ANNELISE LENZI CAPELLA CARLA ELOISA MINOZZO LÍQUEN PLANO ORAL E A HEPATITE C - UMA CONTROVERSA RELAÇÃO

Transcrição

1 ANNELISE LENZI CAPELLA CARLA ELOISA MINOZZO LÍQUEN PLANO ORAL E A HEPATITE C - UMA CONTROVERSA RELAÇÃO CURITIBA 2012

2 ANNELISE LENZI CAPELLA CARLA ELOISA MINOZZO LÍQUEN PLANO ORAL E A HEPATITE C - UMA CONTROVERSA RELAÇÃO Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Odontologia da Universidade Federal do Paraná como requisito à obtenção do título de cirurgião dentista. Orientadora: Profa. Dra. Maria Ângela Naval Machado. CURITIBA 2012

3 RESUMO A hepatite C é uma doença causada por um vírus RNA de fita simples, transmitida geralmente por via parenteral. A sintomatologia inclui, na fase aguda, mal estar, fadiga, icterícia, entre outros. Na fase crônica é assintomática. O diagnóstico é feito por meio de testes sorológicos. As medicações mais usadas no tratamento são o interferon e a ribavirina, visando inibir a replicação viral. O líquen plano é uma doença inflamatória autoimune mucocutânea e sua etiologia é desconhecida. Clinicamente mostra linhas brancas semelhantes a rendilhados (estrias de Wickham). Envolvem a mucosa jugal, bordo e o dorso da língua, palato, gengiva e o vermelhão dos lábios. As características essenciais para confirmar o diagnóstico histológico são um infiltrado linfocitário em banda subjacente ao epitélio com degeneração das células da camada basal, projeções epiteliais em dentes de serra com acantose e hiperplasia, presença de corpúsculos eosinofílicos e graus variáveis de orto e paraqueratose. O diagnóstico é feito por meio clínico e histopatológico. Os medicamentos mais utilizados são corticosteróides tópicos: betametasona e clobetasol, que promovem alívio dos sintomas. A relação entre a hepatite C e o líquen plano oral (LPO) não é esclarecida. Algumas hipóteses têm sido estudadas e uma delas sugere que o líquen plano poderia ser uma manifestação extra-hepática da infecção pelo HCV (vírus da hepatite C). As lesões de LPO poderiam ser resultado de uma reação imune induzida pelo HCV, ou seja, este atuaria por vias imunológicas ainda não conhecidas. Isso resultaria na produção de anticorpos contra a pele ou mucosa oral. Reações liquenóides em pacientes com HCV também tem sido consideradas. Seu surgimento poderia ocorrer durante a administração de fármacos utilizados no tratamento da hepatite C, sendo principalmente discutido o interferon. Esta revisão buscou esclarecer a possível relação entre a hepatite C e o líquen plano oral. PALAVRAS CHAVE: hepatite C, líquen plano oral, sistema imunológico

4 ABSTRACT Hepatitis C is a disease caused by a single-stranded RNA virus, transmitted usually through blood. Symptoms include, in acute disease, malaise, fatigue, jaundice, and others. Chronic disease is asymptomatic. Diagnosis is made through serological tests. Medicines most commonly used in the treatment are interferon and ribavirin; they aim at inhibiting the viral replication. Lichen planus is an inflammatory mucocutaneous autoimmune disease and its etiology is unknown. Clinically it includes white lines like a lace (Wickham s stripes). It involves buccal mucosa, lateral and dorsum of tongue, palate, gum and vermilion of lips. The essential histologic features to confirm diagnosis are a dense band-like layer of lymphocytic infiltrate within the underlying connective tissue and liquefactive degeneration of basal cells layer, normal maturation, saw-tooth appearance of rete ridges, civatte bodies and varying degrees of ortho and parakeratosis in epithelium. Diagnosis is made through clinical and histopathological exams. Medicines most commonly used are topical corticosteroids: betamethasone and clobetasol, which relieve the symptoms. The relationship between hepatitis C and oral lichen planus (OLP) hasn t clarified yet. Some hypotheses have been studied. Lichen planus could be an extrahepatic manifestation of HCV (hepatitis C virus) infection. The lesions of OLP could be the result of an immune reaction that would be induced by HCV; it would act by unknown immunologic ways. It would result in the production of antibodies against the skin or oral mucosa. Lichenoid reactions in patients with HCV also have been considered. Their appearance could occur during the administration of drugs used in the treatment of hepatitis C, it is mainly discussed the interferon. This review aims to clarify the possible relationship between hepatitis C and oral lichen planus. KEY WORDS: hepatitis C, oral lichen planus, immune system 4

