O PAPEL DO SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO NA FISIOPATOLOGIA DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR

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1 UNIDADE DE SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO O PAPEL DO SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO NA FISIOPATOLOGIA DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR Mário Oliveira Laboratório de Electrofisiologia Serviço de Cardiologia H. Sta Marta XXXII Congresso Português de Cardiologia

2 Fibrilhação Auricular - epidemiologia a arritmia mais comum na prática clínica... a prevalência aumenta com a idade (>65 anos»»»» 5%; >75 anos»»10%) Em 2050, 37% da população europeia terá >65 anos! Fuster, Go et al, JAMA JACC »» população global 1%»» risco de FA > 40 anos 1:4

3 Fibrilhação Auricular - classificação Qual é o substrato funcional que promove a progressão para FA persistente? (<7 dias, conversão espontânea) (>7 dias, < 1ano, cardioversão) persistente de longa-duração (>1ano, referenciado para ablação) >30% >50% em jovens com FA 50% idiopática Nieuwlaat et al, EHJ 2005 Fuster et al, Europace 2006 Calkins et al, Heart Rhythm 2007

4 Fibrilhação Auricular mecanismos e substrato electrofisiológico - múltiplos circuitos de reentrada - rotores (microcircuitos) com condução fibrilhatória Moe, 1964; Alessie, 1985; Konings, 1994; Jalife aplicação focal de aconitina»» FA - focos ectópicos Scherf, 1947; Haissaguerre, 1998; Chen 2001

5 VAGAL Paroxysmal AF: a disorder of autonomic tone? Fibrilhação Auricular APÓS REFEIÇÃO NOCTURNA DIURNA na patogéneseda FA paroxística, mas os mecanismos que ligam ANOS a actividade > 50 ANOS autonómica à SEM RELAÇÃO COM STRESS FISIOLÓGICO & PSICOLÓGICO SEM CARDIOPATIA Coumel, 1994 RELAÇÃO COM STRESS FISIOLÓGICO & PSICOLÓGICO COM CARDIOPATIA ADRENÉRGICA 6% vagal, 15% adrenergic, and 12% mixed vagal adrenergic adrenergic patterns Euro Heart Survey, 2008 O SNA tem sido reconhecido como um modulador FA não estão completamente esclarecidos. (Tai, 2001; Olshansky, 2005; Chen& Tan, 2007; Benjamin, 2009) Coumel P, 1994 Murat Y, 1999 Fuster V, 2001 Anjan S, 2004

6 Quando o cérebro tem razões que a fibrilhação auricular conhece SR SR AF 17h:50 mn»»» sudden bad news

7 Fibrilhação Auricular remodelagem Atrial fibrillation begets atrial fibrillation Eléctrica heterogénea dos PRE velocidade de condução duração do P. Acção sobrecarga de Ca ++ intracelular Molecular alterações nos canais iónicos alterações nas conexinas Celular e Estrutural Autonómica > heterogeneidade da inervação inervação simpática auricular contractilidade (stunning) Dilatação, stretching apoptose, fibrose, anisotropia once initiated, AF alters atrial electrical and structural properties in a way that promotes its own maintenance and recurrences. Yang, Heart Rhythm 2006 Chen, Heart Rhythm 2007 Nattel, Circulation 2008 Lu, Circulation 2008

8 Fibrilhação Auricular: Fisiopatologia, Remodelagem Auricular e Sistema Nervoso Autónomo substrato trigger actividade ectópica remodelagem reentrada SNA Fibrilhação Auricular A compreensão dos mecanismos que associam o SNA ao substrato electrofisiológico da FA paroxística representa um importante desafio para a investigação actual

9 O PAPEL DO SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO NA FISIOPATOLOGIA DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR qual a importância das propriedades electrofisiológicas auriculares na indução e manutenção de FA e sua relação com a modulação da actividade do SNA? será que os doentes com FA paroxística têm um comportamento autonómico diferente? Serão mais susceptíveis à activação de mecanismos responsáveis por síncope neurocardiogénica reflexa? haverá interacção entre o tónus autonómico e os fenómenos relacionados com a remodelagem auricular? O SNA tem influência directa nos fenómenos electrofisiológicos, na vulnerabilidade para FA e na expressão genética de canais iónicos e conexinas do tecido auricular?

