Terapia Celular: Definição e Desafios

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1 O consórcio C4C anuncia a primeira plataforma francesa de industrialização das terapias celulares e apresenta seus 5 medicamentos em desenvolvimento, para uma medicina personalizada. Uma ferramenta farmacêutica e industrial eficaz para tornar a terapia celular disponível para os pacientes; A primeira plataforma europeia que permite produção em grande escala; Um projeto apoiado por OSEO no âmbito do programa de investimentos futuros e realizada graças à colaboração de agentes públicos e privados.. O projeto C4C, coordenado pelo CELLforCURE baseia-se em uma parceria entre duas empresas de biotecnologia: Celogos e sete estabelecimentos públicos e hospitalares: o Banco de Sangue Francês (EFS), através de suas instituições em Aquitaine-Limousin e Pyrénées-Méditerranée CHU de Bordeaux e CHRU de Lille/Universidade de Lille 2, CHU de Nantes, CHU de Toulouse, Banco de Tecidos e Células (BTC) dos Hospícios Civis de Lyon (HCL). Cinco produtos primários estão sendo desenvolvidos para validar a plataforma técnica dedicada à produção de lotes clínicos e de rotina terapêutica localizados em Ulis (Essonne), esta plataforma técnica está implantada no local do LFB. C4C é um projeto de envergadura, um investimento total de 80 milhões de euros, compartilhados entre os parceiros e auxílios estatais (SLA), que chegaram a quase 30 milhões de euros. C4C foi escolhida pela SLA, no programa de investimentos para o futuro, para criar a primeira ponte francesa de terapia celular entre a pesquisa de descoberta e produção industrial. O projeto se beneficia, desta maneira, de ajudas públicas que se aproximam a quase 30 milhões de euros. Graças a C4C, agentes acadêmicos, públicos e privados possuem uma ferramenta industrial que lhes permite produzir, ao mesmo tempo, seus lotes clínicos de fase 3 e seus lotes comerciais. Sendo assim, o projeto C4C implementa a primeira entidade europeia modular autorizando uma produção industrial de medicamentos de terapia inovadoras de grande magnitude. Terapia Celular: Definição e Desafios A terapia celularconsiste na injeção de células humanas objetivando prevenir, tratar ou mitigar uma doença. Trata-se de reparar tecidos danificados, graças de novas células que irão reconstruí-los. As células são tanto utilizadas para reparar tecidos danificados ou transformadas afim de proporcionar moléculas em falta ao tecido. No coração da medicina futura, a terapia celular pode abrir o caminho para novas soluções para a prevenção ou tratamento de numerosas patologias, muitas vezes desprovidas de soluções terapêuticas (câncer, doenças neuro-degenerativas, doenças neuro-musculares patologias à origem de destruição ou degeneração de células, mesmo de tecidos, tais como infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca ou ainda artrite reumatóide...). Verdadeiro "enxerto" de células, esta se baseia na administração de células retiradas do paciente ou de um doador, depois selecionadas ou modificadas ou

2 tratadas in vitro, antes de ser injetadas no paciente. Ela implica, assim no uso de modelos de produção, muitas vezes inéditos e afastados dos esquemas de fabricação farmacêutica ou biotecnologia mais "tradicionais". Já avaliado em 5,2 bilhões de dólares em 2015, o mercado de terapia celular está atualmente em pleno crescimento e pode ainda dobrar para chegar a 10 bilhões em Enquanto a primeira autorização de alocação no mercado, relacionada a um determinado medicamento de terapia celular na Europa remonta a Outubro de 2009 [1], os atores do setor mantêm-se bastante diversificados. PME, empresas e médio porte, agências governamentais e hospitais permanecem lado a lado de grandes laboratórios farmacêuticos, cuja presença cuja presença permanece às vezes limitada à parcerias com grandes institutos de pesquisa internacional. Uma ferramenta industrial validada por cinco medicamentos de terapia celular. A ferramenta industrial alocada no contexto do projeto C4C terá o estatuto de estabelecimento farmacêutico e responderá aos critérios de agências de segurança sanitária europeus e americanos. Como parte deste projeto, sua implementação será valida por cinco medicamentos de terapia inovadora, em desenvolvimento, com a experiência de todos os parceiros. Esses produtos usam diferentes tipos de células (células-tronco do sangue do cordão umbilical ou tecido placentário, linfócitos