5 INTRODUÇÃO As hepatites virais (A, B, C, D e E) são doenças causadas pela infecção por vírus com tropismo primário pelo tecido hepático (3). São doenças importantes em âmbito nacional e internacional em função do elevado número de indivíduos atingidos e pela possibilidade de complicações das formas aguda e crônica. Além disso, constituem um relevante fator no desenvolvimento de doença hepática crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular. Dentre as hepatites virais, destaca-se a hepatite C, a qual é causada pelo HCV (vírus da hepatite C). Além dos danos ao fígado, essa infecção provoca também lesões em outros órgãos e tecidos do organismo, incluindo a mucosa oral. Esses agravos são conhecidos como manifestações extra-hepáticas da infecção viral (24). O HCV pode estar envolvido na patogênese de pelo menos algumas formas do líquen plano, provavelmente por meio de uma via imunológica ainda a ser esclarecida (16). O líquen plano é uma doença mucocutânea inflamatória crônica relativamente comum, frequente entre os 30 e 50 anos, com predileção pelo sexo feminino. A etiologia dessa doença permanece desconhecida, mas vários fatores causais têm sido associados, entre os quais: ansiedade, diabetes, doenças autoimunes, doenças intestinais, drogas, estresse, hipertensão, infecções, materiais dentários, neoplasias e a predisposição genética (9). Além disso, tem sido sugerido que o líquen plano possa ser uma manifestação extra-hepática da hepatite C. O líquen plano oral (LPO) se desenvolve na mucosa oral em 60 a 70% dos casos. Essa revisão de literatura tem por objetivo elucidar a controversa relação entre a infecção pelo vírus da hepatite C e o desenvolvimento do líquen plano oral. Essa relação, se confirmada, poderá auxiliar na identificação de pacientes com hepatite, principalmente aqueles assintomáticos (12). 5

6 DESENVOLVIMENTO HEPATITE C As hepatites virais (A, B, C, D e E) são um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo, e são provocadas por diferentes agentes etiológicos com tropismo primário pelo tecido hepático. A distribuição das hepatites é universal, sendo que a magnitude dos vários tipos varia de região para região. Essas doenças são importantes em decorrência do elevado número de pessoas a- tingidas, bem como pela possibilidade de complicações tanto da forma aguda como da crônica. Os vírus das hepatites B e C são uma das principais causas de severidade e morbidade. Epidemiologia As taxas de óbitos decorrentes das hepatites agudas B e C, câncer e cirrose de fígado são e- levados correspondendo a 2,7% do total de óbitos, e prevê-se que essa porcentagem aumentará nas próximas duas décadas. Segundo a Organização Mundial de Saúde, até março de 2011, estima-se que entre e pessoas estão cronicamente infectadas pelo vírus da hepatite C, e que pessoas morrem por ano de doenças hepáticas relacionadas a esta infecção (30). De acordo com o Ministério da Saúde do Brasil, cerca de casos foram identificados no ano de 2006 e em 2007 mais de mortes foram registradas decorrentes da infecção pelo HCV (2,4). No entanto, ainda não existem estudos que mostrem a real prevalência da hepatite C no Brasil. Etiologia O agente etiológico da hepatite C é o HCV (vírus da hepatite C), um vírus RNA de fita simples que pertence ao gênero Hepacivirus da família Flaviviridae. Este vírus foi identificado em 1989 por Choo et al., (8) e apresenta 6 genótipos diferentes os quais são numerados de 1 a 6, com os seguintes subgenótipos 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a, 3b, 4a, 5a e 6a. As diferentes prevalências de he- 6

7 patite C no mundo estão relacionadas ao genótipo do vírus. Assim, o subgenótipo 1a é o mais prevalente nos Estados Unidos, 1b no Japão, 3a na Escócia e 4a no Egito. No Brasil, o genótipo 1 é encontrado em aproximadamente 60% dos pacientes, seguido pelo genótipo 3 (20% dos pacientes) e genótipo 2 (encontrado em baixas percentagens) (1). Transmissão A transmissão do HCV é basicamente parenteral, ou seja, pela exposição a sangue contaminado. Assim, são considerados pacientes com risco aumentado para a infecção pelo vírus os indivíduos que receberam transfusão de sangue ou hemoderivados antes de 1993, usuários de drogas intravenosas, hemofílicos, portadores de piercings ou tatuagens, e indivíduos com outras formas de exposição percutânea, como a exposição ocupacional (cirurgiões dentistas, enfermeiras, médicos e manicures). A transmissão vertical (materno-infantil) é rara, ocorrendo em gestantes com carga viral elevada ou que se apresentem coinfectadas pelo HIV. A transmissão sexual é pouco frequente e ocorre principalmente em pessoas com múltiplos parceiros e com prática sexual de risco, sendo que a coexistência de alguma doença sexualmente transmissível (inclusive o HIV) constitui-se em um facilitador da transmissão (3). Sintomatologia e evolução Após a infecção, a cronificação ocorre em 70 a 85% dos casos, sendo que um quarto a um terço dos indivíduos infectados evolui para a hepatopatia grave no período de 20 anos. Os quadros clínicos agudos das hepatites variam desde formas subclínicas ou com sintomas leves até formas fulminantes, mas na maioria dos casos há predominância de fadiga, anorexia, náuseas, mal estar e adinamia (falta de forças físicas que acompanha certas doenças graves). Em pacientes sintomáticos a fase aguda caracteriza-se pela presença de colúria (termo usado para descrever uma urina escura, com cor parecida com coca-cola e apresentando espuma amarela), hipocolia fecal (diminuição da secreção biliar) e icterícia (coloração amarelada de pele e mucosas devido a um acúmulo de bilirrubina no organismo). A hepatite crônica é assintomática ou oligossintomática, razão pela qual muitas 7

