Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, EUA

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1 FIGO CANCER REPORT 2015 Câncer do ovário, tuba uterina e peritônio Jonathan S. Berek a, Christopher Crum b, Michael Friedlander c a Stanford Women s Cancer Center, Stanford Cancer Institute, Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, EUA b Brigham and Women s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, EUA c Royal Hospital for Women, Randwick, Sydney, Austrália 1. Introdução 1.1. Sítios primários: ovário, tuba uterina e câncer peritoneal Em 2014, o Comitê de Oncologia Ginecológica da FIGO revisou o estadiamento para incorporar ovário, tuba uterina e câncer peritoneal no mesmo sistema. Para realizar a alteração do sistema de estadiamento, foi necessária extensa consulta internacional. O sítio primário (isto é, ovário, tuba uterina, ou peritônio) é designado, sempre que possível. Quando não é possível delinear claramente o sítio primário, este deve ser indicado como "não designado [1,2]. Presume-se que as neoplasias das tubas uterinas são raras [2]. No entanto, evidência histológica, molecular e genética mostram que aproximadamente 40% a 60% dos tumores que foram classificados como carcinoma seroso de alto grau do ovário ou peritônio podem ter se originado nas fímbrias das tubas uterinas [3-8]. Portanto, a incidência de câncer de tuba uterina pode ter sido substancialmente subestimada. Estes novos dados apoiam a ideia de que carcinomas serosos de alto grau de ovário, tuba uterina e peritônio devem ser considerados em conjunto, e que a convenção de designar as neoplasias como tendo origem ovariana deve deixar de ser utilizada a menos que estes sejam claramente o local de origem. Tem sido sugerido que os tumores extrauterinos de histologia serosa que surgem no ovário, tuba uterina ou peritônio

2 podem ser descritos coletivamente como "carcinomas müllerianos" [1,2] ou "carcinomas serosos pélvicos" [9]. Essa última designação é controversa porque alguns tumores peritoneais podem surgir no peritônio extrapélvico. Portanto, o simples termo "carcinoma seroso é preferido, e a maioria destes é carcinomas serosos de alto grau (HGSC). Embora não haja estadiamento formal para cânceres de peritônio, o sistema de estadiamento FIGO é usado com a compreensão de que não é possível ter um câncer de peritônio Estádio I Sítio primário Os tumores epiteliais do ovário podem surgir em endometriose ou inclusões corticais do epitélio mülleriano, provavelmente uma forma de endossalpingiose. Estes incluem carcinomas endometrióides de baixo grau, carcinoma de células claras, carcinomas serosos de baixo grau borderline e carcinomas mucinosos. Estes tumores parecem evoluir lentamente a partir de cistos de endometriose, cistadenomas e são classificados como tumores do tipo I [5]. Os carcinomas podem surgir da porção distal de tuba uterina e a maioria deles são carcinomas serosos de alto grau. Estes parecem evoluir mais rapidamente, de precursores mais obscuros, e são designados como tumores tipo II [5,6]. Este último grupo engloba carcinomas endometrióides de alto grau e carcinossarcomas. Os carcinomas de alto grau estão quase sempre associados às mutações no gene TP53 [5] Drenagem linfática e linfonodos A drenagem linfática dos ovários e tubas uterinas é realizada através dos ligamentos útero-ovarianos, infundíbulo pélvico e ligamentos redondos, e por uma rota ilíaca acessória externa para os seguintes linfonodos regionais: ilíacos externos, ilíacos comuns, hipogástricos, sacral lateral, para-aórticos e, ocasionalmente, para os linfonodos inguinais [1,10-12]. As superfícies peritoneais podem drenar através dos vasos linfáticos diafragmáticos e daí para os grandes vasos venosos acima do diafragma Outros sítios metastáticos O peritônio, incluindo o omento e órgãos pélvicos e abdominais, é o local mais comum para a disseminação de neoplasias do ovário e tuba uterina. Isso inclui o diafragma e a superfície hepática. Comprometimento pleural também é visto. Outros

3 sítios extraperitoneais ou extrapleurais são relativamente raros, mas podem ocorrer [1,10-12]. As neoplasias que parecem surgir inicialmente no peritônio têm um padrão de propagação idêntico, e muitas vezes podem envolver os ovários e tubas uterinas secundariamente. Estes tumores peritoneais parecem se originar em endossalpingiose Regras de classificação Apesar de a tomografia computadorizada permitir o delineamento da disseminação intra-abdominal da doença, as neoplasias do ovário, tuba uterina e peritônio devem ser estadiadas cirurgicamente. Os achados operatórios determinam o diagnóstico histológico preciso, estádio e, por conseguinte, o prognóstico do paciente [1,9,10,12-14]. Em pacientes selecionados com doença em estágio avançado, pode ser apropriado iniciar a quimioterapia antes da intervenção cirúrgica e, nestes casos, deve haver confirmação histológica ou citológica do diagnóstico antes de iniciar a quimioterapia neoadjuvante (ver ). Radiografia de tórax pode servir como rastreamento de derrames pleurais. Como as metástases a distância são raras, não há nenhuma exigência para outra avaliação radiológica, a menos que haja sintomatologia. Níveis de CA125 sérico podem ser úteis na determinação da resposta à quimioterapia, mas eles não contribuem para o estadiamento Envolvimento de tubas uterinas O envolvimento das tubas uterinas pode ser dividido em três categorias. Na primeira, uma massa óbvia intraluminal e grosseira é vista juntamente com carcinoma intraepitelial nas trompas (carcinoma in situ) que se presume ter surgido na tuba uterina. Estes casos devem ser estadiados cirurgicamente com confirmação histológica da doença. Extensão tumoral para submucosa ou muscular e para/ou além da serosa pode, portanto, ser definida. Estas características, juntamente com a lateralidade e a presença ou ausência de ascite, devem ser levadas em consideração [1,3,6,7]. No segundo cenário, um carcinoma seroso disseminado está associado a um carcinoma intraepitelial tubário. Uma massa visível na endosalpinge pode não ser identificada, mas os achados histológicos devem ser indicados pelo relatório do

