ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 ANEXO I RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1

2 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Xagrid 0,5 mg cápsulas duras 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de 0,61 mg de cloridrato de anagrelida). Excipientes, ver FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas duras Cápsula branca, opaca, dura com a impressão S INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Xagrid está indicado na redução de contagens elevadas de plaquetas em doentes de risco com trombocitemia essencial que são intolerantes à sua terapêutica actual ou cujas contagens elevadas de plaquetas não são reduzidas para um nível aceitável com a sua terapêutica actual. Doentes de risco Um doente com trombocitemia essencial de risco é definido por uma ou mais das seguintes características: Idade superior a 60 anos de idade ou Contagem de plaquetas > 1000 x 10 9 /l ou História de episódios trombo-hemorrágicos. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento com Xagrid cápsulas deve ser iniciado por um clínico com experiência no controlo da trombocitemia essencial (TE). A dose de iniciação recomendada para anagrelida é de 1 mg/dia, que deve ser administrada por via oral, em duas doses divididas (0,5 mg/dose). A dose de inicial deve ser mantida durante pelo menos uma semana. Após uma semana, a dose pode ser ajustada, individualmente, de modo a atingir a dose eficaz mais baixa necessária para reduzir e/ou manter uma contagem de plaquetas abaixo de 600 x 10 9 /l e idealmente a níveis entre 150 x 10 9 /l e 400 x 10 9 /l. O aumento da dose não deve exceder mais de 0,5 mg/dia numa única semana e a dose individual máxima recomendada não deve exceder 2,5 mg (ver secção 4.9). Durante o desenvolvimento clínico, utilizaram-se doses de 10 mg/dia. Os efeitos do tratamento com anagrelida têm de ser monitorizados regularmente (ver secção 4.4). Se a dose de iniciação for > 1 mg/dia, devem efectuar-se contagens das plaquetas de dois em dois dias durante a primeira semana de tratamento e, pelo menos, semanalmente daí em diante, até se atingir uma dose de manutenção estável. Por norma, observar-se-á uma descida na contagem das plaquetas 14 a 21 dias após o início do tratamento e na maior parte dos doentes será observada uma resposta terapêutica adequada que se manterá a uma dose de 1 a 3 mg/dia (para obter informações adicionais sobre os efeitos clínicos consulte a secção 5.1). 2

3 Idosos Não foram efectuados quaisquer estudos específicos de farmacocinética nesta população de doentes. Contudo, durante o desenvolvimento clínico, aproximadamente 50% dos doentes tratados com anagrelida tinha mais de 60 anos de idade e não foram necessárias quaisquer alterações específicas em termos de idade na dose destes doentes. Contudo, conforme esperado, os doentes deste grupo etário tiveram uma incidência de efeitos adversos graves duas vezes superior (principalmente cardíacos). As doses são ajustadas individualmente, caso a caso. Crianças e adolescentes A trombocitemia essencial é uma situação rara em crianças. Por conseguinte, não foram efectuados ensaios clínicos formais para estabelecer a segurança e eficácia nesta população de doentes. Tratou-se um número limitado de crianças (12) (com uma gama de idades entre os 5 e os 17 anos) com trombocitemia essencial com anagrelida durante o desenvolvimento clínico. Anagrelida deve ser utilizado com precaução neste grupo de doentes até haver mais dados disponíveis. Insuficiência renal Actualmente, não existem dados específicos de farmacocinética relativamente a esta população de doentes e os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função renal devem ser avaliados antes do início do tratamento. As doses são ajustadas individualmente, caso a caso. Foram tratados doentes com Insuficiência renal ligeira a grave com anagrelida em doses consistentes com aquelas utilizadas em doentes sem insuficiência (ver secção 4.3 e 4.4). Insuficiência hepática Actualmente, não existem dados específicos de farmacocinética relativamente a esta população de doentes. Contudo, o metabolismo hepático representa a principal via de depuração do fármaco e, portanto, é de esperar que a função hepática possa influenciar este processo. Portanto, recomenda-se que os doentes com insuficiência hepática grave não sejam tratados com anagrelida. Os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função hepática ligeira ou moderada devem ser avaliados antes do início do tratamento (ver secção 4.3 e 4.4). 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade ao anagrelida ou a qualquer dos excipientes do medicamento. Doentes com disfunção hepática grave (classificação C de Child-Pugh). Doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Insuficiência hepática: (ver secção 4.2 e 4.3) os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função hepática ligeira ou moderada devem ser avaliados antes do início do tratamento. Não é recomendado em doentes com transaminases elevadas (>5 vezes o limite superior do valor normal). Insuficiência renal: (ver secção 4.2 e 4.3) os potenciais riscos e benefícios da terapêutica com anagrelida num doente com alteração da função renal devem ser avaliados antes do início do tratamento. Geral: a terapêutica exige uma cuidadosa supervisão clínica do doente, o que incluirá uma contagem sanguínea total (hemoglobina e contagem de glóbulos brancos e plaquetas) e avaliação da função hepática (ALT e AST) e da função renal (creatinina sérica e ureia). Plaquetas: a contagem das plaquetas aumentará num período de 4 dias após a suspensão do tratamento com Xagrid cápsulas e voltará aos níveis pré-tratamento em 10 a 14 dias. 3