8 vezes não é diagnosticada. Assim, em geral, as manifestações clínicas aparecem em fases adiantadas do acometimento hepático. Diagnóstico O diagnóstico da infecção pelo HCV bem como da hepatopatia resultante é feito em partes, e por meio de exames clínico-laboratoriais, pois não existem sintomatologias ou padrões de evolução patognomônicos dentre os diferentes agentes etiológicos das hepatites virais (3,26). A investigação inicial é realizada pela sorologia para HCV (anti-hcv), e os casos positivos são submetidos ao exame da PCR (polymerase chain reaction) qualitativa, na procura de cópias do RNA viral. Mediante resultado positivo, segue-se à investigação de doença hepática por meio da dosagem das a- minotransferases (ALT/TGP e AST/TGO). Quando estas taxas estiverem elevadas, indica-se a biópsia hepática. Os casos de hepatopatia moderada e grave são testados quanto à genotipagem do HCV (3,13,26). Tratamento Não existe tratamento específico para a fase aguda das hepatites virais. Assim, apenas medicamentos sintomáticos são indicados para o alívio ou a remissão da sintomatologia. Em se tratando das hepatites crônicas, uma parcela dos casos necessitará de tratamento, indicado mediante o grau de acometimento hepático. O tratamento objetiva deter a progressão da doença hepática pela inibição da replicação viral. A redução da atividade inflamatória costuma impedir a evolução para cirrose e carcinoma hepatocelular. Os medicamentos disponíveis, como o interferon (IFN) e a ribavirina, nos mais diversos esquemas de dosagem, duração ou associações, conseguem atingir os devidos objetivos em menos da metade dos pacientes tratados (28). Além da ação antiviral, tanto o IFN como a ribavirina também são imunomoduladores, regulando a resposta imunológica no processo de eliminação viral. 8

9 Manifestações Extra-hepáticas O vírus da hepatite C, além de lesões ao tecido hepático, provoca danos a outros órgãos e tecidos do organismo. Esses danos são, genericamente, chamados de manifestações extra-hepáticas (MHEs). Sabe-se que o HCV induz a crioglobulinemia mista (proteínas que se tornam insolúveis em temperaturas reduzidas), a glomerulonefrite membranoproliferativa, a síndrome de Sjögren, a tireoidite autoimune, o linfoma maligno e a porfiria cutânea tardia (20). A associação de algumas dessas manifestações com o HCV é confirmada, enquanto em outras é uma forte suspeita ou ainda uma tênue indicação. O reconhecimento do tipo e das MHEs são importantes por várias razões. Em primeiro lugar porque as MHEs podem levar ao diagnóstico e tratamento precoce da hepatite C. Depois, algumas dessas manifestações podem ter sua sintomatologia e quadro clínico melhorados em resposta ao tratamento antiviral contra o HCV. Além disso, as MHEs podem indicar pessoas infectadas com HCV, mas que desconhecem sua condição (7). Algumas MHEs podem afetar a cavidade oral, exclusiva ou predominantemente, como por exemplo, os casos de sialodenites e linfoma de glândulas salivares. Suspeita-se que o líquen plano oral também seja uma dessas manifestações provocadas por infecção pelo HCV (7,11). LÍQUEN PLANO O líquen plano, doença inflamatória crônica que envolve pele e mucosa, é uma das doenças dermatológicas mais comuns que acometem a cavidade oral, com prevalência de 1% a 2% na população geral. As causas que levam ao início desta doença ainda não foram totalmente esclarecidas. O efeito de medicamentos sistêmicos ou reações a materiais odontológicos (mucosite liquenóide), doenças sistêmicas e estados emocionais (estresse ou ansiedade) podem influenciar no aparecimento destas lesões (21). É considerada uma doença autoimune, mediada por linfócitos T que afeta o epitélio escamoso estratificado ceratinizado ou não. Esta dermatose acomete, normalmente, a mucosa oral, mas pode ocorrer na pele, nas unhas e na mucosa genital. É comum em mulheres de meia-idade na proporção de 3:2 em relação aos homens (6). A etiologia dessa doença permanece desconhecida, mas vários fatores causais têm sido associados, entre os quais: ansiedade, diabetes, doenças autoimunes, doenças intestinais, drogas, estresse, hipertensão, infecções, materiais dentários, neoplasias, predisposição genética (6). 9