4 patologista, uma vez que pode indicar um tumor primário na tuba uterina. Tumores obliterando tuba uterina e ovário podem pertencer a este grupo, mas uma atribuição presuntiva da origem em tuba uterina nesse grupo é controversa, uma vez que carcinoma intraepitelial tubário não pode ser confirmado. No terceiro cenário, carcinoma intraepitelial de tuba uterina deve ser o único achado após salpingooforectomia redutora de risco. Deve ser reportado como originado em tuba uterina e manejado conforme o diagnóstico. A maioria dos carcinomas serosos precoces detectados é encontrada nas tubas uterinas, independentemente do risco genético [15,16] Estadiamento FIGO O sistema de estadiamento da FIGO combina a classificação das neoplasias de ovário, tuba uterina e peritônio. É baseado em constatações feitas principalmente através de exploração cirúrgica (como previsto acima). A Tabela 1 apresenta a classificação de 2014 da FIGO para o câncer de ovário, tuba uterina e peritônio. Os equivalentes na classificação TNM da União de Controle do Câncer Internacional (UICC) são apresentados na Tabela 2. Em adição a estas alterações, várias outras modificações do sistema de estadiamento têm sido feitas para melhorar a coleta de dados prospectivamente. O Estádio IC agora está dividido em três categorias: IC1 (rotura de cápsula intraoperatória), IC2 (rotura de cápsula previamente à cirurgia ou tumor na superfície do ovário ou tuba uterina) e IC3 (células malignas em ascite ou lavado peritoneal). O Estádio IIC foi eliminado. O estadiamento atualizado inclui uma revisão do Estádio IIIC com base na propagação ao retroperitônio por comprometimento linfonodal isolado, sem disseminação intraperitoneal, pois uma análise destas pacientes indica que sua sobrevida é significativamente melhor do que aquelas que têm disseminação intraperitoneal [17]. Esta categoria é agora subdividida em IIIA1 (i) (metástase 10mm na maior dimensão) e IIIA1 (ii) (metástase > 10mm na sua maior dimensão). O Estádio IIIA2 designa envolvimento peritoneal extrapélvico microscópico com ou sem metástase para linfonodos retroperitoneais. A descrição do estádio IIIB foi modificada para refletir o status linfonodal. Estádio IVB agora inclui metástases para os linfonodos inguinais.

5 Tabela 1. Estadiamento da FIGO para câncer de ovário, tuba uterina e peritônio Estádio I Tumor confinado aos ovários ou tubas uterinas T1-N0-M0 IA IB IC IC1 IC2 Tumor limitado a um ovário (cápsula intacta) ou tuba uterina, sem tumor na superfície do ovário ou tuba uterina, sem células malignas na ascite ou lavado peritoneal Tumor limitado a ambos os ovários (cápsula intacta) ou tubas uterinas, sem tumor na superfície do ovário ou tuba uterina, sem células malignas na ascite ou lavado peritoneal Tumor limitado a um ou ambos os ovários ou tubas uterinas, com quaisquer dos achados: Rotura cirúrgica Cápsula rota previamente à cirurgia ou tumor na superfície do ovário ou tuba uterina T1a-N0-M0 T1b-N0-M0 T1c1-N0-M0 T1c2-N0-M0 IC3 Células malignas na ascite ou lavado peritoneal T1c3-N0-M0 Estádio II IIA Tumor envolve um ou ambos os ovários ou tubas uterinas, com extensão pélvica ou câncer de peritônio Extensão e/ou implantes no útero e/ou tubas uterinas e/ou ovários T2-N0-M0 T2a-N0-M0 IIB Extensão para outros órgãos pélvicos intraperitoneais T2b-N0-M0 Estádio III Tumor envolve um ou ambos os ovários ou tubas uterinas, ou câncer peritoneal, com disseminação para o peritônio extrapélvico confirmada pela citologia ou histologia e/ou metástases para linfonodos retroperitoneais T1/T2-N1-M0 IIIA1 IIIA1 (i) IIIA1 (ii) IIIA2 Apenas linfonodos retroperitoneais positivos (cito ou histologicamente confirmados): Metástase 10mm na maior dimensão Metástase > 10mm na maior dimensão Envolvimento peritoneal microscópico extrapélvico, com ou sem comprometimento linfonodal T3a2-N0/N1-M0

6 IIIB IIIC Metástase peritoneal macroscópica além da pelve verdadeira, de até 2cm na maior dimensão, com ou sem comprometimento linfonodal Metástase peritoneal macroscópica além da pelve verdadeira maior que 2cm na maior dimensão, com ou sem comprometimento linfonodal (inclui extensão tumoral para cápsula do fígado ou baço, sem comprometimento de parênquima) T3b-N0/N1-M0 T3c-N0/N1-M0 Estádio IV Metástases a distância, excluindo metástases peritoneais Qualquer T- Qualquer N-M1 IVA IVB Efusão pleural com citologia positiva Metástase parenquimatosa e metástases para órgãos extraabdominais (incluindo linfonodos inguinais e linfonodos fora da cavidade abdominal

7 Tabela 2. Câncer de ovário, tuba uterina e peritônio: estadiamento FIGO (2014) comparado com a classificação TNM (UICC). a FIGO Designar primário: Tov,Ttu,Tp,Tx UICC T N M Estádio IA T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 IC T1c N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T2b N0 M0 IIIA T3a N0 M0 T3a N1 M0 IIIB T3b N0 M0 T3b N1 M0 IIIC T3c N0-1 M0 T3c N1 M0 IV Qualquer T Qualquer N M1 Linfonodos regionais (N) NX N0 N1 Linfonodos regionais não podem ser avaliados Sem metástase para linfonodos regionais Metástase para linfonodos regionais Metástase a distância (M) MX M0 M1 Metástase a distância não pode ser avaliada Sem metástases a distância Metástase a distância (excluindo peritoneais) Notas:

8 1. O sítio primário ovário, tuba uterina ou peritônio deve ser designado, quando possível. Em alguns casos, pode não ser possível determinar claramente o sítio primário que deve ser descrito como não designado. 2. O tipo histológico deve ser relatado. 3. O estadiamento inclui uma revisão do Estádio III, e a alocação no Estádio IIIA1 é baseada na disseminação para linfonodos retroperitoneais sem disseminação intrapélvica, pois a análise dessas pacientes indica que sua sobrevida é melhor do que das pacientes com disseminação intraperitoneal. 4. Envolvimento de linfonodos retroperitoneais deve ser comprovado cito ou histologicamente. 5. Extensão do tumor do omento para superfície hepática ou baço (IIIC) deve ser diferenciada de metástase isolada para o parênquima hepático ou esplênico (IVB). a : Reproduzido com permissão de Berek et al. [1], p. 482.