4 Cardiovascular: Foram comunicados casos de cardiomegalia e casos de insuficiência cardíaca congestiva (ver secção 4.8). O anagrelida deve ser utilizado com cuidado em doentes em qualquer idade com suspeita ou diagnóstico de doença cardíaca e só se os potenciais benefícios da terapêutica superarem os potenciais riscos. O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica e dados os seus efeitos inotrópicos positivos, é recomendado um exame cardiovascular pré-tratamento (incluindo investigação adicional, tal como, ecocardiografia, electrocardiograma). Os doentes devem ser monitorizados durante o tratamento para se obterem evidências de efeitos cardiovasculares que possam exigir exames e investigações adicionais ao nível cardiovascular. Doentes pediátricos: (ver secção 4.2) os dados disponíveis sobre a utilização de anagrelida na população pediátrica são limitados e, portanto, anagrelida deve ser utilizado com cuidado neste grupo de doentes. Interacções clinicamente relevantes: o anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica (PDE III). Não é recomendado o uso concomitante de anagrelida com outros inibidores da fosfodiesterase (PDE III), tais como a milrinona, amrinona, enoximona, olprinona e cilostazol. Os potenciais riscos e benefícios da utilização concomitante de anagrelida com ácido acetilsalicílico em doentes com uma contagem de plaquetas superior a 1500 x 10 9 /l e/ou uma história de hemorragias devem ser avaliados antes do início do tratamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Foram conduzidos estudos farmacocinéticos e/ou farmacodinâmicos limitados para investigar possíveis interacções entre o anagrelida e outros medicamentos. Interacções medicamentosas: efeitos de outras substâncias no anagrelida Anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2. Sabe-se que o CYP1A2 é inibido por vários medicamentos, incluindo a fluvoxamina e o omeprazole, e os referidos medicamentos poderão, teoricamente, influenciar de forma adversa a depuração do anagrelida. Estudos de interacção in vivo efectuados em humanos demonstraram que a digoxina e a warfarina não afectam as propriedades farmacocinéticas do anagrelida. Interacções medicamentosas: efeitos do anagrelida noutras substâncias O anagrelida demonstra ter uma actividade inibitória limitada em relação ao CYP1A2, o que poderá constituir um potencial teórico para interacção com outros medicamentos co-administrados que partilhem o referido mecanismo de depuração, por exemplo, a teofilina. O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica (PDE III). Os efeitos de medicamentos com propriedades similares, tais como os inotrópos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol, podem ser exacerbados pelo anagrelida. Um estudo in vitro efectuado com sangue humano total demonstrou que os efeitos anti-agregantes do ácido acetilsalicílico aumentaram de forma aditiva, mas não sinergística, com a presença de anagrelida. Estudos de interacção in vivo efectuados em humanos demonstraram que o anagrelida não afecta as propriedades farmacocinéticas da digoxina ou da warfarina. Nas doses recomendadas para utilização no tratamento da trombocitemia essencial, o anagrelida pode, teoricamente, potenciar os efeitos de outros medicamentos que inibem ou modificam a função plaquetária, por exemplo, o ácido acetilsalicílico. Contudo, durante o desenvolvimento clínico não se observaram semelhantes efeitos com o ácido acetilsalicílico. O anagrelida pode causar distúrbios intestinais em alguns doentes e comprometer a absorção de contraceptivos hormonais orais. Um estudo pré-clínico de interacção farmacocinética in vivo efectuado no cão para estudar os potenciais efeitos do anagrelida e da hidroxiureia, quando administrados em combinação, demonstrou não haver efeitos adversos na cinética de ambos os medicamentos. 4