10 Características clínicas A maioria das lesões cutâneas são autolimitadas, mas as lesões orais são crônicas e raramente têm remissão espontânea. Na mucosa oral o aspecto clínico do líquen plano pode apresentar várias formas incluindo a reticular, a papular, em placas, a atrófica, a ulcerativa ou erosiva e a bolhosa (rara). Pacientes com líquen plano oral (LPO) frequentemente tem outras manifestações em uma ou mais áreas extraorais (23). De acordo com a classificação as 2 formas de líquen plano mais comuns são a reticular e a erosiva. A forma reticular é mais frequente que a erosiva e caracteriza-se por apresentar linhas brancas finas que se entrelaçam semelhantes a um rendilhado (Estrias de Wickham), sendo assintomática. Envolve a região posterior da mucosa jugal bilateralmente e outras áreas também podem estar envolvidas concomitantemente, como a lateral e o dorso da língua, palato, gengiva, e o vermelhão dos lábios. É chamado líquen plano reticular devido às estrias anteriormente citadas, no entanto, em alguns casos pode haver presença de pápulas. São lesões não estáticas, podendo melhorar ou piorar em questão de semanas ou meses (21). Na forma erosiva as lesões geralmente são sintomáticas com áreas eritematosas atróficas e com ulceração central. O líquen plano erosivo é mais significativo para o paciente por apresentar sintomatologia dolorosa. Dependendo da gravidade das ulcerações, pode haver a separação entre o epitélio e o tecido conjuntivo subjacente, resultando na apresentação do líquen plano bolhoso que é muito raro (21). Ainda sobre as características clínicas, as lesões do LPO podem se apresentar também pequenas e brancas, como pápulas e podem se confundir com lesões hiperceratóticas e leucoplásicas. As lesões do líquen plano no palato, soalho oral e lábio superior são incomuns (25). Características histológicas As características histopatológicas do líquen plano são típicas, porém não são específicas, porque outras condições, como por exemplo, a reação liquenóide a medicamentos, a reação liquenóide a amálgama, a doença do enxerto-versus-hospedeiro (DECH), o lúpus eritematoso (LE), a estomatite ulcerativa crônica e a reação da mucosa oral à canela, também podem exibir um padrão histopatológico semelhante (21). 10

11 Os achados histopatológicos clássicos do LPO incluem: liquefação da camada basal, acompanhada por um intenso infiltrado linfocitário disposto em faixa (ou em banda), imediatamente subjacente ao epitélio; presença de numerosos corpúsculos eosinofílicos na interface epitélio-tecido conjuntivo (corpos de Civatte); cristas interpapilares ausentes, hiperplásicas ou, mais frequentemente, em forma de dente de serra ; variações da espessura da camada espinhosa e graus variáveis de orto ou paraqueratose. O diagnóstico é baseado nas características clínicas e confirmado pelo exame histopatológico. Outro ponto que deve ser considerado no diagnóstico histopatológico do líquen plano oral, devido principalmente ao seu possível potencial de malignização, é a integridade das margens da lesão (27). Ocasionalmente, a resposta inflamatória crônica do hospedeiro a células atípicas da displasia epitelial pode ser quase indistinguível histopatologicamente do líquen plano, principalmente em casos mais leves de displasia. Sendo assim, essa ambiguidade pode contribuir para a controvérsia relacionada ao potencial de transformação maligna do líquen plano. As evidências mais concretas do potencial maligno são observadas em estudos de acompanhamento em longo prazo e incidência retrospectiva dos pacientes, no entanto, o assunto ainda permanece muito controverso (6). Diagnóstico e tratamento O diagnóstico do líquen plano oral (LPO) deve ser feito por meio de exames clínico e histológico. No entanto, em lesões clássicas, é possível sugerir o diagnóstico com base na aparência clínica. Na inspeção, o LPO pode se apresentar como estrias brancas (estrias de Wickham) na superfície da mucosa, pápulas ou placas de cor branca, lesões atróficas, atrófico-erosivas ou vesiculares. O LPO tipo erosivo, atrófico ou bolhoso é acompanhado de sintomatologia dolorosa variável. O diagnóstico diferencial inclui reações liquenóides a drogas ou materiais dentários, leucoplasia, lúpus eritematoso e doença do enxerto-versus-hospedeiro em pacientes com transplante de medula óssea. Lesões ulceradas ou eritematosas que afetam completamente a gengiva inserida causam uma condição chamada de gengivite descamativa (25). O quadro de gengivite descamativa também pode ser confundido com outras doenças, como pênfigo, penfigóide, dermatite herpetiforme ou doença linear da IgA; portanto, exames complementares são de fundamental importância para o diagnóstico (21). As estrias brancas entrelaçadas que aparecem bilateralmente na região posterior da mucosa jugal são praticamente sinais patognomônicos. Eventuais dificuldades poderão ocorrer caso ocorra o 11