tumorinfiltrantes (TILs), células-tronco hematopoiéticas da medula óssea, células imunologicamente competentes, células somáticas progenitoras ou adultas). Os primeiros lotes de produtos de terapia celular serão produzidos a partir do final de Além dos cinco produtos de terapia celular do projeto C4C, a nova estrutura terá, até o final de 2013, a possibilidade de produzir para outros clientes, privados e públicos. Os cinco medicamentos em desenvolvimento e patologias em foco: 1. Programa GRAPA (Fase I / II): células-tronco hematopoiéticas do sangue da placenta, expandidas ex-vivo (CHU de Bordeaux, em parceria com o banco de sangue francês) para o tratamento de doenças para as quais há uma indicação de transplante de células tronco hematopoiéticas: câncer da medula óssea ou linfonodos (Leucemia, Linfoma, Mieloma, Anemia Aplástica, deficiência imunológica congênita, deficiências enzimáticas congênitas). Desde 2008, contamos a cada ano 250 transplantes na França (50% com 2 unidades de sangue placentário); 900 na Europa (fonte EBMT) e 900 nos EUA (fonte CIBMTR). Para realizar um transplante de células-tronco hematopoiéticas, é necessário um doador compatível. Na ausência de tal um doador, é ainda possível encontrar um transplante de sangue placentário. Coletada após o nascimento, nos vasos sanguíneos da placenta, este sangue contém muitas células capazes de dar origem a glóbulos diferentes. Mas, apesar de numerosas, as células úteis para transplante não são sempre suficientes para permitir a recuperação rápida de glóbulos no receptor. Segue-se um período prolongado de alto

3 risco para o receptor, de graves complicações infecciosas. Este deve ser internado, por longo período, em uma sala protegida. Para superar esta dificuldade, GRAPA será capaz de oferecer aos pacientes selecionados com critérios específicos, um transplante de sangue da placenta, que tenha sido tratado em laboratório. 2. Medicamento de terapia celular "CEL-02" (Fase II) para tratar incontinência anal (Celogos) Incontinência anal (IA) é uma doença multifatorial cujas causas são variadas (trauma, doenças neurológicas, ou mais raramente genético). As IAs por deficiência do esfíncter podem ser tratadas por terapia celular com células musculares autólogas (isto é, do próprio paciente). A IA, muito debilitante para o paciente, provoca reais problemas sociais, médico-econômicos e representa um verdadeiro desafio para a Saúde Pública. Ela afetaria 2% da população francesa, seja ao redor de 1,2 milhões de pessoas, das quais mais de um terço sofrem danos no esfíncter. A população europeia afetada pela deficiência IA do esfíncter representaria cerca de 2,1 milhões de pessoas, sendo 10% dos casos, graves. Os tratamentos atuais de IA (medicamentos, reabilitação ou terapias intervencionistas) são pouco satisfatórios e não fornecem uma solução duradoura para o paciente (s). O medicamento de terapia celular "CEL-02", desenvolvido por Celogos condiciona as células musculares autólogas, que serão injetadas diretamente no músculo lesionado, afim de tratar a IA por deficiência do esfíncter. Ele será posicionado como tratamento de segunda linha, recomendado antes de qualquer cirurgia invasiva. Um estudo clínico de Fase II está em desenvolvimento no hospital de Rouen (recrutamento em curso), e o programa clínico de Fase III, incluindo investigadores europeus, deve começar em Ele será realizado no âmbito do projeto "C4C" em parceria com CELLforCURE, que assegurará a fabricação de células medicamentosas de acordo com os regulamentos em vigor e da comercialização. 3. Transplante autólogo de ilhotas de Langerhans na Fase I/II para tratar pacientes com diabetes "com supressão do pâncreas" (Lille) Pacientes submetidos à cirurgia de pâncreas extensa, total ou subtotal para doenças pancreáticas benignas (cistoadenoma, tumor neuroendócrino benigno) estão sujeitos a complicações metabólicas importantes. Eles desenvolvem, em uma grande proporção de casos, um diabetes "de supressão de pâncreas", particularmente difícil de equilibrar, e cujas complicações ameaçam a vida a médio e longo prazo. O procedimento desenvolvido pela equipe do professor François Pattou, sob a supervisão conjunta do CHRU e da Universidade de Lille 2, é fundado em transplante intramuscular autólogo de ilhotas de Langerhans. Ele permite obter uma insulino-independncia à longo prazo,