10 Dispersão da refractariedade auricular como substrato da vulnerabilidade para FA 36 doentes (53±13 anos); 55% sem cardiopatia subjacente, > 1ano de FA paroxística Dispersão da refractariedade auricular e indução de FA auto-limitada ou mantida 47 doentes (56±14 anos); 62% sem cardiopatia subjacente, > 1 ano de FA paroxística * períodos refractários efectivos * pacing auricular incremental * estimulação auricular programada * actividade focal n=47 grupo A (n=13) grupo B (n=18) grupo C (n=16) - não indutível - - FA <60s - - FA mantida - ESTUDO ELECTROFISIOLÓGICO Idade 56±14 57±13 54±15 57±14 Sexo masculino 47% 47% 50% 44% FA idiopática 52% 50% 50% 55% Nº de AA prévios 1.7± ± ± ±0.5 Duração da FA (anos) 2.3± ± ± ±2.2 FLA/TA 11.1% 15.4% 15.6% 12.5% AE 22 mm/m2 36% 38.5% 38.9% 31% Hipertrofia VE Fej VE 40-50% REFRACTARIEDADE 12.7% AURICULAR 15.3% 11.1% 12.5% VULNERABILIDADE 11.1% AURICULAR 15.3% 11.1% 6.3% Oliveira et al, RPC 2007

11 RESULTADOS períodos refractários efectivos auriculares 300 p=ns Dispersão da Refractariedade Auricular 250 p=0, ±18 ms 216±24ms p=ns 208±20 ms 218±24 ms PRE_HRA PRE_HRA 0 PRE_LRA PRE_LRA p=ns 228±31 ms 231±39 ms p=ns 50 0 PRE_SIA PRE_SIA não indutível indutível,<60s indutível, mantida regressão 300 logística para determinar a associação com indução de FA 266±35 ms * ±35 ms * ±90 ms * duração da FAP / documentação FLA/TA / dispersão 100 dos PRE 50 0 PRE_SCP p=ns idade / sexo / HTA / AE (modo-m) / Fej VE / HVE / nº prévio de AA PRE_SCP 600 p=ns 0 factor predizente PRE_SCDindependente 242±34 ms * Oliveira et al, IJC2008 Prémio Astra-Zeneca 2009

12 ATRIAL REFRACTORINESS CHANGES EVOKED BY STIMULATION AND BLOCKADE OF THE AUTONOMIC ACTIVITY IN LONE PAROXYSMAL AF Oliveira M, et al. Lisbon Arrhythmia Meeting Award 2008 Hilbert Huang transform 140 ERP (ms) Baseline HG CSM ANS_blockade RAA 208±15 206±34 206±16 213± carotide sinus massage hand-grip propranol atropine RA low-lateral 212±22 213±23 188±21* 212±15 80 high IAS 252±43 234±40 232±48 241± proximal CS 256±37 238±28 243±28 240±20 20 distal CS 246±31 242±32 247±43 264±35* 0 70±39 ms 71±34 ms 74±46 ms 54±37 ms baseline HG CSM ANSB *

13 Efeitos da modulação aguda do SNA na condução, refractariedade e electrogramas auriculares na FAP grupo FA»» n=16 - >1 ano de episódios recorrentes de FA - sem documentação de outras arritmias grupo controlo»» n=15 - taquicardia de reentrada nodal - sem documentação ou indução de FA condução intra-auricular condução inter-auricular tempo de activação AE RS, pacing, S2 (basal, HG, MSC, bloqueio SNA) Indutibilidade de FA...os doentes com FAP tiveram tempos de condução intra e interauricular mais longos Induziu-se FA em 56% dos doentes em condições basais, em 69% durante estimulação autonómica e em 50% após bloqueio farmacológico do SNA....os doentes com FAP tiveram maior prolongamento dos electrogramas no AAD e SC distal O tempo de activação AE e a condução interauricular aumentaram significativamente durante a massagem do seio carotídeo no grupo com indução de FA mantida. actividade auricular fragmentada em 43,8% do grupo FAP e em 6.7% do grupo controlo (p=0.03)