12 surgimento de candidíase que se sobreponha as lesões, pois o microorganismo pode alterar o padrão reticular da doença (21). O líquen plano erosivo pode ser considerado mais difícil de ser diagnosticado com base apenas nas características clínicas, sendo, portanto indispensável uma biópsia para descartar outras doenças erosivas ou ulcerativas, como o lúpus eritematoso ou a estomatite ulcerativa crônica. As lesões liquenóides erosivas isoladas, particularmente localizadas no palato mole, borda e ventre de língua ou no soalho oral devem ser submetidas à biópsia para afastar alterações précancerizáveis ou malignas. Uma vez confirmado o diagnóstico, o tratamento da doença tem como objetivo o alívio dos sintomas, pois a cura nem sempre é possível. Os corticosteróides são os medicamentos de escolha no tratamento do líquen plano, o que se deve a sua capacidade de modular a resposta inflamatória e imunológica. Os corticosteróides suprimem a atividade imune mediada por células (14,17,25), mas a resposta terapêutica pode ser diferente entre os pacientes (17). Apesar disso, esses medicamentos podem ser efetivos, e com danos sistêmicos mínimos, principalmente se usado topicamente. Nos casos em que os sintomas são graves, pode-se optar pelo uso sistêmico. Um corticosteróide tópico potente (como por exemplo, fluocinonida, betametasona, clobetasol em gel) aplicado várias vezes por dia nas áreas mais sintomáticas em geral é suficiente para induzir cicatrização dentro de uma ou duas semanas (21). Pesquisas anteriores têm demonstrado a efetividade do propionato de clobetasol no tratamento do líquen plano oral (17). Este é o mais potente dos esteróides tópicos, exercendo atividade imunossupressora antiinflamatória, além de efeitos antimitóticos que influenciam no crescimento, diferenciação e função de várias células (22). O clobetasol inibe a produção de fosfolipase A2 e a formação de subprodutos como lipoxigenases e cicloxigenases, o que explica sua ótima eficácia (22). Ainda assim, outros medicamentos têm sido utilizados em casos recorrentes, alta prevalência e risco de malignidade do líquen plano oral. (14), entre os quais, destacam-se os agentes imunossupressores, como a ciclosporina e o tacrolimus, embora teoricamente tais medicamentos possam aumentar a suscetibilidade à transformação maligna, pois, além de atuarem sobre o sistema imunológico, agem diretamente sobre as células (27). Outros agentes terapêuticos que têm sido estudados são acitretinas, retinóides, talidomida, interferon alfa e fitoterápicos. (22). A seguir, para ilustrar, observem as lesões do líquen plano em pele e mucosa oral de um indivíduo diagnosticado com a hepatite C. 12

13 1A 1B Figura 1. Lesão cutânea do líquen plano em indivíduo com hepatite C. As lesões aparecem como pápulas pruríticas nos braços (1A) e nas mãos (1B). 2A 2B 2C 2D Figura 2. Lesões orais do líquen plano em indivíduo com hepatite C. Figuras 2A e 2B: Líquen plano atrófico-erosivo na mucosa jugal bilateral; Figuras 2C e 2D: Líquen plano atróficoerosivo no lábio e na língua 13

14 Figura 3. Fotomicrografia exibindo infiltração de linfócitos em banda, subjacente ao epitélio pavimentoso estratificado com degeneração da camada basal (Aumento Original 40X, H.E.) Fotos cedidas pela Profa Maria Ângela Naval Machado e pelo Prof. Adilson. RELAÇÃO HEPATITE C E LÍQUEN PLANO Os estudos que confirmaram ou não a possível relação entre a infecção causada pelo vírus da hepatite C e o líquen plano oral foram descritos na Tabela 1. Tabela 1. Estudos que demonstraram ou não a possível relação entre LP x HCV Autores (ano) Número de pacientes Resultado Conclusão GUERREIRO,T.D.T.; MACHADO,M.M.; FREITAS,T.H.P. (2005) 66 pacientes com líquen plano oral 5 pacientes apresentaram sorologia positiva para HCV MICHELE,G.; CARLO,L.; MARIO,M.C.; GIOVANNI,L.; PASQUALE,M.; ALESSANDRA,M. (2007) KLANRIT,P.; THONGPRASOM,K.; ROJANAWATSIRI- VEJ,S.; 82 pacientes com líquen plano. 165 pacientes com infecção crônica pelo HCV 60 pacientes com líquen plano oral 9 pacientes com líquen plano apresentaram sorologia positiva para HCV. 5 pacientes infectados pelo HCV mostraram possíveis lesões de líquen plano (apenas 2 confirmados histologicamente) 5 pacientes com líquen plano oral infectados pelo HCV. Maior prevalência estatística de infecção pelo HVC em pacientes com líquen plano Fraca relação entre o líquen plano e a infecção pelo HCV, com resultados estatísticos não significativos. Prevalência de infecção pelo HCV em pacientes com líquen plano oral mostrou diferença estatística signifi- 14

