8 % vs trombo lítico/organizado=4,8%; p=0,59), IAM (trombo recente=2,6% vs trombo lítico/organizado=2,4%; p=1), AVC isquêmico (trombo recente=0,9% vs trombo lítico/organizado=2,4%; p=0,77), trombose do stent (trombo recente=1,7% vs trombo lítico/organizado= 2,4%; p=1) e desfechos combinados (trombo recente=9,5 % vs trombo lítico/organizado=6%; p=0,53). Os resultados do seguimento clínico estão descritos na Figura 2. Os trombos recentes e antigos estão ilustrados nas Figuras 3 e 4 respectivamente.

52 45 DISCUSSÃO Neste estudo, demonstramos que não houve associação entre a classificação histopatológica do trombo como recente ou antigo e o tempo de evolução do infarto, demais características clínicas, características angiográficas, laboratoriais, e evolução clínica dos pacientes. A infiltração de hemácias foi significativamente maior nos trombos classificados como recente e observou-se tendência à maior infiltração de fibrina nos trombos antigos, o que é compatível com os critérios usados para definição destes trombos. A ausência de associação entre a característica histopatológica do trombo e o tempo de evolução do infarto já havia sido descrita previamente por outros autores. 12,15 Kramer 15 em 2009 relatou que o tempo entre a ruptura da placa e a formação dos trombos ainda é imprevisível e Rittersma 12 também demonstrou uma discrepância entre o processo trombótico e o início dos sintomas do infarto. Já um outro estudo publicado recentemente por Silvain e colaboradores 24, mostrou que o tempo de isquemia é um fator determinante na composição do trombo, que sua formação durante a oclusão da coronária no infarto é um processo de rápida evolução, mudando sua composição rapidamente durante o processo isquêmico. 24 Mas nossos resultados confirmam os achados de Kramer 15 e Rittersma 12 porque mostraram que os trombos coronarianos na nossa análise não apresentaram relação com o tempo de isquemia. Por outro lado, nossos resultados diferem de outros estudos prévios que demonstraram que trombos recentes estão associados com menor mortalidade. Apesar de não ser uma diferença estatisticamente significativa, nosso estudo demonstrou taxa de mortalidade maior em pacientes com trombos recentes do que os com trombos antigos no seguimento de 30 dias, ao contrário de um outro estudo de Kramer e colaboradores, 25 que demonstrou associação entre a idade dos trombos e mortalidade. A presença de trombos

53 46 antigos no estudo citado foi um preditor independente de mortalidade a longo prazo, sendo que observou-se um risco maior de óbito nos primeiros 14 dias em pacientes com trombos antigos comparados à pacientes com trombos recentes. Depois de 14 dias, a taxa de mortalidade dos dois grupos foi semelhante, mostrando então que a diferença de óbito ocorre principalmente dentro de algumas semanas após a ICPp. 25 Diferentemente do estudo citado, nossa casuística reflete a prática médica contemporânea, na qual os trombos foram obtidos exclusivamente com o uso de dispositivos de aspiração manual, o que poderia contribuir para a diferença nos resultados. Até o momento, existem poucos estudos sobre análises histopatológicas de trombos aspirados durante ICPp em pacientes com IAMCST, alguns com pequenas amostras de pacientes e/ou outros com muito tempo de duração. 16,24,25 O nosso estudo analisou 199 trombos aspirados por trombectomia na ICPp em quase dois anos de coleta, uma casuística superior a muitos estudos publicados. Este aspecto é importante na interpretação destes dados. As dificuldades relacionadas ao estudo dos trombos aspirados em procedimentos de ICPp devem-se ao número relativamente pequeno destes procedimentos na maioria dos centros, à penetração parcial do procedimento de tromboaspiração, às taxas de sucesso de aproximadamente 70% e problemas logísticos derivados da coleta e processamento do material. Confirmando nossos resultados com a literatura o fluxo TIMI 2/3 pós ICPp apresentou uma tendência à associação no grupo recente, havendo estudos demonstrando que o trombo recente pode ser formado em até um dia, 12,13,15 podendo então contribuir para melhorar a reperfusão do miocárdio e o grau do blush miocárdico após a tromboaspiração e a rápida recanalização da artéria lesionada.