4 na maioria dos pacientes. A ausência de doença auto-imune e de rejeição alogênica também permite ultrapassar as limitações de imunossupressão em longo prazo. 4. Produto de imunoterapia celular anticancerígena (Fase III) para o tratamento de melanoma no estágio de invasão loco-regional (Nantes) O produto em desenvolvimento na UTCG do CHU em Nantes é um produto de imunoterapia celular anticancerígena. Trata-se de linfócitos T específicos de células tumorais que estão presentes em estado natural em alguns tipos de câncer, mas em quantidade insuficiente, e cuja ação é bloqueada pela tolerância local induzida pelas células cancerosas. Estes linfócitos são chamadas de TILs devido ao termo em inglês Tumour infiltrating lynphocytes ou Linfócitos infiltrantes no tumor. A administração dos TILs éconjunta a de interleucina 2 (IL-2), um fator que aumenta a função citotóxica dos linfócitos e que é administrado em doses baixas. A patologia tratada é o melanoma em fase de invasão locorregional (estágio III AJCC ou estágio ganglionar), cuja média de sobrevivência de 5 anosvaria entre 15 e 45%, dependendo do número de gânglios invadidos. O tratamento de Tils é um tratamento adjuvante de melanomas com um único gânglio invadido após dissecação ganglionar. A cada ano, no mundo, cerca de melanomas são diagnosticados; aproximadamente pessoas morrem. Com cerca de 9780 novos casos estimados na França em 2011, o melanoma está na 9ª posição de câncer mais comum. Os dados de mortalidade de 2011 mostram mortes por melanoma. 30% dos melanomas primitivos com um breslow superior a 1,5 mm desenvolvem um linfonodo. Não há nenhum tratamento validado para estágio ganglionar na Europa atualmente e um tratamento para TIL associado a interleucina-2 terá um efeito preventivo sobre a ocorrência de reincidência metastática e sobrevivência global relacionada a melanomas de fase III após dissecção com um único linfonodo positivo. 5. Programa MESAMI (MESemchymal And Myocardial Ischemia) (Fase II), para demonstrar o interesse de células-tronco mesenquimais (CTMs) da medula óssea para combater contra a isquemia miocárdica do ventrículo esquerdo (Toulouse). Este produto é um medicamento de terapia inovador (MTI), desenvolvido pelo CHU de Toulouse, em parceria com o banco de sangue francês para aplicações cardiovasculares. Trata-se de células da medula óssea autólogas, cultivadas segundo procedimento bem definido, que permite a produção de células-tronco mesenquimais do próprio paciente. As cardiopatias isquêmicas com disfunção ventricular esquerda ~são um grande desafio dos próximos anos, devido à sua crescente incidência. Este aumento da incidência se deve tanto a melhora do prognóstico após infarto do miocárdio e como ao envelhecimento da população. Trata-se de um problema de saúde pública, com consequências médico-econômicas importantes, uma vez que as despesas crescem com o envelhecimento da população.

5 Associados com a terapia médica ideal, procedimentos de revascularização, cirurgia de ponte de safena ou angioplastia, mostraram um interesse particular na redução da mortalidade. O desenvolvimento de ressincronização biventricular trouxe uma melhora funcional com um benefício de sobrevivência nos estágios mais avançados. No entanto, e apesar de os resultados clínicos de transplante cardíaco serem bons, o desenvolvimento desta técnica sofre de uma falta de doadores e de efeitos colaterais associados com a terapia imunossupressora. Para pacientes com este tipo de cardiopatia isquêmica grave, sem outra opção terapêutica, a terapia celular cardíaca surgiu como uma alternativa promissora. O Relatório Anual Epidemiológica da American Heart Association enfatiza a magnitude dos problemas médico-econômicos que a insuficiência cardíaca coloca atualmente nos países industrializados: a prevalência desta doença aproxima-se de 10 por 1000 após 65 anos e estima-se cerca de 6 milhões de americanos com insuficiência cardíaca. Os custos estão naturalmente relacionadas e aumentam em 2008 para quase US $ 37 bilhões de dólares. Estima-se que nos países industrializados, a insuficiência cardíaca consoma cerca de 2% do orçamento da saúde. Assim, o desenvolvimento de procedimentos de terapia celular cardíaca poderia eventualmente interessar a cerca de 5000 pacientes por ano na França e mais de na Europa. Um projeto industrial entre a investigação e os pacientes Enquanto o conjunto de produtos de terapia celular é abundante na França, mas em estágios precoces de desenvolvimento, e