15 THEAMBOON- LERS,A.; POOVORAWAN, Y. (2003) GROSSMAN,S.M.C.; AGUIAR,M.C.F.; TEIXEIRA,R.; CARMO, M.A.V. (2007) FRIEDRICH, R.E.; HEILAND, M.; EL-MOAWEN,A.; DOGAN,A.; vonscherenck,t.; LÖNING,T. (2003) GROSS- MANN,S.M.C.; TEIXEIRA,R.; AGUIAR,M.C.F.; MOURA,M.D.G.; CARMO,M.AV. (2009) CUNHA,K.S.G.; MANSO,A.C.; CARDOSO,A.S.; PAIXÃO,J.B.A; COELHO,H.S.M.; TORRES,S.R. (2005) 50 pacientes com líquen plano oral. 215 pacientes com hepatite C crônica 156 pacientes com doenças hepáticas (HCV, HBV). Desses 117 com hepatite C. 215 pacientes com hepatite C crônica. 134 pacientes com HCV 1 paciente com líquen plano foi diagnosticado com hepatite C 5 pacientes com hepatite C apresentavam líquen plano 5 pacientes com hepatite C apresentaram lesões suspeitas de líquen plano (4 confirmados histologicamente) 5 pacientes com hepatite apresentavam líquen plano oral. 2 pacientes com HCV apresentavam líquen plano oral cativa. Os resultados sugerem que o líquen plano pode ser uma manifestação extra-hepática da hepatite C. Não há aumento da prevalência de líquen plano oral em pacientes com infecção pelo HCV. A associação entre o líquen plano oral e a hepatite C mostrou diferença estatística significativa. Os resultados indicam que não há associação entre o líquen plano oral e a infecção pelo HCV em brasileiros, não houve diferença estatística significativa na prevalência em relação ao grupo controle. Alguns estudos tentaram esclarecer a relação entre a hepatite C e a presença de lesões do líquen plano na boca, porém a complexa patogênese ainda não esclarecida, sua prevalência desconhecida e a distribuição das duas doenças concomitantes, contribuíram para tornar a interpretação dos estudos duvidosa. Não existe até o presente momento comprovação de que a infecção crônica pelo HCV é um fator de risco para o desenvolvimento do líquen plano oral. No geral, os estudos avaliaram pacientes com LPO e realizaram testes sorológicos para pesquisa do HCV (11,13,15,18) ou ainda, examinaram clinicamente pacientes com hepatite C crônica para diagnosticar o LPO, posteriormente confirmado pelo diagnóstico histológico (9,10,11,12,18). Outros estudos avaliaram pacientes com a hepatite C crônica, porém em diferentes estágios da doença (18) e recebendo diferentes terapias medicamentosas (9,10,18) causando um viés no diagnóstico das lesões orais (reação liquenóide ou líquen plano). Alguns estudos sugeriram que a prevalência da infecção pelo HCV aumenta com a idade, assim como a prevalência do LPO (5,19). Essa associação ocorreria devido à frequência e a distribuição da idade de cada uma das doenças na população (18). 15

16 Parece também que há diferenças geográficas na coexistência de LPO e da hepatite C. A distribuição geográfica heterogênea sugere que essas diferenças se devem ao genótipo viral (13). A associação da infecção pelo HCV e a presença do LPO mostraram resultados conflitantes. Alguns estudos não encontraram uma relação positiva entre essas duas doenças (9,10,18), enquanto outros demonstraram essa relação (11,12,13,15). Se confirmada a relação entre a infecção pelo HCV e o LP, os pacientes diagnosticados com LPO poderiam ser orientados a fazer os testes sorológicos para detecção do HCV. Além disso, hipoteticamente o papel desempenhado pelo HCV na patogênese do LPO seria em parte esclarecido e auxiliaria na erradicação do vírus em pacientes com HCV e que apresentam lesões do LPO concomitantes (18). Uma maior prevalência de pacientes com LPO com sorologia positiva para o HCV foi demonstrada em dois estudos, numa proporção de (LPO: Sorologia + HCV) 66:5 e 60:5, respectivamente (13,15). Outros dois estudos sugeriram que o LPO pode ser uma manifestação extra-hepática da infecção pelo HCV, numa proporção de (Hepatite C: LPO) 50:1 e 215:5, respectivamente (11,12). Em contrapartida, uma fraca relação entre o número de indivíduos com infecção crônica pelo HCV e que tinham o diagnóstico histológico confirmado de LPO, foi encontrada numa proporção de 165:2 (18). Porém, quando estes mesmos autores avaliaram o número de indivíduos com LPO e que apresentavam a sorologia positiva para o HCV encontraram uma proporção de 82:9 (18). Esses resultados corroboraram com aqueles encontrados por Friedrich et al. (10), que não observaram aumento na prevalência do LPO em indivíduos com HCV (117 Hepatite C: 4 LPO). No Brasil, um estudo sobre a prevalência do LPO em um grupo de 134 indivíduos com infecção pelo HCV, não mostrou diferença estatística significante em relação ao grupo controle. A proporção de indivíduos com infecção pelo HCV e que tinham lesões do LPO foi de 134:2 (9). Diversas hipóteses foram sugeridas para explicar a ocorrência da hepatite C associada ao LPO. Entretanto, não há uma explicação definitiva para esta associação. Alguns autores sugerem que a ocorrência concomitante do LPO associado à hepatite C resulte dos fármacos usados no tratamento da hepatite C. Desta forma, o paciente desenvolveria uma reação liquenóide, causada principalmente pelo interferon (10,13,18). As reações liquenóides são lesões com aspecto clínico e histológico idênticos às lesões do LPO, porém apresentam causa ou fator responsável pelo desencadeamento da resposta imunológica conhecida (29). Estas podem ser desencadeadas por contato, por fármacos (medicamentos) ou ainda pela doença do enxerto contra hospedeiro (29). O interferon, além da ação antiviral, possui uma ação imunomodulatória modificando a resposta imune à infecção. Os interferons promovem ou inibem a síntese de anticorpos pelos linfócitos 16