54 47 Como citado anteriormente, nos trombos recentes do presente estudo foram encontradas mais hemácias que no grupo antigo, com uma diferença estatisticamente significativa. As hemácias são um dos constituintes mais encontrados nos trombos, podendo contribuir para a composição dos trombos mais em estágios tardios e não durante a fase aguda do IAMCST. 24,26 Nossos achados em relação à infiltração de hemácias no grupo recente e à tendência à infiltração de fibrina no grupo antigo confirmam os achados da literatura, dizendo que os trombos recentes tem maior composição de hemácias, e com o tempo as fibras de fibrina vão aumentando e se transformando em trombos antigos, ricos em fibrina. 24,27,28 Além das hemácias e outros constituintes celulares, o compartimento do plasma apóia a formação da fibrina e consequentemente a formação do trombo. 29,30 As hemácias ainda precisam ser muito estudadas, já que parecem mediar a formação de fibras de fibrina e influenciam na viscoelasticidade do coágulo, 24,26 reforçando a importância de estudos com análises histopatológicas de trombos coronarianos aspirados durante o IAMCST. Nosso estudo merece validação, pois confirma muitos achados da literatura. Entretanto, para uma compreensão mais clara da influência das características histopatológicas de trombos coronarianos no IAMCST na prática clínica contemporânea, é necessária a realização de mais estudos. LIMITAÇÕES Uma das potenciais limitações desse estudo inclui uma pequena amostra de pacientes para quase dois anos de coleta, mas este estudo ainda descreve uma casuística superior a outros estudos previamente publicados. A utilização da trombectomia de

55 48 aspiração durante a ICPp está crescendo, no entanto, a realização desse procedimento fica a critério do médico operador. CONCLUSÃO Neste presente estudo, a maioria dos casos de infartos com supradesnivelamento do segmento ST estão associados a trombos recentes, o que confirma os achados da literatura. A taxa de mortalidade em 30 dias após o procedimento apresentou resultado contrário em nossas análises, pois o grupo recente teve maior porcentagem de óbitos que o grupo antigo, o que difere de outros estudos, apesar de não ter diferença estatisticamente significativa. Os resultados da composição fibrina e hemácias, foram semelhantes a outros estudos já publicados. Nossos resultados não demonstraram diferença da formação do trombo com o tempo de isquemia, e não houve associação entre a idade do trombo com as características clínicas e angiográficas. CONFLITO DE INTERESSE Declaro não haver conflito de interesses. FINANCIAMENTO Esse estudo não apresentou financiamento de outras instituições.

56 49 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption. Circulation 1995; 92: Falk E. Plaque rupture with severe pre-existing stenosis precipitating coronary thrombosis: characteristics of coronary atherosclerotic plaques underlying fatal occlusive thrombi. Br heart J 1983; 50: Farb A, Burke AP, Tang AL, Liang TY, Mannan P, et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93: Weaver WD, Simes RJ, Betrin A, et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review. A meta analysis. JAMA 1997; 278: Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet. 2003; 361(9351): Zahn R, Schiele R, et al. Decreasing hospital mortality between 1994 and 1998 in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty but not in patients treated with intravenous thrombolysis. Results from the pooled data of the Maximal Individual Therapy in Acute Myocardial Infarction (MITRA) Registry and Myocardial Infarction Registry (MIR). JACC 2000; n36:2064.

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61 54 Tabela 1: Características clínicas e angiográficas entre trombos recentes e antigos. Variáveis Recente Antigos P (N=116) (N=83) Idade, anos 58,37±12,35 58,67±10,89 0,86 Masculino, % ,64 Raça Branca, % 87,4 92,6 0,35 Peso 77,09±14,75 78,64±13,67 0,46 Altura 167,9±8,35 169,11±9,07 0,35 CA, % 94,01±13,71 97,58±14,32 0,09 Hipertensão, % 58,6 54,3 0,66 Diabetes, % ,74 Dislipidemia, % 24,3 34,6 0,16 Tabagismo, % 48,6 49,4 0,92 História DAC, % 36 23,5 0,09 História médica ICP, % 14,4 11,1 0,65 CRM, % 0 3,7 0,15 IAM, % 12,6 13,6 1 ICC, % 1,8 4,9 0,42 IRC, % 1,8 3,7 0,72 AVC, % 6,3 8,6 0,74 Infarto Anterior, % 49,5 42 0,37 Delta T, horas 4 (1,97;6,67) 3,97 (2,54;6,47) 0,51 Porta balão, horas 1,25 (0,92;1,62) 1,25 (0,92;1,5) 0,96 Tempo isquemia, horas 5,24 (0;8) 5,35 (3,77;8,12) 0,51 Uso AAS, % 25,2 19,8 0,47 Vasos comprometidos: Um, % 50,9 59 Dois, % 35,3 32,5 0,38 Três, % 13,8 8,4 ADA, % ,51 ACX, % 11,2 9,6 0,9 ACD, % 39,7 44,6 0,58 Ponte, % 0 2,4 0,34 Diâmetro referência, mm 3,36±0,51 3,35±0,53 0,96 Extensão, mm 19,28±10,97 18,3±7,11 0,5 Fluxo TIMI 2/3: Pré, % 7,8 10,8 0,62 Pós, % 99,1 93,9 0,09 Blush 2/3 Pré, % 5,2 1,2 0,26 Pós, % 71,6 70,4 0,98 Escore TIMI 3 (2;5) 3 (2;5) 0,53 CA: Circunferência Abdominal; ICP: Intervenção Coronariana Percutânea, CRM: Cirurgia de Revascularização do Miocárdio, IAM Infarto Agudo do Miocárdio, ICC: Insuficiência Cardíaca Congestiva, IRC: Insuficiência Renal Crônica, AVC: Acidente Vascular Cerebral, AAS: Ácido Acetilsalicílico; ADA: Artéria Descendente Anterior; ACX: Artéria Coronária Circunflexa; ACD: Artéria Coronária Direita. Análise estatística: média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil para variáveis quantitativas; frequências absolutas e relativas analisadas pelos testes Qui Quadrado ou Exato de Fischer para as variáveis categóricas, p<0,05.