14 Duração dos Electrogramas Auriculares na FA paroxística efeito da modulação aguda do SNA basal * 50±12 80 ms bloqueio SNA 43±12 37±9 39±10 46±11 44±8 41±6 40±9 40 p=ns 0 RAA His CSprox CSdistal RAA His CSprox CSdistal Hand-grip 80 ms MSC 44±10 46±13 * * 34±7 34±6 54±13 53±9 * 40±10 * 40± RAA His CSprox CSdistal RAA His CSprox CSdistal Oliveira, et al, IJC 2010

15 ANS - Atrial Fibrillation are there autonomic disturbances in patients with paroxysmal AF? fluctuations in sympathovagal tone before the onset of AF have been demonstrated in several studies Chen, Wasmund, Hamdan, 2006

16 Alterações da actividade autonómica em doentes com FA paroxística doentes com FA paroxística (50% homens; 55±17 anos), sem síncope, EAM, ICC ou DM voluntários saudáveis (50% homens; 54±10 anos) Ortostatismo Passivo Exercício Isométrico Manual Teste Pressor do Frio Respiração Profunda

17 RESULTADOS Variabilidade da FC basal báscula 1º mn tilt 2º mn tilt Oliveira et al, HRS 2007 Annual Investigator Award, EFAS 2008

18 Autonomic outflow during provocative maneuvers in paroxysmal atrial fibrillation Exercício Isométrico Manual Teste Pressor do Frio Respiração Profunda Oliveira, et al (CAR, submetido) - a elevação da PAs foi mais tardia no grupo da FA - na variabilidade da PAd os valores de LF e LF/HF aumentaram desde o 1º mn no grupo FA (nos N o LF aumentou no 3º mn) Nos doentes com FA paroxística: estão presentes alterações do controlo da FC ou da PA durante testes - a elevação da PAs e da PAd foi mais tardia no grupo da FA - apenas os N tiveram uma variação significativa da banda LF (PAs) mas sem diferenças significativas comparando com o grupo FA que estimulam a actividade autonómica, sugerindo um comportamento anormal do SNA na regulação cardiovascular. - os intervalos RR médio e RR máximo foram maiores no grupo N, sem diferenças nos valores da PA - não se registaram diferenças entre os grupos na VFC (LF, HF, LF/HF) N FAP

19 Nos doentes com FA paroxística isolada também estão presentes alterações do comportamento do baroreflexo durante o teste de ortostatismo? Sensibilidade do Baroreflexo - método sequencial Di Rienzo, Am J Physiol 2001

20 Baroreflex sensitivity during orthostatic stress in patients with lone paroxysmal AF Oliveira et al, EFAS 2010 N PAF N PAF N PAF Quando comparados com indivíduos saudáveis, os doentes com FA paroxística apresentam alterações da função do baroreflexo durante o stress ortostático, o que reforça a interacção entre mecanismos reflexos de regulação cardiovascular e a FA.

21 Incidência de falsos-positivos em idosos com FA paroxística submetidos a teste de inclinação Haverá maior susceptibilidade para a activação de mecanismos indutores de síncope neurocardiogénica reflexa em doentes com FA paroxística? POPULAÇÃO E MÉTODOS 34 doentes com FA paroxística (1-5 anos de sintomas intermitentes) 72±7 anos (62% ) 56% sem doença cardíaca associada sem história clínica de síncope, EAM, ICC ou D. Mellitus excluídos casos de FA com características clínicas de predomínio vagal 34 doentes consecutivos da mesma faixa etária (grupo controlo) 74±6 anos (53% ) 62% sem doença cardíaca associada estudo etiológico de síncopes recorrentes. sem história clínica (ou documentação) de FA head head-up tilting emrs RS(70 70º, º,40 40min), min),sem punção venosaesem sem agentes provocativos teste»»respostas cardioinibitória, vasodepressora ou mista