17 B ativados e também ativam macrófagos, células natural killers e linfócitos T. Este fármaco induz a expressão de citocinas, ativam macrófagos e linfócitos, estimulam a expressão das proteínas MHC de classe I e II. O interferon influencia os processos inespecíficos da resposta imunitária mediados por monócitos e macrófagos. No entanto essa hipótese não explica totalmente a coexistência do LPO e da hepatite C, pois não são todos os pacientes com ambas as doenças que estavam sob tratamento com interferon. Além disso, em alguns pacientes ele pode exacerbar dermatoses inflamatórias que se encontravam em baixa atividade antes do início do tratamento. Em outros pacientes, entretanto, pode-se observar melhora ou até mesmo desaparecimento do líquen plano após terapia com interferon-α (13). Outro estudo sugere que as lesões de líquen plano possam ser causadas pela replicação viral na pele e em mucosas, ou ainda que seja o produto de uma reação imune mediada e induzida pela HCV (13). É possível que o HCV atue por vias imunológicas, acionadas por semelhanças a alguns componentes das células epiteliais, resultando na produção de anticorpos contra a mucosa oral ou a pele (13). Baseado nos trabalhos acima descritos torna-se evidente que ainda não é possível estabelecer uma relação direta entre a infecção pelo HCV e o aparecimento de lesões de LPO. Fazem-se, portanto, necessários mais estudos sobre essa associação, de modo a esclarecê-la se positiva ou não. 17

18 CONCLUSÃO Ainda existem poucos estudos sobre a possível relação entre o líquen plano oral e o vírus da hepatite C, tornando este tema controverso e de difícil conclusão. Na atualidade ainda não existem comprovações de que o HCV é um fator de risco para o desenvolvimento do LPO. No entanto, são discutidas várias hipóteses sobre a ocorrência concomitante dessas duas doenças. Sabe-se que há uma diferença de cunho geográfico na prevalência dessas duas doenças na população. Essa frequência heterogênea talvez se deva aos diferentes genótipos do vírus da hepatite C. Estima-se que a prevalência da infecção pelo HCV aumente com idade do indivíduo, assim como a prevalência do LPO. Tem sido sugerido que o líquen plano oral surja durante a administração de fármacos utilizados no tratamento da hepatite C, constituindo na realidade uma reação liquenóide. O principal fármaco discutido é o interferon. Este possui uma ação imunomoduladora, que é capaz de regular a resposta imunológica no processo de eliminação viral, ou seja, ele modifica a resposta imune à infecção. Reações liquenóides em pacientes com HCV são situações a serem consideradas, pois estas lesões apresentam aspectos clínicos e histológicos idênticos às lesões de líquen plano. Portanto, fatores como restaurações de amálgama, reações a medicamentos e doença enxerto-versus-hospedeiro devem ser analisados criteriosamente. Talvez o líquen plano oral possa ser uma manifestação extra-hepática da infecção pelo HCV, pois o vírus provoca, além de lesões ao tecido hepático, danos a outros órgãos e tecidos do organismo. Sendo assim as lesões de líquen plano poderiam ser uma resposta a uma reação imune mediada e induzida pelo vírus da hepatite C, atuando por vias imunológicas, resultando então na produção de anticorpos contra a pele ou a mucosa oral. Dos sete artigos relacionados na tabela mostrada neste trabalho, quatro prevêem uma possível influência do vírus da hepatite C sobre as lesões de líquen plano. Caso esta relação seja comprovada, é de extrema importância que os pacientes que apresentarem diagnóstico positivo para líquen plano sejam orientados e incentivados a fazerem testes sorológicos para a detecção do HCV. Desta maneira, uma vez confirmada a presença do vírus, o tratamento seria iniciado o mais cedo possível, melhorando o prognóstico dos pacientes e evitando, assim, maiores problemas posteriores. Este método seria eficaz para o tratamento precoce da hepatite C, já que, muitas vezes, esta no início pode se apresentar assintomática 18

19 Pode-se concluir que ainda existem muitos pontos a serem elucidados, e faz-se necessária maior análise e estudo sobre a possível relação entre o LPO e o HCV, pois ainda não é possível estabelecê-la claramente. 19