5 Interacções alimentares: Os alimentos atrasam a absorção do anagrelida, mas não alteram de forma significativa a exposição sistémica. Os efeitos dos alimentos na biodisponibilidade não são considerados clinicamente relevantes para a utilização do anagrelida. Demonstrou-se que o sumo de toranja inibe o CYP1A2 e, portanto, poderá também reduzir a depuração do anagrelida. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez: Não existem dados adequados em relação à utilização de anagrelida em mulheres grávidas. Os estudos efectuados em animais demonstraram haver toxicidade ao nível da reprodução (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para os humanos. A utilização de Xagrid durante a gravidez não é recomendada. A doente deve ser avisada dos potenciais riscos para o feto, no caso de Xagrid ser utilizado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante a utilização do fármaco. Mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com anagrelida. Aleitamento: Não se sabe se o cloridrato de anagrelida é excretado no leite. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e dado o potencial para a ocorrência de reacções adversas em bebés em aleitamento, as mães devem interromper o aleitamento enquanto tomarem Xagrid. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No desenvolvimento clínico, foram frequentemente comunicadas tonturas. Os doentes são aconselhados a não conduzir ou utilizar máquinas se sentirem tonturas enquanto estiverem a tomar Xagrid. 4.8 Efeitos indesejáveis A segurança de anagrelida foi examinada em 4 estudos clínicos abertos. Em 3 dos estudos, avaliaram-se 942 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida a uma dose média de, aproximadamente, 2 mg/dia. Nestes estudos, 22 doentes receberam anagrelida até 4 anos. No estudo subsequente, avaliaram-se 3660 doentes em termos de segurança, que receberam anagrelida a uma dose média de, aproximadamente, 2 mg/dia. Neste estudo, 34 doentes receberam anagrelida até 5 anos. As reacções adversas relacionadas com o fármaco mais frequentemente notificadas foram cefaleias que ocorreram em, aproximadamente 14%, palpitações que ocorreram em, aproximadamente 9%, retenção de líquidos e náuseas, ocorrendo ambas em, aproximadamente 6% e diarreia, que ocorreu em 5%. Estas reacções adversas ao fármaco são esperadas com base na farmacologia do anagrelida (inibição da fosfodiesterase III). Uma titulação gradual da dose pode ajudar a diminuir estes efeitos (ver secção 4.2). Utilizou-se a seguinte convenção em termos de frequência de reacções adversas ao fármaco: muito frequente (>1/10), frequente (>1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000). Doenças do sangue e do sistema linfático Frequente: Anemia 5

6 Pouco frequente: Trombocitopenia, pancitopenia, equimose, hemorragia Doenças do metabolismo e da nutrição Frequente: Retenção de líquidos Pouco frequente: Edema, perda de peso Raro: Aumento de peso Doenças do sistema nervoso Muito frequente: Cefaleias Frequente: Tonturas Pouco frequente: Parestesia, insónias, depressão, confusão, hipoestesia, nervosismo, boca seca, amnésia Raro: Sonolência, coordenação anormal, disartria Sentidos especiais Raro: Cardiopatias Frequente: Pouco frequente: Raro: Alteração da visão, tinido, diplopia Palpitações, taquicardia Insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, arritmia, fibrilhação auricular, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncope Angina de peito, enfarte do miocárdio, cardiomegalia, derrame pericárdico, vasodilatação, enxaqueca, hipotensão postural Doenças respiratórias e torácicas Pouco frequente: Dispneia, epistaxis, derrame pleural, pneumonia Raro: Infiltrações pulmonares Doenças gastrointestinais Frequente: Náuseas, diarreia, dor abdominal, flatulência, vómitos Pouco frequente: Dispepsia, anorexia, pancreatite, obstipação, hemorragia gastrointestinal, distúrbio gastrointestinal Raro: Colite, gastrite, hemorragia gengival Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequente: Exantema Pouco frequente: Alopecia, descoloração da pele, prurido Raro: Pele seca Afecções músculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos Pouco frequente: Mialgia, artralgia, dores de costas Urogenital Pouco frequente: Raro: Impotência Nictúria, insuficiência renal Exames complementares de diagnóstico Raro: Aumento da creatinina sanguínea Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequente: Fadiga Pouco frequente: Dor no peito, fraqueza, arrepios, mal-estar, febre Raro: Astenia, dor, sindroma tipo gripe 6