62 55 Tabela 2. Características laboratoriais entre trombos recentes e antigos. Variáveis Recente Antigos P (N=116) (N=83) Glicemia, mg/dl 169,88±64,47 156,26±54,14 0,15 HbA1c, % 5,44±0,22 5,75±0,7 0,12 Colesterol, mg/dl 200,8±50,54 209,5±48,59 0,27 HDL, mg/dl 39,56±12,11 41,02±10,06 0,42 Triglicerídeos, mg/dl 105 (64,5;195) 108 (69;173,5) 0,8 PCR, mg/dl 0,45 (0,24;0,89) 0,42 (0,2;0,88) 0,39 Fibrinogênio, mg/dl 218,7±56,6 226,11±83,23 0,51 Hematócrito, % 40,51±4,55 41,22±3,36 0,25 Hemoglobina, g/dl 13,61±1,52 13,97±1,37 0,11 Leucócitos, mm ,73±4604, ,69±447,78 0,26 Plaquetas, mm ,55±76548, ,57±64027,16 0,74 Creatinina, mg/dl 1,02±0,35 0,98±0,31 0,37 CK, U/L 160 (70;464) 129 (59;473,25) 0,45 CK-MB, ng/ml 12 (5;38) 12 (6;35) 0,93 Troponina US, ng/dl 384 (50;2767) 251 (44,5;1218) 0,49 HbA1c: hemoglobina glicada; HDL: lipoproteína de alta densidade; CK: Creatinofosfoquinase; CK-MB: Creatinofosfoquinase-MB; TNT-US: ultra sensível. Análise estatística para variáveis quantitativas: média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, p<0,05.

63 56 Tabela 3. Medicamentos administrados nas primeiras 24 horas de internação entre trombos recentes e antigos. Variáveis Recente Antigos P (N=116) (N=83) Aspirina, % 95, ,14 Clopidogrel 300 mg, % 16,4 12 0, mg, % ,33 Inibidor IIb/IIIa ,4 0,21 Heparina, % ,6 0,34 Estatina, % 85,6 83,8 0,88 Betabloqueador, % 73 67,5 0,51 Inibidor ECA, % 72,1 68,8 0,74 Nitrato, % 24,3 20 0,5 ECA: Enzima Conversora da Angiotensina. Análise estatística para as variáveis categóricas: frequências absolutas e relativas analisadas pelos testes Qui Quadrado ou Exato de Fischer, p<0,05.

64 57 Tabela 4. Características histopatológicas entre trombos recentes e antigos. Variáveis Recente Antigos P (N=116) (N=83) Número de fragmentos,n 2 (1;5) 3 (2;5) 0,28 Dimensão (largura), mm 4 (3;6) 4 (3;7) 0,93 Volume, µm 3 14 (6,5;24) 12 (7;28) 0,77 Hemácias, % 40 (10;50) 25 (10;40) 0,02 Leucócitos, % 10 (5;20) 10 (10;20) 0,36 Fibrina, % 50,9±22,86 56,7±20,45 0,07 Análise estatística para variáveis quantitativas: média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartil, p<0,05.

65 Figura 1. Fluxograma do presente estudo. 58