9 Linfonodos regionais (N) NX: Linfonodos regionais não podem ser avaliados N0: Linfonodos regionais negativos N1: Linfonodos regionais com metástases Metástases a distância (M) MX: Metástase a distância não pode ser avaliada. M0: Não há metástase a distância M1: Com metástase a distância (excluindo metástase peritoneal) Classificação histopatológica A maioria dos casos de neoplasia do ovário tem origem epitelial. A FIGO endossa a classificação histológica da OMS para os tumores epiteliais de ovário. É recomendado que todos os tumores epiteliais do ovário sejam subdivididos de acordo com a classificação abaixo [18]. A classificação histológica das neoplasias de ovário, tuba uterina e peritônio deve ser realizada da seguinte forma: Tumores serosos Tumores mucinosos Tumores endometrióides Tumores de células claras Tumores Brenner Carcinomas indiferenciados (tumores malignos de estrutura epitelial, mas pouco diferenciados para serem inseridos em qualquer outro grupo). Tumores epiteliais mistos (estes tumores são compostos por dois ou mais dos cinco tipos de células principais de tumores epiteliais comuns. Os tipos são habitualmente especificados). Casos de carcinoma seroso de alto grau em que os ovários e tubas uterinas parecem estar incidentalmente envolvidos, e não ser a principal origem, podem ser rotulados como carcinoma peritoneal ou carcinoma seroso de sítio não determinado, a critério do patologista.

10 Os tumores epiteliais do ovário e tuba uterina são ainda subclassificados por graduação histológica, o que pode ser correlacionado com prognóstico. Este sistema de classificação não se aplica aos tumores não-epiteliais [19]. Dois sistemas de classificação são aplicados. Para carcinomas não-serosos (maioria endometrióides e mucinosos), a classificação é idêntica à utilizada no útero, com base na arquitetura, com aumento de um grau, se houver atipia nuclear proeminente, como descrito a seguir: GX: Grau não pode ser avaliado G1: Bem-diferenciado G2: Moderadamente diferenciado G3: Pouco diferenciado. Carcinomas serosos são os mais comuns em ovários e tubas uterinas. Mais de 90% dos carcinomas de tubas uterinas são serosos ou adenocarcinomas endometrióides de alto grau. Outros tipos têm sido relatados, mas são raros [1,2,24]. Os carcinomas serosos são classificados em dois sistemas de graduação, de acordo com sua biologia. Os carcinomas serosos de alto grau, tanto de aparência clássica quanto aqueles com características SET (sólido, endometrioid-like e transicional), carregam uma alta frequência de mutações em TP53 [20-22]. Carcinomas serosos de baixo grau são frequentemente associados a tumores borderlines ou tumores serosos proliferativos com células atípicas, e muitas vezes contêm mutações no BRAF e KRAS e contêm TPp53 tipo selvagem. A maioria dos carcinomas serosos moderadamente diferenciados carregam mutações em TP53 e devem ser combinados com os tumores de alto grau [19,21-23]. As neoplasias não-epiteliais, embora incomuns, são extremamente importantes. Incluem tumores de células da granulosa, tumores de células germinativas, sarcomas e linfomas. Eles são discutidos abaixo como entidades separadas. As neoplasias metastáticas para o ovário, tais como tumores que surgem no trato reprodutivo inferior (colo do útero ou carcinoma do útero) e aparelho gastrointestinal [carcinoma de células em anel de sinete (Krukenberg), tumor mucinoso apendicular de baixo grau ou tumor mucinoso pancreatobiliar e outras neoplasias] são classificados e estadiados conforme o respectivo sítio de origem [1,2].

11 2. Epidemiologia Os tumores malignos dos ovários ocorrem em todas as idades com variação do subtipo histológico pela idade. Por exemplo, em mulheres com menos de 20 anos de idade predominam tumores de células germinativas, ao passo que os tumores borderlines geralmente ocorrem em mulheres em torno de 30 a 40 anos, cerca de 10 antes do que as mulheres com câncer do ovário epitelial invasivo, que ocorrem principalmente após os 50 anos. O risco de uma mulher nos EUA desenvolver câncer de ovário é de cerca de 1 em 70. Aproximadamente 23% dos cânceres ginecológicos são de origem ovariana, mas 47% de todas as mortes por neoplasias do trato genital feminino ocorrem em mulheres com câncer de ovário. Em geral, o câncer epitelial de ovário representa 4% de todos os novos diagnósticos de câncer em mulheres e 5% de todas as mortes relacionadas a câncer [1,2,25]. A incidência global de tumores epiteliais varia de 9-17 por 100 mil, e é maior em países industrializados, com exceção do Japão [26]. No entanto, esta taxa de incidência aumenta proporcionalmente com a idade. O maior número de pacientes com câncer epitelial do ovário encontra-se na faixa etária de 60 a 64 anos. Fatores de risco estabelecidos para tumores ovarianos epiteliais incluem fatores de risco reprodutivos. Mulheres que nunca tiveram filhos são duas vezes mais propensas a desenvolver esta doença. Primeira gravidez em idade precoce, início precoce da menopausa e uso de contraceptivos orais têm sido associados com menor risco de câncer de ovário [27]. A relação entre estas variáveis e o câncer de tuba uterina não é clara. Como referido acima, anteriormente foi presumido que as neoplasias de tuba uterina eram raras, no entanto isto foi contestado por evidências de que muitos tumores que foram classificados como carcinomas serosos de ovário ou peritônio parecem ter sua origem em tuba uterina [3-7]. Quando a origem é incerta, a convenção de designar todos os cânceres serosos como originários do ovário não deve mais ser utilizada, e o termo "origem não determinada" pode ser aplicado a critério do patologista [18] Genética Os fatores hereditários estão associados à aproximadamente 10% das neoplasias de ovário, tuba uterina e peritônio. As mutações identificadas incluem [28-32]:

12 1. Mutações patogênicas herdadas nos genes BRCA1 e BRCA2. As mulheres que carregam mutações germinativas em BRCA1 e BRCA2 têm um risco substancialmente aumentado de câncer de ovário, trompas e peritônio: cerca de 20% a 50% para BRCA1 e 10% a 20% para BRCA2 [29-32]. Normalmente, estes cânceres ocorrem em idade mais jovem do que os cânceres esporádicos, particularmente em carreadoras de mutação BRCA1, com uma idade média de diagnóstico em meados dos 40 anos. 2. Mutações herdadas dos genes de reparo associados à Síndrome de Lynch tipo II. As mulheres que carregam estas mutações têm um risco aumentado de câncer de cólon, endométrio e ovário. Normalmente, as neoplasias de ovário são endometrióides ou de células claras, habitualmente no Estádio I. 3. Mutação herdada em ARID1 está associada com carcinomas de células claras e endometrióides [33]. Pacientes com um forte histórico familiar de câncer epitelial de ovário, tuba uterina e peritônio, particularmente se houver documentação de mutação germinativa, são aconselhadas à realização de salpingooforectomia bilateral para redução de risco após aconselhamento apropriado e definição de prole. Testes genéticos devem ser oferecidos a todas as mulheres com suspeita de serem portadoras de mutação germinativa BRCA, com base no histórico familiar ou idade jovem de diagnóstico de um câncer seroso ou endometrióide de alto grau. Mutações BRCA também podem ocorrer em mulheres sem história familiar de câncer de mama/câncer de ovário, e testes genéticos devem ser considerados em pacientes de grupos étnicos onde existe uma incidência elevada de mutações (por exemplo judeus Ashkenazi ) e em mulheres com câncer seroso de alto grau abaixo de 70 anos [26-30]. Diretrizes australianas [34] sugerem que todas as mulheres com câncer epitelial de ovário, diagnosticadas com idade inferior a 70 anos, devem ser consideradas para testes de mutação BRCA independente da história familiar e do subtipo histológico. Em contraste, a Society of Gynecologic Oncology (SGO) recomenda que todas as mulheres com diagnóstico de carcinoma epitelial de ovário, tuba uterina ou peritônio, independentemente da idade ou da história familiar, devem receber aconselhamento genético e ter oferecido o teste genético [35]. Mulheres cuja história familiar sugere síndrome de Lynch II devem ser submetidas à aconselhamento e testagem genética adequados.

13 3. Rastreamento Até a presente data, não existem métodos de rastreio eficazes documentados para reduzir a mortalidade de neoplasias de ovário, tuba uterina ou peritônio. Estudos utilizando CA125, a ultrassonografia da pelve e exame pélvico não apresentaram sensibilidade e especificidade adequados, mas existem trials em andamento com mulheres da população em geral e da população de alto risco. Mulheres com maior risco genético devem ser encorajadas à realização de salpingooforectomia bilateral de redução de risco, pois esta é a maneira mais eficaz de reduzir a mortalidade nessa população de mulheres [36,37]. Um boletim de ACOG recomenda a realização de salpingectomia bilateral oportunística (no momento de uma histerectomia clinicamente indicada) em mulheres que não correm risco genético e que desejam preservar os ovários, como uma maneira de reduzir o risco de desenvolver carcinomas serosos de alto grau tardiamente [38]. 4. Diagnóstico As pacientes com câncer epitelial confinado ao ovário ou tuba uterina têm um prognóstico muito bom [39-42]. Os sintomas são frequentemente muito insidiosos e a duração dos sintomas não é diferente entre os pacientes com doença em estágio inicial ou avançado [13,14]. Isso pode refletir o comportamento biológico diferente dos vários subtipos histológicos. Carcinomas serosos grau 1, células claras, mucinosos e endometrióides por exemplo, são frequentemente detectados em estádios iniciais, já que os carcinomas serosos de alto grau são mais frequentemente diagnosticados em estádio III, devido à disseminação mais precoce. Marcadores tumorais como a gonadotrofina coriônica humana (hcg) e alfafetoproteína (AFP) são obrigatórios para excluir tumores de células germinativas em pacientes mais jovens, com massa pélvica ou aumento suspeito de um ovário. Cerca de dois terços de todas as neoplasias epiteliais de "ovário" são diagnosticadas em Estádios III ou IV. Os sintomas apresentados incluem dor ou desconforto abdominal vago, irregularidade menstrual, dispepsia e outros distúrbios digestivos leves, que podem ter existido por apenas algumas semanas [13,14,43]. À medida que a doença progride, distensão abdominal e desconforto por ascite geralmente podem piorar e podem ocorrer sintomas respiratórios devido ao aumento da pressão intra-abdominal ou da transudação de fluido nas cavidades pleurais. Sangramento vaginal anormal é um sintoma incomum.

14 Carcinomas de tuba uterina e peritônio provavelmente se apresentam da mesma forma que o câncer de ovário. As análises anteriores foram tendenciosas pois muitas neoplasias de tuba uterina tiveram sua origem presumida como ovariana. Uma história médica detalhada deve ser tomada para avaliar possíveis fatores de risco, história de outros tipos de câncer e histórico de câncer na família. Em seguida, um exame físico completo, incluindo geral, mama, pélvico e toque retal, deve ser executado [1]. Antes da cirurgia, uma radiografia de tórax deve ser realizada para rastrear derrame pleural e uma tomografia computadorizada do abdome e da pelve deve ser realizada para delinear a extensão da doença intra-abdominal. No entanto, na ausência de doença extra-abdominopélvica, análise radiológica não substitui estadiamento cirúrgico com laparotomia. Os marcadores tumorais incluindo CA125 e antígeno carcinoembrionário (CEA) devem ser considerados [1]. Com um nível de CA125 elevado, o diagnóstico mais comum seria de carcinoma epitelial de ovário, tuba uterina ou peritônio. Metástase ovariana de tumor gástrico ou de cólon pode imitar o câncer do ovário e, se o CEA estiver elevado, essa hipótese deve ser considerada. A mamografia deve ser realizada, já que as pacientes são frequentemente da faixa etária em que o câncer de mama é prevalente. A colonoscopia está indicada quando os sintomas sugerem um possível câncer do intestino [1]. Os seguintes fatores apontam para a presença de um tumor maligno, e são úteis na avaliação clínica de massas: Idade do paciente (células germinativas em pacientes jovens e doença epitelial maligna em pacientes mais velhas) Bilateralidade Tumor fixo clinicamente Ascite Aspecto complexo à ultrassonografia, especialmente se áreas sólidas Nódulos metastáticos na TC Marcadores tumorais elevados. 5. Cirurgia primária