7 4.9 Sobredosagem Não foram comunicados casos de sobredosagem. Não foi identificado um antídoto específico para o anagrelida. Em caso de sobredosagem, é necessária uma cuidadosa supervisão do doente. Isto inclui a monitorização da contagem das plaquetas para pesquisa de trombocitopenia, a dose deve ser diminuída ou suspensa, conforme apropriado, até a contagem das plaquetas voltar aos valores normais. Xagrid, em doses superiores às recomendadas, demonstrou produzir reduções da pressão arterial com instantes ocasionais de hipotensão. Uma única dose de 5 mg de anagrelida pode levar a uma queda da pressão arterial, geralmente acompanhada de tonturas. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Código ATC proposto: L 01 X (Outros agentes antineoplásicos) O mecanismo de acção específico pelo qual o anagrelida reduz a contagem das plaquetas não está ainda totalmente compreendido, embora se tenha confirmado que anagrelida é selectivo em relação às plaquetas, a partir de informação de estudos in vitro e in vivo. Estudos in vitro de megacariocitopoiese humana estabeleceram que as acções inibitórias do anagrelida ao nível da formação das plaquetas no homem são mediadas através de um atraso na maturação dos megacariócitos, e pela redução do seu tamanho e ploidia. Observou-se evidência de acções similares in vivo em amostras de biopsias de medula óssea de doentes tratados. O anagrelida é um inibidor da fosfodiesterase III da AMP cíclica. A segurança e eficácia de anagrelida, enquanto agente redutor das plaquetas, foram avaliadas em quatro ensaios clínicos abertos, não controlados (números dos estudos , , e ), incluindo mais de 4000 doentes com disfunções mieloproliferativas (MPDs). Em doentes com trombocitemia essencial, a resposta completa foi definida como sendo uma diminuição na contagem das plaquetas para 600 x10 9 /l ou uma redução 50% em relação aos valores iniciais e manutenção da redução durante pelo menos 4 semanas. Nos estudos , , e no estudo , o tempo até se atingir a resposta completa variou entre 4 a 12 semanas. Não se demonstrou de forma convincente, haver benefícios clínicos em termos de episódios trombohemorrágicos. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após a administração oral de anagrelida no homem, pelo menos 70% é absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Em indivíduos em jejum, os níveis plasmáticos de pico ocorrem cerca de 1 hora após uma dose de 0,5 mg. A semivida plasmática é curta, aproximadamente, 1,3 horas. Observou-se uma proporcionalidade de doses no intervalo de doses de 0,5 mg a 2 mg. O anagrelida é principalmente metabolizado pelo CYP1A2. Menos de 1% é recuperado na urina na forma de anagrelida. Foram identificados dois metabolitos urinários principais, 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4- dihidroquinazolina e N-(5,6-dicloro-3,4-dihidroquinazalina-2-il)-2-oxoacetamida. A recuperação média do 2-amino-5, 6-dicloro-3, 4-dihidroquinazolina na urina é de, aproximadamente, 18-35% da dose administrada. Ao tomar-se uma dose de 0,5 mg de anagrelida após a ingestão de alimentos, a sua biodisponibilidade (com base em valores da AUC) foi reduzida de forma modesta numa média de 14%, quando comparada com o fármaco administrado aos mesmos indivíduos em jejum. Os níveis plasmáticos de pico foram 7

8 reduzidos em 45% e ocorreram, aproximadamente, 3 horas após a administração da dose. A excreção do principal metabolito urinário diminuiu ligeiramente. Nenhuma destas alterações induzidas pelos alimentos foi considerada clinicamente significativa. Como seria de esperar da sua semivida, não há evidência de acumulação de anagrelida no plasma. Adicionalmente, estes resultados não revelam evidência de auto-indução da depuração de anagrelida. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Toxicidade de dose repetida. Após a administração repetida de anagrelida, com doses de 1 mg/kg/dia ou superiores, ocorreu hemorragia subendocárdia e necrose focal do miocárdio em cães. Não ocorreu toxicidade cardíaca nos ratos ou nos macacos com doses até 360 e 12 mg/kg/dia, respectivamente. Toxicologia da reprodução. Doses de anagrelida (60 mg/kg/dia e superiores) tóxicas em termos de maternidade em ratos e coelhos foram associadas a um aumento da reabsorção embrionária e mortalidade fetal. Potencial mutagénico e carcinogénico. Estudos sobre o potencial genotóxico de anagrelida não identificaram quaisquer efeitos mutagénicos ou clastogénicos. Não se efectuaram estudos de carcinogenicidade a longo prazo com anagrelida. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Conteúdo da cápsula Povidona (E1201) Lactose anidra Lactose monohidrata Celulose microcristalina (E460) Crospovidona Estearato de magnésio Invólucro da cápsula Gelatina Dióxido de titânio (E171) Tinta para impressão Goma laca Amónia concentrada Hidróxido de potássio (E525) Óxido de ferro preto (E172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 3 anos 8

