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- Lívia Alencastre Bennert
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1 Alfredo Carlos S.D. Barros Goiânia, 15/5/2014
2 SIMPÓSIO INTERNACIONAL 8 e 9 de agosto de 2014 Hotel Unique São Paulo, SP Michael D. Alvarado Cirurgião UCSF Breast Care Center San Francisco, EUA Eric P. Winer Oncologista Dana-Farber Cancer Institute Boston, EUA Mark Robson Geneticista Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Nova York, EUA Henry M. Kuerer Cirurgião M D Anderson Cancer Center Houston, EUA Eleftherios P. Mamounas Cirurgião UCSF Breast Care Center San Francisco, EUA
3 CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR DO CÂNCER DE MAMA SÉCULO XXI Perou CM et al. Molecular portraits of human breast tumours Nature 2000; 406: Sorlie T et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98: Os tumores RE+ e RE- são doenças distintas em termos moleculares
4 CLASSIFICAÇÃO GENÉTICA EM SUBTIPOS INTRINSECOS Luminal A Luminal B Basal-like Superexpressor de HER-2 Normal breast Plataforma de 8102 genes Análise de 496 genes Perou CM et al. Molecular portraits of human breast turmors Nature 2000; 406:
5 Probabilidade Probabilidade EFEITO PROGNÓSTICO DOS SUBTIPOS INTRÍNSECOS Tempo até a Metástase à Distância van t Veer data-set Basal Luminal A Luminal B 0 Superexpressor de NER Meses P < Sobrevida Norway/Stanford data-set Basal Luminal A Luminal B Superexpressor de NER Meses P < 0.01 Sorlie T et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad SCI USA 2003; 100:
6 SOBREVIDA LIVRE DE DOENÇA LOCAL E REGIONAL APÓS CIRURGIA CONSERVADORA Sobrevida livre aos 10 anos n de RL (%) de RR (%) Luminal A Luminal B Superexpressor de NER Basal-like (triplo - negativo) Triplo - negativo não-basal Triplo - positivo (luminal HER-2) Voduc et al. J Clin Oncol 2010; 28:
7 CARCINOMA DE MAMA Características dos Subtipos Moleculares Her-2 (%) RE (%) GIII (%) Luminal A Luminal B Basalóide Superexpressor de HER Sotiriou e col. Gene-expression signatures in breast cancer N Engl J Med 2009; 360:
8 CLASSIFICAÇÃO IMUNOHISTOQUÍMICA ANÁLOGA AOS SUBTIPOS INTRÍNSECOS BASEADA NOS PADRÕES MAIS COMUNS RE RPg HER-2 Ki67 CK5/6 ou EGFR Luminal A baixo any Luminal B + +/- - alto any Superexpressor de HER any any Basal-like (triplo - negativo) any + Triplo - negativo não-basal any - Triplo - positivo (luminal HER-2) any any Voduc et al. J Clin Oncol 2010; 28:
9 RELAÇÃO ENTRE TRIPLO-NEGATIVOS E BASALOIDES 80% Triplo-negativos: critério imuno-histoquímico Basaloides: critério molecular Reis-Filho e col. 2008
10 RELAÇÃO ENTRE TRIPLO-NEGATIVOS, BASALOIDES E BRCA-1 MUTADOS 15% Triplo-negativos Basaloides Mutação de BRCA-1 Reis-Filho e col. 2008
11 PROGNÓSTICO DE DIFERENTES FORMAS DE CARCINOMAS TRIPLO-NEGATIVOS Sobrevida livre de doença Sobrevida global p = p = Meses Meses Molecular apócrino Claudin-low Basal-like Choi et al. Histol Histopathol 2012; 27:
12 EXPERIÊNCIA DE 7 ANOS: SERVIÇO DE FILANTROPIA HSL Nº de casos de Ca de mama com IMH: 1252 TN: 10,5% Outros: 89,5% Idade média (anos) Idade da menarca média (anos) Paridade > 3 (%) TN 56,3 13,2 49,2 Outros 56,5 13,4 40,7
13 IMPACTO DA RECIDIVA LOCAL EM TRIPLO-NEGATIVOS TN Não - TN Tempo até RL 3,8 anos 5,0 anos Sobrevida livre de metástases após RL 48,6% 90,8% Parikh et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 72:
14 PROGNÓSTICO DO CARCINOMA DE MAMA TRIPLO-NEGATIVO TN: 180 Não TN: 142 Women s College Hospital Toronto Seguimento mediano: 9,0 anos Risco relativo para recorrência Período todo Dent e col. Breast Cancer Res Treat 2009;115: Período 5 anos À distância 1,9 2,9 Visceral 2,9 4,0 Óssea 0,8 1,4 Taxa de óbitos (%) Tempo até óbito (anos) TN 43 3,5 Não TN 30 5,7
15 PADRÕES DE EXPRESSÃO GÊNICA EM TRIPLO-NEGATIVOS Lehman et al. J Clin Invest 2011; 121:
16 Identification of human triplo-negative breast cancer subtypes 21 data sets 587 triplo-negativo Subtipos 1 Basal-like 1 Expressão Gênica Genes de proliferação (RNA polimerase, MYC, NRAS) Checkpoints (CHEK1, RADS1, MSH2 2 Basal-like 2 EGF, IGF1R, glicolise / gliconeogênese 3 Imunomodulatório Processo imunitário (NK, IL, citoquina) 4 Mesenquimal 5 Mesenquimal Stem Motilidade (ECM, Wnt, catenina...) Diferenciação (TJFP, mtor,...) Transição epitélio-mesenquima (TWIST, CDH1, claudinas 3, 4, 7...) 6 Luminal receptor de androgênio Genes luminais (FOX A1, XRP1...) Lehman et al. J Clin Invest 2011; 121:
17 Identification of human triplo-negative breast cancer subtypes 21 data sets 587 triplo-negativo Subtipos 1 Basal-like 1 Expressão Gênica Genes de proliferação (RNA polimerase, MYC, NRAS) Checkpoints (CHEK1, RADS1, MSH2 2 Basal-like 2 EGF, IGF1R, glicolise / gliconeogênese 3 Imunomodulatório Processo imunitário (NK, IL, citoquina) 4 Mesenquimal 5 Mesenquimal Stem Motilidade (ECM, Wnt, catenina...) Diferenciação (TJFP, mtor,...) Transição epitélio-mesenquima (TWIST, CDH1, claudinas 3, 4, 7...) 6 Luminal receptor de androgênio Genes luminais (FOX A1, XRP1...) Lehman et al. J Clin Invest 2011; 121:
18 SOBREVIDA LIVRE DE METÁSTASES À DISTÂNCIA EM SUBTIPOS DE TRIPLO-NEGATIVO Lehman et al. J Clin Invest 2011; 121:
19 The genomic and transcriptomic architecture of 2,000 breast tumours reveals movel subgroups. 10 subgrupos Metodologia Copy number aberrations (CNAs) Single nucleotide polymorphisms (SNPs) Sobrevida Livre de Doença Novidade Existe luminal A de mau prognóstico Meses Curtis et al. Nature 2012; 486:
20 NOVO TIPO DE SUBTIPO INTRÍNSECO Claudin-low Herschouwitz et al. Genome Biol 2007; 8: R76 Baixa expressão de genes de Oclusão: Claudinas 3, 4, 6, 7 Adesão: E-caderina Alta expressão de genes de Transição epitélio-mesênquima: Twist, H-ras Tecido mesenquimal: Vimentina Prognóstico Intermediário
21 MODELO HIERÁRQUICO DE FORMAÇÃO DOS SUBTIPOS DE CÂNCER DE MAMA Célula Célula Tronco tronco Subtipo Assinatura Mesenquimal Clandina-baixa Claudina-baixa Progenitora intermediária Progenitora mioepitelial Mutação de BRCA1 Progenitora luminal Basaloide Basaloide Superexpressor HER2- de HER2 Amplificação HER2- de ampliação HER2 Mioepitelial diferenciada Luminal diferenciada Luminal B Luminal A Luminal Pratt e Perou Nat Med 2009; 15: 842-4
22 NOVO TIPO DE SUBTIPO INTRÍNSECO Molecular apócrino Farmer et al. Oncogene 2005; 24: RE, RPg Ki67 alto Receptor de androgênio: positivo Morfologia apócrina (?) Prognóstico Controverso
23 Androgen receptor levels and association with PIK 3 mutations and prognosis in breast cancer Gonzales - Angulo et al. Clin Cancer Res 15: SOBREVIDA GLOBAL Ca em geral Ca triplo-negativo ,5 0,5 0 P= anos 0 P= anos RA + RA -
24 Positividade RECEPTORES ANDROGÊNICOS EM TRIPLO-NEGATIVOS > 10% das células: 10-30% Prognóstico SLD aos 72 meses* (%) RA + 87,0 RA - 74,2 He et al. Med Oncol 2012; 29: *P=0,008 Sensibilidade à neoadjuvância Esquema TAC RC* (%) RA + 12,8 RA - 25,4 *P<0,0001 Loibl et al. Breast Cancer Res Treat 2011; 130:
25 ESTUDO EXPERIMENTAL COM CULTURA DE CÉLULAS MDA MB -453 (RE-, RP-, RA+) 350 Doane et al. Oncogene 2006; 25: % de células (Tempo 0) R 1881 (androgênico) R Flutamida Flutamida dias
26 TERAPIA ANTI-ANDROGÊNICA EM TRIPLO-NEGATIVOS COM RA + Efeito paradoxal do estímulo androgênico MAP Kinase ativada: bloqueio do ciclo celular MAP Kinase inativada: proliferação celular Gucal e Traina MSKCC - Ca J 2010; 16:62-5 Estudo fase II em curso Garay e Park Am J Cancer Res 2012; 12: Ca de mama avançado RE-, RP-, RA+ Casodex 150 mg / 10 dias
27 SENSIBILIDADE À QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE DOS DIFERENTES SUBTIPOS INTRÍNSICOS* Baixa Resposta completa (0-5%) Média Resposta completa (10-40%) Alta Resposta completa (> 40%) Luminal A Normal breast-like Luminal B Claudin-low Superexpressor de HER-2 Basal-like *Molecular apócrino sensibilidade não avaliada Reis-Filho e Pusztai Lancet 2011; 378:
28 DIFERENÇA DE ATIVIDADE DE AUTOFAGIA EM SUBTIPOS TRIPLO-NEGATIVOS p62 liga proteínas ubiquitinadas a fagossomos Basal-like Molecular apócrino Claudin-low Positividade de p62 (%) 77, ,2 Kim et al. Tumor Biol 2012; 33:
29 TAKE HOME O câncer de mama pode ser resultado de doenças diferentes. Existem 7 subtipos intrínsecos Triplo-negativo não é sinônimo de basaloide e representa um conjunto de tumores. As alternativas terapêuticas devem considerar os subtipos
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