15 Em geral, o prognóstico das neoplasias epiteliais de ovário, tuba uterina e peritônio é independentemente afetado pelos seguintes fatores [1,44,45]: Estádio do câncer no momento do diagnóstico Tipo e grau histológico Diâmetro máximo de doença residual após a cirurgia citorredutora Laparotomia para estadiamento A laparotomia para estadiamento completo é uma parte importante do manejo da paciente. Se a suspeita pré-operatória é de malignidade, uma laparotomia deve ser realizada. Se não houver nenhuma evidência visível ou palpável de metástase, os seguintes passos devem ser realizados para o estadiamento adequado [1,10,11,13,14]: A avaliação cuidadosa de todas as superfícies peritoneais. Recuperação de qualquer fluido peritoneal ou ascite. Se não houver nenhum, lavado da cavidade peritoneal deverá ser executado. Omentectomia infracólica. Linfadenectomia seletiva de linfonodos pélvicos e para-aórticos, pelo menos ipsolateral se a neoplasia for unilateral. Biópsia ou ressecção de quaisquer lesões suspeitas, massas ou aderências. Biópsias de peritônio aleatórias das superfícies normais, incluindo do hemidiafragma direito, reflexão de bexiga, fundo de saco, recessos paracóplicos direito e esquerdo, e ambas as paredes pélvicas laterais. Histerectomia total abdominal e salpingooforectomia bilateral na maioria dos casos. Apendicectomia nos casos de tumores mucinosos. Ao entrar na cavidade abdominopélvica, o fluido peritoneal deve ser coletado para análise citológica. Na ausência de ascite, irrigação deve ser realizada com coleta de lavado para citologia. A laparotomia deve ser procedida com exame detalhado do conteúdo, incluindo todas as superfícies peritoneais. Devem ser realizadas biópsias de todos sítios suspeitos, da reflexão peritoneal da bexiga, fundo de saco posterior, goteiras paracólicas, superfícies subdiafragmáticas, e ambas as paredes pélvicas laterais. Se o tumor primário for limitado ao ovário, deve ser examinado quanto à presença de ruptura capsular. Além da realização de histerectomia total e salpingooforectomia bilateral, todos locais óbvios de comprometimento tumoral devem ser removidos, na

16 medida do possível. O omento, linfonodos pélvicos e para-aórticos devem ser removidos para exame histológico. Em mulheres mais jovens, a fertilidade pode ser um problema. Nessas pacientes, cirurgia conservadora, com preservação do útero e ovário contralateral, deve ser considerada após consentimento informado [40]. O julgamento clínico é importante na abordagem de massa pélvica em mulher jovem, em idade reprodutiva. Se houver suspeita de malignidade, laparotomia aberta é geralmente indicada. A laparoscopia pode ser mais apropriada, caso a suspeita seja de doença benigna, onde marcadores tumorais (incluindo hcg e AFP) são normais. A biópsia de qualquer lesão suspeita deve ser executada, com encaminhamento para biópsia de congelação, para prosseguir rapidamente com a cirurgia definitiva. Ovários e tubas uterinas devem ser avaliados minuciosamente para determinação do local de origem. Se visível, toda a tuba uterina, particularmente a porção distal, deve ser submetida à patologia e examinada de acordo com o protocolo SEE-FIM [32]. Os ovários devem ser avaliados quanto à coexistência de cistos de endometriose, adenofibromas ou outra condição benigna que poderia servir como um nicho de desenvolvimento do tumor Cirurgia citorredutora (debulking) para a doença estágio avançado Debulking primário Pelo menos dois terços de pacientes com câncer de ovário se apresentam ao diagnóstico com doença Estádio III ou IV. Isso pode afetar o performance status e a condição física para a cirurgia. No entanto, o indicador de prognóstico mais importante em pacientes com câncer do ovário avançado, é o volume de doença residual após cirurgia citorredutora. Assim, pacientes, cuja condição médica permita, geralmente devem ser submetidas à laparotomia primária com a histerectomia total abdominal, salpingooforectomia bilateral, omentectomia e tentativa máxima de citorredução ótima [1,44-46]. Pode ser necessária ressecção intestinal e, ocasionalmente, ressecção parcial ou completa de outros órgãos. Linfadenectomia pélvica e para-aórtica sistemática, com remoção de linfonodos não aumentados, não melhora sobrevida global, em comparação com a remoção apenas dos linfonodos volumosos, embora haja uma melhora modesta na sobrevida livre de doença [47]. Nível de evidência A Debulking intervalar

17 Para pacientes selecionadas com doença Estádio IIIC e IV, comprovadas por citologia, que podem não ser boas candidatas cirúrgicas, podem ser administrados dois a três ciclos de quimioterapia neoadjuvante inicialmente, seguidos por cirurgia citorredutora intervalar e quimioterapia adicional [48]. Isso é particularmente útil em pacientes com grande derrame pleural e/ou ascite volumosa. Em casos selecionados de pacientes cuja citorredução primária é considerada abaixo do ideal, particularmente se um oncologista ginecológico não realizou a cirurgia, debulking intervalar pode ser considerado após dois a três ciclos de quimioterapia sistêmica [1,48,49]. A avaliação histopatológica quanto à presença de tumor residual permite estimar o volume da doença residual, com impacto modesto em termos de sobrevivência [50]. 6. Quimioterapia 6.1. Quimioterapia para câncer inicial O prognóstico das pacientes com câncer epitelial de ovário Estádio IA e IB, grau 1 e 2 adequadamente estadiadas, é muito bom; e a quimioterapia adjuvante não fornece benefícios adicionais, não sendo indicada. Para pacientes com tumores de grau mais elevado e para pacientes com doença Estádio IC, quimioterapia adjuvante baseada em platina é dada à maioria delas, embora tenha havido debate sobre o benefício na sobrevida global das pacientes com câncer em Estádio IA e IB com estadiamento cirúrgico completo [39]. Todas as pacientes com doença de Estádio II devem receber quimioterapia adjuvante. O número ótimo de ciclos em pacientes com a doença Estádio I não foi definitivamente estabelecido, mas habitualmente são administrados entre três a seis ciclos. O estudo 157 do Gynecoloic Oncology Group (GOG) sugeriu que três ciclos de carboplatina e paclitaxel são equivalentes a seis ciclos, mas, na análise de subgrupos, seis ciclos pareceram superiores em pacientes com carcinomas serosos de alto grau [46]. Não há evidência para apoiar a terapia adjuvante para carcinoma in situ da tuba uterina e não é recomendado [1,2,41]. Nível de evidência A 6.2. Quimioterapia para o câncer de ovário em estágio avançado As pacientes que tiveram citorredução primária devem receber quimioterapia após a cirurgia [1,51] (Tabela 3). O padrão aceito é de seis ciclos de quimioterapia baseada em platina, com uma platina (carboplatina ou cisplatina) e um taxano (paclitaxel ou docetaxel) [52-56]. O docetaxel pode ser considerado em pacientes selecionados, uma