9 6.4 Precauções especiais de conservação Não são necessárias precauções especiais de conservação 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) contendo exsicante com tampa resistente à abertura por crianças, contendo 100 cápsulas. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire RG24 8EP Reino Unido 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO 9

10 ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DE LOTES B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10

11 A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DE LOTES Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação dos lotes Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Reino Unido B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Medicamento de receita médica restrita (ver Anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2). OUTRAS CONDIÇÕES O titular desta autorização de introdução no mercado deve informar a Comissão Europeia sobre os planos de comercialização do medicamento autorizado pela presente decisão. C. OBRIGAÇÕES ESPECÍFICAS A SEREM CUMPRIDAS PELO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO O titular da autorização de introdução no mercado deverá executar o programa de estudos abaixo referido dentro dos prazos indicados; os resultados desses estudos estarão na base da reavaliação anual da relação risco/benefício. Aspectos clínicos: 1. A Shire realizará um Estudo de Segurança Pós-autorização (Post-Authorisation Safety Study - PASS), Estudo SPD Um estudo de segurança pós-autorização não intervencional, com o objectivo de monitorizar de forma contínua os resultados da segurança e a evolução da gravidez numa coorte de indivíduos em risco com Trombocitopenia Essencial (TE) expostos a Xagrid em comparação com outros tratamentos convencionais citoredutores. Objectivos: Primário Monitorizar de forma contínua os resultados da segurança e a evolução da gravidez numa coorte de indivíduos em risco com TE expostos a Xagrid em comparação com outros tratamentos convencionais citoredutores. Secundário Eficácia (diminuição de plaquetas, incidência de reacções trombo-hemorrágicas). Utilização do fármaco (tipo de fármaco, dose do fármaco, duração de exposição). Actualizações e relatórios do progresso, relativos aos doentes tratados com Xagrid, serão apresentados em intervalos de 6 meses durante 5 anos após a aprovação. Após a análise ao fim 5 anos, o estudo pode continuar durante mais 5 anos para obter informações específicas sobre: Evolução da gravidez e seguimento em mulheres com potencial de procriar e Transformações hematológicas. 11

12 Foi submetido um protocolo ao CHMP. A data prevista para o início é em Janeiro de A Shire realizará um estudo comparativo, randomizado, em doentes com TE. Estudo SPD Um estudo randomizado de fase IIIb, para estudar a eficácia, tolerabilidade e segurança do cloridrato de anagrelida em relação à hidroxiureia em doentes em alto risco com trombocitopenia essencial. Objectivos: Primário: Comparar a segurança de anagrelida e da hidroxiureia na utilização a curto e a longo prazo num período até três anos no que respeita especificamente à segurança cardiovascular (avaliada por ecocardiografia). Secundário: Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos de contagem de plaquetas após 6 meses de tratamento. Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos de contagem de plaquetas após 3 meses de tratamento. Comparar a eficácia de anagrelida e da hidroxiureia em termos do número de doentes que obtêm uma resposta completa. Comparar o impacto citoredutor de anagrelida e da hidroxiureia na contagem de leucócitos e nas linhas eritrocitárias do sangue. Investigar a tolerabilidade de anagrelida e da hidroxiureia na utilização a curto e a longo prazo num período até três anos. Investigar os efeitos de anagrelida e da hidroxiureia na incidência de acidentes trombóticos e hemorrágicos relacionados com a doença. Comparar o tempo médio até à resposta após tratamento com anagrelida ou com hidroxiureia. O estudo incluirá uma análise centralizada e com ocultação dos ecocardiogramas como parte da avaliação do efeito dos dois tratamento na FEVE. Relatórios preliminares de segurança todos os 6 meses. As actualizações do progresso e dos recrutamentos serão apresentadas juntamente com os PSURs (Relatórios periódicos de actualização da segurança) normais. O relatório final do estudo será apresentado 4 meses após o fecho da base de dados. O estudo será iniciado no período de 6 meses após recepção de um parecer positivo do CHMP (a data prevista é em Janeiro de 2005). 3. O projecto de um protocolo será submetido após aprovação para análise e comentários pelos relatores e pelo CHMP. SPD Um estudo da farmacocinética, farmacodinâmica e segurança de fase II, aberto, multicêntrico, do cloridrato de anagrelida em doentes jovens (18-50 anos) e idosos ( 65 anos) com trombocitopenia essencial. Uma versão final do estudo e o programa de datas para o início do estudo serão apresentados durante o mês de Setembro de Objectivos: Primário: Comparar o perfil farmacocinético em estado de equilíbrio do cloridrato de anagrelida e do seu metabolito activo em doentes jovens (18-50 anos) em relação a doentes idosos ( 65 anos) com trombocitopenia essencial (TE). 12