22 grupo FAP grupo Síncope Teste - resposta vasodepressora - resposta mista n=6 n=5 n=1 Teste - resposta vasodepressora - resposta mista n=8 n=7 n=1 p=ns 35 time to syncope 15,8±8 mn vs. 16±9 mn ,6% 21% 23,5% 33% 0 all patients idiopathic PAF all patients no heart disease Oliveira et al, EFAS 2008

23 Incidência de falsos-positivos em idosos com fibrilhação auricular paroxística submetidos a teste de inclinação Oliveira, et al, RPC 2008 syncope syncope CA,, 60 years recurrent syncopes MCP,, 67 years Lone PAF SR AF SR SR AF SR Oliveira et al, EFAS 2008

24 Acute vagal modulation of atrial and pulmonary veins electrophysiology increases vulnerability to atrial fibrillation Quais os efeitos da estimulação aguda autonómica na condução e refractariedade das População e Métodos coelhos New Zealand (ambos os sexos; Kg) anestesiados com pentobarbital sódico (60 mg/kg) BP entubação endotraqueal bloqueio neuro-muscular (vecurónio) ventilação artificial ECG preparação com toráx-aberto abordagem epicárdica Oliveira et al, Exp Physiol 2010 aurículas e VP, e na vulnerabilidade para indução e manutenção de FA Sympathetic-parasympathetic interactions on acute electrophysiological modulation and atrial fibrillation inducibility Oliveira et al, Auton Neuroscience (submetido) Monitorização contínua da FC e PA RA1 RA2 RA3 LA1 PV

25 MÉTODOS estimulação do vago cervical (20 Hz - FC 50%) estimulação do tronco simpático torácico (coluna intermédio-lateral no nível T1; 3 Hz - FC e PA) Vagal (HF; Hz) Simpática (LF; Hz) baseline CONDIÇÕES vagal BASAIS %_ E SOB sympathetic ESTIMULAÇÃO AUTONÓMICA %_ vagal + sympathetic %_ condução eléctrica auricular RA (ms) 69±16 48±17** ± ±20* 26.1 período refractário efectivo LA (ms) 83±16 53±21*** ±23** ±23*** 37.8 vulnerabilidade para a indução de FA PV (ms) 59±16 41±17** ψ ± ±18** 32.2

26 Sympathetic-parasympathetic interactions on acute electrophysiological modulation and atrial fibrillation inducibility Oliveira et al, Auton Neuroscience (submetido) * * * *

27 baseline RAA LAA PV AF induction AF duration 41% 35% 53% 1.8± ± ±0.7 sympathetic vagal vagal + sympathetic RAA LAA PV RAA LAA PV RAA LAA PV 71% 65% 76% 76% * 65% 76% 87,5% * 100% * 75% 1.8± ± ±3.7* 5.8±2.5* 3.3± ±1.6* 3.5±1.4* 6.0±1.4 * 3.7±1.1* A FA teve duração >10s em 46% dos animais (somente com vagal) e terminou de modo reprodutível em >70% dos Indução casos imediatamente de Taquicardia das após Veias suspensão Pulmonares da vagal. 80 ms Oliveira et al, Auton Neuroscience (submetido) Oliveira et al, Exp Physiol 2010 Oliveira et al, RPC 2010

28 quais as alterações dos níveis de expressão do RNAm de canais iónicos e conexinas no tecido auricular induzidas pela remodelagem e pela estimulação autonómica? Expressão Genética de Canais Iónicos Auriculares e Conexinas - Conexina43 (Cx43/[Cx40+Cx43])»» marcador de velocidade de propagação - Conexina40 pacing bipolar contínuo com 50 Hz (3000 bpm) estimulação vagal e/ou simpática - subunidades dos canais Kv4.2 and Kv4.3»» corrente rápida de efluxo de K + (fase 1) Duração Pacing AAD Controlo 30 min basal 2h 4h Controlo (n=15) Vagal (n=15) horas - canal Kv1.5 15»» influencia 15corrente I kur da repolarização (fase 3) 4 horas canal do Ca 2+ tipo L (fase 2) ratos Wistar - corrente de sódio (I Na )»» despolarização rápida do potencial de acção (fase 0) Simpática (n=15) Simpático-Vagal (n=15) canais rectificadores de influxo de K +, incluíndo o canal muscarínico I KACh (fase 3,4) - colheita separada da AD e AE (congelação em RNA later ) - canal do cloro -(fase transcrição 1) reversa e Real-Time PCR