que s exigências regulamentares se fortalecem na Europa, o projeto C4C propõe desenvolver as primeiras plataformas técnicas francesas de industrialização de terapias celulares dedicadas a fabricação de produtos de terapia celular. Acessível aos agentes acadêmicos, públicos e privados, esta ferramenta industrial versátil permitirá acompanhar,até sua produção industrial, projetos R & D inovadores de terapias celulares autólogas e alogênicas e de pesquisa pública, como PME. Com uma capacidade de produção anual de produção de vários milhares de lotes terapêuticos (3 à 5000 por ano), a plataforma técnica desenvolvida em Ulis constituirá a primeira entidade Europeia modular, permitindo a produção em larga escala industrial. CELLforCURE< coordenador do projeto. Fundada em 2010, CELLforCURE é uma filial da BIOTECHNOLOGIES LFB dedicada a terapias celulares localizada em Ulis (91) e conta atualmente com 13 colaboradores. CELLforCURE oferece aos seus clientes a oportunidade de industrializar seus processos, de produzir e distribuir seus produtos e medicamentos de terapia celular. O grupo LFB é uma biofarmacêutica francesa que desenvolve, fabrica e comercializa produtos derivados do plasma indicados no tratamento de doenças graves e muitas vezes raras junto às principais áreas terapêuticas: imunologia, hemostasia e cuidados intensivos. Número um na França e 6º lugar no mundo de produtos derivados do plasma, o grupo LFB, através de sua filial LFB BIOTECHNOLOGIES, é também uma das principais empresas europeias no desenvolvimento de anticorpos monoclonais e de

6 proteínas de nova geração provindas de biotecnologias. Em 2011, 91 milhões de euros foram gastos em pesquisa e desenvolvimento, com uma cifra de negócios de 432 milhões de euros. O Grupo LFB conta com colaboradores. Celogos< Jovem empresa de biotecnologia cuja sede social se situa em Paris, Celogos é desde 2005 uma filial do Laboratório HRA Pharma. Totalmente dedicada à R & D, em Terapia Celular e Medicina Regenerativa, Celogos tem por missão identificar, desenvolver, homologar e comercializar produtos de Terapias Celulares Inovadoras (PTC ou medicamentos). Como um escritório de engenharia especializada, a empresa identifica as competências necessárias e auxilia as pessoas envolvidas em seus programas, fornecendo conhecimentos especializados no desenvolvimento e regulamentação. Celogos assegurará a comercialização de seus produtos em colaboração com a matriz, HRA Pharma. A empresa iniciou com sucesso dois estudos clínicos de Fase II para o tratamento da incontinência urinária por terapia celular. Celogos está agora direcionada para o desenvolvimento de um produto de terapia celular destinado para tratar certas incontinências anais consecutivas, resultantes de uma lesão do esfíncter estriado. Banco de sangue francês (BSF) Instituição pública do Estado, o BSF é colocado sob a supervisão do Ministro da Saúde e reúne pessoas que asseguram as atividades de transfusão sanguínea em toda a França: coleta de sangue e seus componentes, preparação, qualificação de produtos lábeis do sangue (PLS), distribuição às unidades de saúde e atividades associadas, incluindo os bancos de sangue da placenta BSF, é um agente importante na engenharia celular na França, fornecendo ao CHU mais da metade das plataformas de terapia celular na França. Aproximadamente 60% das amostras de células-tronco são preparadas, armazenadas e distribuídas em 18 locais do BSF (distribuídas em 12 dos 14 estabelecimentos das metrópoles). Graças a sua plataforma, o BSF já assegura majoritariamente a alocação de produção para testes de fase 1 e 2 em nível nacional, as equipes de pesquisa relacionadas a essas plataformas fazendo a ligação essencial entre pesquisa e produção para uso clínico. Os BSF, que aspiram a adquirir o estatuto de estabelecimento farmacêutico MTI, estruturou uma rede de seis plataformas inovadoras dedicadas às fases I e II (Bio Atlântica GMP (ABG) / Nantes, Besançon, Bordeaux, Créteil, Grenoble e Toulouse). Estas plataformas especialistas são reconhecidas e financiadas no âmbito de projetos nacionais (plataforma ECELLFRANCE de medicina regenerativa, STEMRED para a produção de glóbulos vermelhos de cultura a partir de células pluripotentes induzidas) e europeias (programa de Cascade, Reborne e ADIPOA). A cobertura territorial, associada à experiência dos BSF, são um agente e um motor essencial da terapia celular e da medicina regenerativa.