13 Secundário: Avaliar a correlação, se alguma, entre a dose diária de anagrelida, as concentrações plasmáticas resultantes de anagrelida e as alterações da contagem de plaquetas em relação aos valores iniciais em doentes jovens (18-50 anos) e idosos ( 65 anos) com TE. Avaliar a correlação, se alguma, entre a concentração plasmática de anagrelida e do seu metabolito activo e a frequência cardíaca e pressão arterial em doentes jovens (18-50 anos) e idosos ( 65 anos) com TE. Avaliar a segurança e a tolerabilidade de anagrelida em doentes jovens (18-50 anos e idosos ( 65 anos) com TE. No estudo serão incluídos 24 doentes (12 por grupo etário). A Shire apresentará os dados farmacocinéticos de uma coorte de doentes idosos. As actualizações do progresso e dos recrutamentos serão apresentadas juntamente com os PSURs normais. O relatório final do estudo será apresentado 4 meses após o fecho da base de dados. Prevê-se que o estudo será iniciado no período de 6 meses após recepção do parecer concluído do comité. 4. A Shire apresentará os dados do estudo SPD : Um estudo de fase 1, num único centro, aberto, de dose única, randomizado, com cruzamento em 3 períodos, efectuado em voluntários saudáveis do sexo masculino, para avaliar os efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do cloridrato de anagrelida e da aspirina quando administrados em associação. Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de Novembro de A Shire apresentará os dados do estudo SPD : Um estudo de fase 1, aberto, de dose única, para comparar a farmacocinética e a tolerabilidade de anagrelida em indivíduos saudáveis e em indivíduos com disfunção renal grave. Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de Novembro de A Shire apresentará os dados do estudo SPD : Um estudo de fase 1, aberto, de dose única, para comparar a farmacocinética e a tolerabilidade de anagrelida em indivíduos saudáveis e em indivíduos com disfunção hepática moderada. Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de Novembro de A Shire fornecerá informações sobre o estudo número SPD recolha de dados retrospectivos de Anagrelida. O relatório contém dados obtidos do uso compassivo/em doentes nomeados de Xagrid em curso na UE e noutros territórios. Objectivos: Primário: Investigar a segurança e a tolerabilidade da terapêutica com anagrelida para o tratamento da TE. Secundário: Confirmar a obtenção e manutenção do controlo plaquetário (eficácia) em doentes medicados com anagrelida. Os dados de 70 doentes estão disponíveis e a duração máxima do tratamento foi de 10 anos. 13

14 Após a aprovação será apresentado um relatório final do estudo. A data prevista é a 29 de Novembro de A informação coligida de centros identificados foi incorporada num estudo clínico retrospectivo que foi concluído a 12 de Dezembro de A Shire apresentará uma actualização anual de todos os dados publicados respeitantes à eficácia e à segurança de anagrelida em doentes com TE juntamente com os PSURs anuais (anos 1 a 4 após a aprovação e como parte do pedido de renovação). 14

15 ANEXO III ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO 15

16 A. ROTULAGEM 16

17 INDICAÇÕES A INCLUIR NA EMBALAGEM EXTERIOR OU, CASO ESTA NÃO EXISTA, NO ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO (EMBALAGEM EXTERIOR E RÓTULO ) 1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO Xagrid 0,5 mg cápsulas duras Anagrelida (na forma de cloridrato) 2. DESCRIÇÃO DO(S) PRINCÍPIO(S) ACTIVO(S) Uma cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de cloridrato) 3. LISTA DOS EXCIPIENTES 4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO 100 cápsulas duras 5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO Via oral 6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS Manter fora do alcance e da vista das crianças. 7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO Leia o folheto informativo antes de utilizar. 8. PRAZO DE VALIDADE VAL. {MM/AAAA} 9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO Não existem instruções especiais de conservação 17

18 10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE FOR CASO DISSO 11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Basingstoke, RG24 8EP, Reino Unido 12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO EU/0/00/000/ NÚMERO DO LOTE DE FABRICO Lote 14. CLASSIFICAÇÃO GERAL RELATIVA AO FORNECIMENTO Medicamento sujeito a receita médica. 15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO 18