29 Time course of ionic and gap junctional remodeling induced by short-term rapid pacing in rat atria Oliveira et al, Lisbon Arrhytthmia Award 2009 Cx43 * Cx40 AD AE AD AE AD AE ** Cx43/[Cx43+Cx40] - na AD aos 30 mn e 4 horas - na AE aos 30 mn e 4 horas AD AE AD AE AD AE

30 0,9 0,6 0,3 0-0,3-0,6-0,9-1,2 0,9 0,6 0,3 0-0,3-0,6-0,9-1,2 alterações (heterogéneas) das propriedades electrofisiológicas auriculares

31 Alterations in atrial ion channel and connexin expression induced by autonomic stimulation: a potential substrate for AF Oliveira et al, ESC 2010 alterações dos níveis de RNAm para Cx43 induzidas pela estimulação autonómica AD AE Oliveira et al, Heart Rhythm (submetido)

32 Pacing Rápido Simpática Vagal Simpático-Vagal REMODELAGEM VAGAL/SIMPÁTICO-VAGAL Cx43 Cx Kcnd2 * * * Kcnd3 * * Kcna5 Kcnj3 * * * * Kcnj Scn5a * * Cacna1 * * Cftr

33 INFLUÊNCIA DA ACTIVIDADE AUTONÓMICA NA GÉNESE E MANUTENÇÃO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR CONCLUSÕES Em doentes com FA paroxística: aestãopresentesalteraçõesdocontroloautonómicodafcedapaem dispersão da refractariedade é um marcador de vulnerabilidade para FA. atestes manutenção de avaliação da arritmia funcional parecedo sersna influenciada e do baroreflexo por factores durante adicionais a fase além inicial do do grau stress de heterogeneidade ortostático. dos períodos refractários auriculares. as alterações da condução auricular têm um papel no substrato ocorrem um número significativo reacções reflexas neurocardiogénicas electrofisiológico da FA. durante o teste de inclinação, podendo associar-se a episódios autolimitados de FA. a modulação autonómica aguda influencia a condução, a refractariedade e a heterogeneidade da duração dos electrogramas auriculares.

34 INFLUÊNCIA DA ACTIVIDADE AUTONÓMICA NA GÉNESE E MANUTENÇÃO DA FIBRILHAÇÃO AURICULAR CONCLUSÕES No modelo experimental do coração de coelho rato in vivo: in vivo: Ocorrem A estimulação alterações vagalprolonga precoces, a condução extensas interauriculare e heterogéneasencurta na expressão os PRE das de genes aurículas quee codificam VP, enquanto conexinas a estimulação e canais simpática iónicosaumenta auriculares, a velocidade em resultado de da condução interauricular e entre as aurículas e VP, diminuíndo os PRE no AAE. remodelagem auricular ou da estimulação autonómica, sendo o padrão induzido A estimulação pela estimulação autonómica aguda simpático-vagal potencia a sobreponível indutibilidadee aoduração verificado de FA, na remodelagem sendo maior o associada impacto resultante à actividade combinação auricular desimpático-vagal. alta-frequência. ESTES RESULTADOS REFORÇAM A IMPORTÂNCIA DA INTERACÇÃO ENTRE O SNA E OS MECANISMOS MOLECULARES E ELECTROFISIOLÓGICOS SUBJACENTES À FA PAROXÍSTICA E AOS PROCESSOS DE REMODELAGEM AURICULAR

35 OBRIGADO! O impacto epidemiológico e os riscos clínicos inerentes à FA constituem um problema de saúde pública e um desafio relativamente à compreensão dos mecanismos subjacentes à génese e manutenção da arritmia, aos factores predisponentes e às estratégias de prevenção e terapêutica mais adequadas.