18 vez que possui menos neurotoxicidade, mas é mais mielossupressor do que o paclitaxel [52]. Um pequeno estudo demonstrou que manutenção de paclitaxel mensal apresenta melhora na sobrevida livre de doença, mas não na sobrevida global [57]. O papel da quimioterapia de manutenção é incerto, não constituindo prática-padrão, e está sendo investigado em ensaios clínicos. Ainda que a quimioterapia intraperitoneal tenha sido associada à melhora na sobrevida livre de doença e na sobrevida global de pacientes selecionadas com neoplasia de ovário Estádio III com citorredução ótima, ela não é amplamente utilizada fora dos EUA por preocupações sobre aumento de toxicidade e problemas relacionados ao cateter e aos benefícios ainda em debate [58-62]. O estudo GOG 172 comparou paclitaxel com cisplatina intravenoso com paclitaxel por via intravenosa mais cisplatina e paclitaxel intraperitoneal em pacientes com carcinoma epitelial de ovário Estádio III sem doença residual superior a 1cm de diâmetro [60]. Apenas 42% dos pacientes no grupo intraperitoneal concluíram seis ciclos da terapia atribuída, mas o grupo por via intraperitoneal obteve uma melhora na sobrevida livre de progressão de 5,5 meses (23,8 vs 18,3 meses; P = 0,05) e uma melhora na sobrevida global de 15,9 meses (65,6 vs 49,7 meses, p = 0,03). Mais estudos sobre a terapia intraperitoneal estão em andamento. Nível de evidência A A combinação de quimioterapia com carboplatina intravenosa e paclitaxel ou cisplatina intraperitoneal e paclitaxel (usando o protocolo do GOG 172) são as opções de tratamento- padrão para pacientes com doença avançada, com evidência para apoiar a adição de bevacizumabe em pacientes selecionadas. As vantagens e desvantagens infusão intravenosa versus intraperitoneal, para administração destes medicamentos, deve ser discutida com a paciente. A quimioterapia intraperitoneal é aplicável apenas para pacientes com doença avançada que tiveram citorredução ótima, com doença residual menor de 1cm, e deve ser realizada somente em centros que têm experiência com quimioterapia intraperitoneal. As doses recomendadas e periodicidade da quimioterapia intravenosa são: carboplatina (dose inicial AUC 5-6) e paclitaxel (175 mg/m 2 ). A cada três semanas durante seis ciclos de [47], ou a dose densa de carboplatina (AUC 6) a cada três semanas durante seis ciclos e paclitaxel semanal (80 mg/m2) [62]. O GOG japonês (JGOG) relatou os resultados do último regime e mostrou melhora da sobrevida livre de progressão e sobrevida global [63]. Este regime está sendo comparado com o padrão a

19 cada três semanas intravenosa e intraperitoneal em vários centros. Um ensaio Italiano (MITO-7) investigou um calendário diferente de carboplatina semanal (AUC de 2 mg/ml por min) mais paclitaxel semanal (60 mg / m 2 ) comparado com a carboplatina (AUC 6 mg/ml por min, administrado a cada três semanas) e paclitaxel (175 mg/ m 2 ) [64]. O regime semanal não melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão comparado com o regime convencional (18,8 meses versus 16,5 meses; = 0,18), mas foi associado à melhor qualidade de vida e menos efeitos tóxicos. Outros estudos em curso, incluindo o trial ICON 8 e o GOG 262, estão avaliando a quimioterapia de dose-densa e ajudarão a responder à pergunta importante sobre o papel da quimioterapia dose-densa em uma população branca. As doses recomendadas e periodicidade de quimioterapia intraperitoneal são o paclitaxel (135mg /m2) por via intravenosa no dia um, seguido por cisplatina (100 mg / m2) por via intraperitoneal no dia dois, seguido por paclitaxel (60 mg/m 2 ) por via intraperitoneal no dia oito, cada três semanas por seis ciclos, conforme tolerado [58-60]. Muitos centros de modificam a dose de cisplatina para 75 mg/m 2, em vez de 100 mg/m 2, que foi utilizado em no GOG 172 para reduzir a toxicidade. Outros substituem a carboplatina (AUC 5-6) por cisplatina. O impacto dessas modificações pragmáticas é incerto, mas carboplatina intraperitoneal está sendo avaliada em ensaios clínicos patrocinados pelo JGOG-e NRG. Bevacizumabe 7,5-15 mg/kg a cada três semanas pode ser adicionado a estes regimes [67,68]. Dois estudos relataram um aumento modesto, mas estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão em doentes que receberam manutenção bevacizumabe após carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe concomitante [67,68]. Não há nenhuma evidência ainda para demonstrar um benefício de sobrevida global, mas uma análise de subgrupo do Internacionational Collaboration on Ovarian Neoplasms 7 (Icon7) constatou que houve uma melhora na sobrevida média (30,3 vs 39,4 meses) em pacientes com Estádios III e IV subótimos [67]. O papel, dose ideal, a oportunidade (primário vs doença recorrente) e a duração do tratamento de bevacizumabe ainda são controversos. Em pacientes que não toleram a quimioterapia de combinação por causa de comorbidades médicas ou idade avançada, a carboplatina (AUC 5-6), como agente único e por via intravenosa, pode ser administrada.

20 Em pacientes que têm uma reação significativa de hipersensibilidade a paclitaxel, um fármaco alternativo pode substituir (por exemplo, o docetaxel ou paclitaxel nanopartículas). Hipersensibilidade à carboplatina é muito incomun no cenário de primeira linha, mas é visto em algumas pacientes com recidiva da doença que tem várias linhas de quimioterapia baseada em platina. No caso de hipersensibilidade à carboplatina, a dessensibilização pode ser tentada, dependendo da severidade da reação, ou em alternativa à cisplatina (50-75mg /m 2 ). Pode ser uma opção, mas ainda pode haver um risco de uma reação alérgica grave. O tratamento de todas as pacientes com doença em estádio avançado aproximouse de modo semelhante, com modificações de dose baseadas na toxicidade da terapia. Cuidados devem ser tomados quando se considera a combinação quimioterapia em doentes com uma performance status ruim ou com função renal comprometida.

21 Tabela 3. Quimioterapia para câncer epitelial de ovário: regimes recomendados a Drogas Dose Admnistração Intervalo Número de Regime-padrão (h) ciclos Carboplatina AUC= a cada 3 semanas 6-8 ciclos Paclitaxel 175mg/m 2 Carboplatina AUC= a cada 3 semanas 6 ciclos Paclitaxel 80mg/m 2 semanal 18 ciclos Carboplatina AUC=5 3 semanal 6 ciclos Docetaxel 75mg/m 2 a cada 3 semanas Cisplatina 75mg/m 2 3 a cada 3 semanas 6 ciclos Paclitaxel 135mg/m 2 Carboplatina AUC= 5 3 a cada 3 semanas 6 ciclos, se (agente único) b tolerado AUC, dose por área sob a curva de acordo com fórmula de Calvert (65, 66, 287). a Reproduzido com permissão de Berek et al. [1], p.510 b Em pacientes mais velhas, frágeis ou com performance status ruim