19 B. FOLHETO INFORMATIVO 19

20 FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento. Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler. Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas. Neste folheto: 1. O que é Xagrid e para que é utilizado 2. Antes de tomar Xagrid 3. Como tomar Xagrid 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação de Xagrid 6. Outras informações Xagrid 0,5 mg cápsulas duras anagrelida (na forma de cloridrato) A substância activa é anagrelida. Cada cápsula contém 0,5 mg de anagrelida (na forma de cloridrato). Os outros ingredientes são: Povidona (E1201), crospovidona, lactose anidra, lactose monohidrata, celulose microcristalina (E460), estearato de magnésio. Invólucro da cápsula: gelatina e dióxido de titânio (E171) Tinta para impressão: goma laca, amónia concentrada, hidróxido de potássio (E525), óxido de ferro preto (E172). Titular da Autorização de Introdução no Mercado: Shire Pharmaceutical Contracts Limited, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Reino Unido. Fabricante: Wasdell Packaging Limited, Upper Mills Estate, Bristol Road, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 2BJ, Reino Unido. 1. O QUE É XAGRID E PARA QUE É UTILIZADO Xagrid é-lhe apresentado na forma de cápsulas duras, brancas e opacas. Estão marcadas com S 063. As cápsulas são apresentadas em frascos contendo 100 cápsulas duras. Xagrid é um medicamento que interfere com o desenvolvimento das plaquetas. Reduz o número de plaquetas produzidas pela medula óssea, o que resulta numa redução da contagem das plaquetas no sangue para níveis mais normais. Por esta razão é utilizado para tratar doentes com trombocitemia essencial. A trombocitemia essencial é uma doença que ocorre quando a medula óssea produz um tipo de células sanguíneas, chamadas plaquetas, em demasia. Um grande número de plaquetas no sangue pode causar problemas graves na circulação e coagulação do sangue. 20

21 2. ANTES DE TOMAR XAGRID Não tome Xagrid: Se teve uma reacção alérgica ao anagrelida ou a qualquer outro dos ingredientes de Xagrid. Verifique quais os ingredientes lendo a secção acima. Uma reacção alérgica pode ser reconhecida como sendo uma reacção cutânea, comichão, inchaço da cara ou dos lábios ou falta de ar. Se tiver problemas hepáticos ou renais graves. Tome especial cuidado com Xagrid: Informe o seu médico antes de começar a tomar este medicamento: Se tem ou pensa que tem um problema de coração Se tem quaisquer problemas no fígado ou nos rins Se está grávida ou a amamentar Crianças e adolescentes: Não se recomenda que Xagrid seja tomado por crianças. Gravidez: Informe o seu médico se estiver grávida ou se estiver a planear engravidar. Xagrid não deve ser tomado por mulheres grávidas. As mulheres em idade fértil devem ter a certeza de que estão a utilizar um método contraceptivo eficaz enquanto estiverem a tomar Xagrid. Fale com o seu médico se precisar de se aconselhar em termos de contracepção Aleitamento: Informe o seu médico se estiver a amamentar ou se estiver a planear amamentar o seu bebé. Xagrid não deve ser tomado durante o aleitamento. Tem de parar de amamentar se estiver a tomar Xagrid. Condução de veículos e utilização de máquinas: Foram comunicadas tonturas por alguns doentes a tomar Xagrid. Não conduza nem utilize máquinas se tiver tonturas. Tomar Xagrid com outros medicamentos: Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica. Informe o seu médico se estiver a tomar qualquer um dos seguintes medicamentos:- Fluvoxamina utilizada para tratar a depressão Omeprazole utilizado para tratar problemas gastrointestinais como a esofagite de refluxo e úlceras duodenais e gástricas Teofilina utilizada para tratar asma grave e problemas respiratórios Medicamentos utilizados para tratar problemas cardíacos, como por exemplo, milrinona, enoximona, amrinona, olprinona e cilostazol Ácido acetilsalicílico (aspirina) utilizado para tratar a dor ligeira a moderada, por exemplo, dores de cabeça Outros medicamentos utilizados para tratar doenças que afectam as plaquetas no sangue. O Xagrid ou estes medicamentos poderão não funcionar bem se forem tomados em conjunto. Caso se sinta inseguro, fale com o seu médico ou farmacêutico para que o possam aconselhar. 21