20 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS (1) BARONE, A. A. Hepatitis C: Virological Aspects and Practical Implications. Brazilian Journal of Infectious Diseases, v.11, p.12-3, (2) BRASIL, Ministério da Saúde. Casos confirmados de Hepatite C; Brasil, grandes regiões e unidades federadas; Disponível em: < Acesso em: 21 abr (3) BRASIL, Ministério da Saúde. Hepatites Virais: o Brasil está atento. Disponível em: < Acesso em: 23 abr (4) BRASIL, Ministério da Saúde. Óbitos de Hepatite C; Brasil, grandes regiões e unidades federadas; Disponível em: < Acesso em: 21 abr (5) CAMPISI, G. et al. Oral lichen planus, hepatitis C virus, and HIV: no association in a cohort study from an area of high hepatitis C virus endemicity. J Am Acad Dermatol, v.51, n.3, p , (6) CANTO, A. M. et al. Líquen plano oral (LPO): diagnóstico clínico e complementar. An. Bras. Dermatol, v.5, n.85, p , (7) CARROZO, M. Oral Diseases Associated with Hepatitis C Virus Infection. Part. 2: Lichen Planus and other Diseases. Oral Diseases, v.14, p , (8) CHOO, Q. L.et al. Isolation of a cdna clone derived from a blood-borne non-a, non-b viral hepatitis genome. Science, v.244, n.4902, p , (9) CUNHA, K. S. G. et al. Prevalence of oral lichen planus in Brazilian patients with HCV infection. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, v.100, p.330-3, (10) FRIEDRICH, R. E.et al. Oral lichen planus in patients with chronic liver diseases. Infection, v.31, p.383-6, (11) GROSSMANN, S. M. C.; AGUIAR, M. Oral Lichen Planus and Chronic Hepatitis C a controversial association. American Society for Clinical pathology, v.127, p.800-4, (12) GROSSMANN, S. M. C. et al. Oral Mucosal Conditions in Chronic Hepatitis C Brazilian Patients: A Cross-Sectional Study. Journal of Public Health Dentistry, v.69, n.3, p , (13) GUERREIRO, T. D. T.; MACHADO, M. M.; FREITAS, T. H. P. Associação entre líquen plano e infecção pelo vírus da hepatite C: um estudo prospectivo envolvendo 66 pacientes da clínica de dermatologia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo. An. Bras. Dermatol, v.80, n.5, p ,

21 (14) ISMAIL, S. B.; KUMAR, S. K. S.; ZAIN, R. B. Oral lichen planus and lichenoid reactions: etiopathogenesis, diagnosis, management, and malignant transformation. J Oral Sciences, v.49, p , (15) KLANRIT, P. et al. Hepatitis C virus infection in Thai patients with oral lichen planus. Oral Diseases, v.9, p.292-7, (16) LODI, G.; PELLICANO, R.; CARROZZO, M. Hepatitis C virus infection and lichen planus: a systematic review with meta-analysis. Oral Diseases, v.16, p , (17) LODI, G. et al. Current controversies in oral lichen planus: Report of an international consensus meeting. Part 1. Viral infections and etiopathogenesis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, v.100, p.40 51, (18) MICHELE, G. et al. Hepatitis C Virus Chronic infection and oral lichen planus: an Italian case-control study. European Journal of Gastroenterology and Hepatology, v.19, n.8, p , (17) MIGNOGNA, M. D. et al. Extrahepatic manifestations of Hepatitis C virus infection: the slowly unraveling picture of oral lichen planus. J Hepatol, v.37, n.3, p.412-3, (20) NAGAO, Y.; SATA, M. Hepatitis C and Lichen Planus. Journal of Gastroenterology and Hepatology, v.19, p , (21) NEVILLE, B. W.; DAMN, D. D; ALLEN, C. M.; BOUQUOT, J. E. Patologia Oral & Maxilofacial. 3.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2009, 992p. (22) PELS, R.; STERRY, W.; LADEMANN, J. Clobetasol propionate-where, when, why? Drugs Today (Barc), v.44, p , (23) ROBAEE, A. A. AL.; ZOLIBANI, A. A. AL. Oral Lichen Planus and Hepatitis C virus: is there real association?. Acta. Dermatoven. APA, v.15, n.1, p.14-18, (24) SATA, M; NAGAO, Y. Hepatitis virus and extra hepatic manifestations: skin, mucosa, muscle and hematopoietic organs. Intern. Med, v.40, p.185-9, (25) SCULLY, C; CARROZO, M. Oral Mucosal Disease: Lichen Planus. British Journal of Maxillofacial Surgery, v.46, p.15-21, (26) Secretaria de Estado da Saúde do Paraná. DVVTR - Agravos Epidemiológicos; Hepatite C. Disponível em: < Acesso em 06 maio (27) SOUSA, F. A. C. G.; ROSA, L. E. B. Líquen plano bucal: considerações clínicas e histopatológicas. Rev. Bras. Otorrinolaringol, v.74, n.2, p , (28) STRAUSS, E. Hepatite C. Rev. Soc. Bras. Med. Trop, v.34, n.1, (29) SUGERMAN, P. B.; SAVAGE, N. W. Oral lichen planus: causes, diagnosis and management. Aust Dent J, v.47, n.4, p.290-7,

22 (30) WHO. Immunization, Vaccines and Biologicals. Hepatitis. Disponível em: < Acesso em: 21 abr Referências de acordo com a NBR 6023, ago