22 7. Cirurgia secundária 7.1. Laparotomia second-look A laparotomia second-look (ou laparoscopia) foi previamente realizada em pacientes que não tinham nenhuma evidência clínica de doença após término da quimioterapia de primeira linha para determinar a resposta ao tratamento. Apesar do valor de prognóstico, não houve influência na sobrevida e não é mais recomendada como parte do padrão de atendimento [69]. Nível de evidência C 7.2. Citorredução secundária A citorredução secundária pode ser definida como uma tentativa de cirurgia citorredutora em algum momento após a conclusão da primeira linha de quimioterapia. Estudos retrospectivos sugerem que as pacientes se beneficiam, se toda a doença macroscópica for removida, o que geralmente significa uma recorrência solitária. Pacientes com intervalo livre de doença maior que 12 a 24 meses e aquelas com apenas um a dois locais de doença parecem apresentar maior benefício [70,71]. O papel da cirurgia citorredutora secundária está sendo avaliada em ensaios clínicos randomizados. Nível de evidência C 8. Acompanhamento de tumores epiteliais malignos Não há nenhuma evidência de que o monitoramento clínico intensivo durante o seguimento após a conclusão da cirurgia primária e quimioterapia, para início precoce de quimioterapia em mulheres assintomáticas com recidiva atual, melhora a sobrevida e qualidade de vida geral. Em mulheres assintomáticas com progressão CA125 e doenças de pequeno volume ou nenhuma evidência radiológica de recidiva, é adequado atrasar o início da quimioterapia. No entanto, pode haver um subgrupo de pacientes que sejam elegíveis para cirurgia de citorredução secundária no momento da recorrência. Os objetivos do seguimento incluem: A avaliação da resposta ao tratamento. O reconhecimento precoce e gestão imediata das complicações relacionadas ao tratamento, incluindo a prestação de apoio psicológico.

23 A detecção precoce de sintomas ou sinais de doença recorrente. Recolhimento de dados sobre a eficácia de qualquer tratamento e sobre complicações associadas com esses tratamentos em pacientes de ensaios clínicos. Promoção de comportamentos saudáveis, incluindo o rastreamento para o câncer de mama em pacientes com doença em estágio precoce e rastreamento do câncer do colo do útero em pacientes submetidas à cirurgia conservadora. Não há diretrizes baseadas em evidências a respeito do cronograma de acompanhamento apropriado. Durante o primeiro ano após o tratamento, pacientes são vistos a cada três meses com um aumento gradual dos intervalos a cada quatro a seis meses após dois anos e, em seguida, anualmente após o quinto ano. Em cada seguimento, o paciente deve ter sua história retomada, incluindo qualquer mudança na história familiar de câncer e atenção a quaisquer sintomas que possam sugerir recorrência. Um exame físico e pélvico completo devem ser realizados. Esta é uma oportunidade de referir pacientes adequadas para testes genéticos, se não foi feito no momento do diagnóstico ou durante o tratamento. O CA125 tem sido tradicionalmente avaliado em intervalos regulares, mas não houve debate sobre o benefício clínico usando progressão CA125 sozinha como um gatilho para iniciar a segunda linha de quimioterapia. Um grande estudo MRC OV05- EORTC mostrou que tratamento de pacientes assintomáticas com câncer do ovário recorrente com quimioterapia, com base na progressão CA125 isolada, não melhorou sobrevida e tratamento precoce em pacientes assintomáticos. Teve um impacto negativo na qualidade de vida [72]. Este estudo tem gerado considerável debate sobre o uso de CA125 para acompanhamento, mas a maioria concorda que é razoável não iniciar imediatamente o tratamento, a menos que haja uma clara indicação clínica para tal. O momento de início do tratamento deve ser baseado em sintomas, bem como achados clínicos e radiológicos. Os exames de imagem tais como ultrassonografia da pelve, TC, RNM, PET-CT devem ser realizados somente quando os achados clínicos ou os marcadores tumorais sugiram uma possível recorrência. Parece não haver nenhuma vantagem de se iniciar a quimioterapia numa paciente assintomática com doença recorrente com base apenas em níveis crescentes de CA125, na ausência de sintomas clínicos ou radiológicos, ou evidência de recorrência. Em pacientes assintomáticos com doença de pequeno volume e sem evidência radiológica

24 de recidiva, observação próxima é uma opção razoável. A entrada em um estudo clínico adequado ou o uso de tamoxifeno podem ser consideradas. Uma revisão sistemática da Cochrane Database sobre o uso de tamoxifeno em mulheres não-selecionadas, com câncer ovariano recorrente, detectou resposta objetiva em 10% e taxa de estabilização da doença de 32% [73]. As pacientes tratadas foram muito heterogêneas e incluíram assintomáticas com níveis ascendentes de CA125 e sintomáticas resistentes à quimioterapia, com doenças que tinham sido fortemente prétratadas e com performance status ruim. O estudo GOG 198 comparou tamoxifeno e talidomida em mulheres com carcinomas epiteliais de ovário, tuba uterina ou peritônio recorrentes, Estádios III ou IV da FIGO, que tinham completado quimioterapia de primeira linha e, posteriormente apresentaram a elevação de CA 125 descrita pelo Gynecologic Cancer InterGroup (gcig). O estudo relatou que as mulheres que utilizaram talidomida tiveram um aumento de 31% do risco de progressão da doença (Hazard ratio, 1,31), em comparação com aquelas que receberam tamoxifeno [74]. A sobrevida média livre de progressão foi de 3,2 meses no grupo talidomida contra 4,5 meses no grupo do tamoxifeno. Isso sugere que o tamoxifeno pode ter um papel em pacientes selecionadas com nível de CA125 crescente. A relação entre a positividade do receptor de estrogênio e o benefício do tamoxifeno nesta população de pacientes está sendo avaliada em estudos atuais. 9. Quimioterapia para neoplasias epiteliais recorrentes A maioria das pacientes com neoplasias epiteliais avançadas de ovário, tuba uterina e peritônio irão apresentar recorrência em uma média de intervalo até 16 meses. As pacientes com câncer recorrente do ovário constituem um grupo heterogêneo, de prognóstico variável e apresentam resposta variável ao tratamento adicional. O dado clínico mais amplamente utilizado para predizer a resposta à quimioterapia e posterior prognóstico é o intervalo livre de progressão ou o "intervalo livre de platina, que é definido como o tempo desde o término da quimioterapia primária baseada em platina até a recidiva da doença ou progressão [75,76]. Esse tem sido particularmente útil para definir grupos específicos de pacientes, mas que tem uma série de limitações e depende de como os pacientes são seguidas. Particularmente, depende de como a recorrência é definida e detectada. Pacientes com