22 3. COMO TOMAR XAGRID Siga as instruções do seu médico sobre como e quando tomar as suas cápsulas, caso contrário, não beneficiará totalmente do seu medicamento. A quantidade de Xagrid que cada pessoa toma pode ser diferente, o que depende do seu estado. O seu médico irá prescrever a melhor dose para si. A dose de iniciação habitual de Xagrid é de 1 mg (2 cápsulas destas) por dia, tomada na forma de uma cápsula duas vezes por dia, durante pelo menos uma semana. Nessa altura, o seu médico poderá aumentar ou diminuir o número de cápsulas que toma de modo a descobrir qual a dose que melhor se adequa a si e que trata a sua doença de forma mais eficaz. As suas cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água. Podem ser tomadas com alimentos ou após uma refeição ou com o estômago vazio. É preferível tomar as cápsulas à mesma hora todos os dias. Não tome Xagrid com sumo de toranja nem com pedaços de toranja, já que poderá afectar o seu medicamento. Não tome mais cápsulas do que as recomendadas pelo seu médico. O seu médico irá pedir-lhe para fazer análises sanguíneas em intervalos regulares para confirmar que o seu medicamento está a funcionar eficazmente. Se tomar mais Xagrid do que deveria: Se tomar mais Xagrid do que deveria ou se alguém tomou o seu medicamento, informe um médico ou farmacêutico imediatamente. Mostre-lhes a embalagem de Xagrid. Caso se tenha esquecido de tomar Xagrid: Tome as suas cápsulas assim que se lembrar. Tome a sua dose seguinte à hora habitual. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, Xagrid pode ter efeitos secundários. Se estiver preocupado fale com o seu médico. Alguns doentes tiveram os seguintes efeitos secundários frequentes ao tomarem Xagrid: dor de cabeça, tonturas, fadiga, palpitações (estar consciente de um forte batimento cardíaco que pode ser rápido ou irregular), náuseas, diarreia, dores de estômago, indigestão e gases, vómitos, anemia (uma pequena redução da contagem dos glóbulos vermelhos e deficiência em ferro), retenção de líquidos ou reacção na pele. Alguns doentes tiveram efeitos secundários graves. Estes não ocorreram com frequência, mas se notar algum dos seguintes, contacte o seu médico imediatamente: dor forte no peito, palpitações associadas a tonturas ou à sensação de desmaio, desmaios, dor abdominal ou gastrointestinal forte, vomitar sangue ou eliminar sangue nas fezes ou eliminar fezes pretas, dificuldade em respirar ou falta de ar. 22

23 Outros efeitos secundários menos frequentes incluem: uma sensação de fraqueza ou de mal-estar, arrepios ou febre, azia, anorexia, prisão de ventre, nódoas negras, inchaço localizado com líquido (edema), perda de peso, dores musculares, articulações dolorosas, dores de costas, sensações reduzidas ou formigueiro nos dedos dos pés e das mãos, sonolência, depressão, confusão, nervosismo, boca seca, perda de memória, falta de ar, sangrar do nariz, infecção pulmonar, perda de cabelo, descoloração da pele, impotência. Se algum destes efeitos secundários lhe causar problemas, fale com o seu médico. Alguns doentes tiveram os seguintes efeitos secundários raros: sangrar das gengivas, aumento de peso, perda de coordenação, dificuldade a falar, pele seca, distúrbios visuais ou visão dupla, zumbido nos ouvidos, aumento da necessidade de urinar durante a noite. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DE XAGRID Manter fora do alcance e da vista das crianças. Xagrid não requer quaisquer condições especiais de conservação nos países europeus. Se o seu médico parar a sua medicação, não guarde as cápsulas que sobrarem a menos que o seu médico lhe diga para o fazer. Devolva todas as cápsulas não usadas ao seu farmacêutico que as eliminará de forma segura. Não utilize após expirar o prazo de validade indicado na embalagem. 6. OUTRAS INFORMAÇÕES Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. België/Belgique/Belgien Česká republika Danmark Swedish Orphan A/S Tel: Deutschland Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: Eesti Luxembourg/Luxemburg Magyarország Malta Nederland Norge Swedish Orphan AS Tlf:

24 Ελλάδα Genesis Pharma SA Τηλ: España Shire Pharma Ibérica Tel: France Shire France S.A. Tél: Ireland Ísland Swedish Orphan A/S Tel: Italia Shire Italia S.p.A Tel: Kύπρος Genesis Pharma SA Τηλ: Latvija Österreich Shire Deutschland GmbH & Co KG Tel: Polska Portugal Shire Pharma Ibérica Tel: Slovenija Slovenská republika Suomi/Finland Oy Swedish Orphan Ab Puh/Tel: Sverige Swedish Orphan AB Tel: United Kingdom Lietuva Este folheto foi aprovado pela última vez em {data} 24