25 intervalo livre de tratamento menor do que seis meses são classificadas como resistentes e geralmente tratadas com quimioterapia não baseada em platina, enquanto que aquelas com um intervalo sem tratamento maior do que seis meses são consideradas sensíveis à platina e comumente tratadas com quimioterapia à base de platina. As pacientes que apresentam progressão durante o tratamento ou no prazo de quatro semanas após término da quimioterapia são classificadas como refratárias à platina [75,76]. Tem ocorrido modificações nestas definições e tempo para progressão ou recorrência, em vez de intervalo livre de tratamento ou intervalo livre de platina, tem sido utilizado para definir populações específicas de pacientes. Houve mudança significativa na prática, ao longo dos últimos 20 anos, e pacientes têm sido rotineiramente seguidas com dosagens de CA 125 regulares após a conclusão da quimioterapia. Por exemplo, o subgrupo "resistente à platina" pode incluir pacientes assintomáticas com a progressão isolada de CA125, três meses após a quimioterapia ou evidência de recorrência radiológica, bem como aquelas que são sintomáticas com recorrência clínica. A quarta Conferência de Consenso sobre Câncer de Ovário chegou a um acordo de que definição de populações de pacientes distintas devem basear-se no intervalo desde a última quimioterapia baseada em platina e o tempo de progressão. O intervalo livre de progressão é definido a partir da data da última dose de platina até a documentação de doença progressiva [75,76]. Para as pacientes cuja doença é considerada sensível à platina, o estudo ICON 4 mostrou vantagem em termos de sobrevida global e sobrevida livre de progressão para uma combinação de carboplatina e paclitaxel versus monoterapia com carboplatina [77]. Nível de evidência A Para as pacientes com a neurotoxicidade, gencitabina [78] ou doxorrubicina lipossomal [79] podem ser substituir paclitaxel. Nível de evidência A Há evidências de que a adição de bevacizumabe ao regime de carboplatina e gencitabina melhora a sobrevida livre de progressão, quando comparada com a carboplatina e gencitabina em doença sensível à platina [80]. Para pacientes com doença definitivamente resistente à platina, inscrição em ensaios clínicos disponíveis ou tratamento com quimioterapia não baseada em platina deve ser considerada. Existem diversas opções de quimioterapia incluindo doxorrubicina lipossomal [81], o topotecano [81], etoposídeo [82,83] e gencitabina

26 [84,85]. As taxas de resposta relatados são baixas, cerca de 10%, com tempo médio até a progressão de três a quatro meses e uma sobrevida média de 9-12 meses. Nos últimos cinco anos, tem havido um certo número de ensaios realizados com os novos agentes em pacientes com câncer de ovário resistentes à platina, incluindo epotilonas, trabectedina [86] e permetrexed [87], sem qualquer aumento significativo nas taxas de resposta ou sobrevida livre de progressão. Nenhum novo agente citotóxico foi aprovado para tratar o câncer de ovário recorrente por muitos anos. O papel dos inibidores da angiogênese no câncer de ovário resistente à platina será discutido abaixo. A gestão otimizada de um paciente resistente à platina ou doença refratária é complexa e requer uma avaliação cuidadosa da performance status, sintomas e extensão da doença. Atenção para o controle dos sintomas e bons cuidados paliativos são componentes essenciais da gestão. Com muito poucas exceções, a doença recorrente não é curável, e o objetivo do tratamento é manter a qualidade de vida e aliviar sintomas, particularmente em doentes com câncer de ovário resistentes à platina [88]. Há muitas potenciais opções de tratamento, incluindo quimioterapia, inibidores de angiogênese, radioterapia ou cirurgia em pacientes selecionadas, além da inclusão em ensaios clínicos [71]. Existe um subgrupo de pacientes que pode se beneficiar de debulking cirúrgico secundário, mas ele constitue uma minoria. O papel do debulking cirúrgico secundário está sendo avaliado em estudos clínicos randomizados. Nível de evidência C Revisões sobre uso de terapias-alvo podem ser encontradas no capítulo de quimioterapia incluído no FIGO Cancer Report 2015 (este suplemento) [89]. 10. Manejo de tumores epiteliais de baixo potencial maligno (tumores borderline) Comparado com cânceres epiteliais invasivos, tumores borderlines parecem afetar uma população mais jovem e constituem 15% de todos os tumores epiteliais do ovário [90]. Cerca de 75% destes são diagnosticados no estádio I. As seguintes definições podem ser dadas sobre estes tumores [91]: O diagnóstico deve se basear na patologia do tumor primário. Análise detalhada do tumor é necessária para excluir sítios de invasão.

27 O prognóstico destes tumores é extremamente favorável, com sobrevida em dez anos de cerca de 95%. Neoplasias invasoras que surgem em tumores borderline são muitas vezes indolentes e geralmente têm uma baixa resposta à quimioterapia baseada em platina. Foi observada regressão espontânea de implantes peritoneais Fase inicial, histologia serosa e menor idade no momento do diagnóstico são fatores associados à prognóstico mais favorável. Embora a doença residual após laparotomia primária esteja associada a pior prognóstico, a mortalidade pela doença permanece baixa. As pacientes que têm implantes invasores em omento ou outros locais distantes são mais propensas a recorrer mais cedo e, apesar de serem geralmente tratadas com quimioterapia citotóxica, as taxas de resposta são baixas. As causas de morte incluem complicações da doença (por exemplo, pequenas obstruções intestinais) ou complicações da terapia e raramente transformação maligna. A base do tratamento é estadiamento cirúrgico primário e citorredução. Pacientes com doença estádio I que desejam preservar a fertilidade e cirurgia conservadora baseada em salpingooforectomia unilateral podem ser consideradas após a inspeção intra-operatória do ovário contralateral, para excluir seu envolvimento [92]. Pacientes com apenas um ovário ou ovários císticos bilaterais, uma ooforectomia parcial ou cistectomia podem ser consideradas para a preservação da fertilidade. Para todas as outras pacientes, histerectomia total e salpingooforectomia bilateral são recomendadas, com citorredução máxima, se a doença for metastática. Pacientes com tumores borderlines em todos os estádios da doença devem ser tratadas com cirurgia. Uma pequena porcentagem de pacientes com implantes invasores podem se beneficiar da quimioterapia, mas a resposta é imprevisível e geralmente muito inferior do que a observada em carcinomas serosos de alto grau. Raramente, alguns pacientes apresentam recorrência precoce para câncer invasor de grau mais elevado e podem se beneficiar de quimioterapia [93]. Em pacientes com recidiva tardia da doença, citorredução secundária deve ser considerada, e quimioterapia administrada apenas se houver doença invasora comprovada histologicamente.