Profa. Dra. Chung Man Chin Dr. Ednir O Vizioli. Faculdade de Ciências Farmacêuticas

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1 PROPOSTA DE NOVA ABORDAGEM TERAPÊUTICA para o tratamento de infecção por H. pylori e doenças gastrintestinais inflamatórias Profa. Dra. Chung Man Chin Dr. Ednir O Vizioli Faculdade de Ciências Farmacêuticas Departamento de Fármacos e Medicamentos

2 INFECÇÕES GÁSTRICAS POR HELICOBACTER PYLORI INFÂNCIA H. pylori Gastrite aguda Infecções por H. pylori representam cerca de 90% úlceras gástricas/duodenais Tratamento: politerapia Outros fatores: hereditários, ambientais alimentares, etc são necessários Gastrite atrófica multifocal Gastrite crônica ativa Gastrite antral Cancro gástrico Úlcera gástrica linfoma Úlcera duodenal VELHICE linfoma

3 Indicações para o tratamento de H.pylori - II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori Úlcera gastroduodenal, ativa ou cicatrizada. Linfoma MALT de baixo grau. Pós-cirurgia para câncer gástrico avançado, em pacientes submetidos a gastrectomia parcial. Pós-ressecção de câncer gástrico precoce (endoscópica ou cirúrgica). Gastrite histológica intensa. Outras situações Pacientes de risco para úlcera/complicações que utilizarão AINEs. Pacientes com história prévia de úlcera ou hemorragia digestiva alta (HDA) que deverão usar AINEs inibidores específicos ou não da COX-2. Pacientes de risco para úlcera ou complicações que deverão usar cronicamente derivados do ácido acetil salicílico (AAS), mesmo em doses baixas. Indivíduos de risco para câncer gástrico.

4 tratamento II Consenso Brasileiro sobre Helicobacter pylori ) Inibidor de bomba protônica (IBP) em dose padrão + amoxicilina 1,0 g + claritromicina 500 mg, duas vezes ao dia, durante 7 dias. 2) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + claritromicina 500 mg duas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas vezes ao dia, durante 7 dias. 3) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + furazolidona 200 mg três vezes ao dia + cloridrato de tetraciclina 500 mg quatro vezes ao dia, durante 7 dias. Arq. Gastroenterol. 2005, vol.42, n.2, pp

5 NORMAS DE ORIENTAÇÃO CLÍNICA H. PYLORI DEZ Sociedade Portuguesa de Gastrenterologia J Port Gastrenterol. v.15 n.5 nov. 2008

6 American College of Gastroenterology diretrizes para o tratamento da infecção por Helicobacter pylori... O uso de inibidor de bomba de prótons associado à claritromicina e amoxicilina ou metronidazol por 10 a 14 dias, ou o uso de inibidor de bomba de prótons associado ao bismuto, tetraciclina e metronidazol pelo mesmo período de tempo, são os esquemas terapêuticos de primeira linha aceitos para o tratamento da H. pylori... Sociedade Brasileira de Infectologia

7 Nossos comentários: Os slides anteriores são abordagens terapêuticas sempre envolvendo um inibidor de bomba ou anti H2, associado ao antimicrobiano. Porém é sabido que a integridade da parede do estômago é extremamente importante. Por que, atualmente temos tantas cepas resistentes de H. pylori? Por que muitas vezes as pessoas sofrem de dor de estômago sem poderem ser tratadas, mesmo utilizando os anti-ulcerosos? Depois de vários anos de pesquisa em planejamento de novos compostos para o tratamento de H. pylori, propomos um desafio aos médicos gastroenterologistas: Compreender um pouco o H. pylori e testar nossas hipóteses, que poderão auxiliar muitas pessoas. Em primeiro lugar, se perguntar, porque ocorreria a infecção? O sistema de defesa gástrico (muco e HCl) não seriam suficientes para impedir a sua entrada? Pois bem, sigam nosso raciocínio...

8 Representação esquemática da mucosa do estômago colonizada por Helicobacter pylori, Principais fatores de virulência. Montecucco, C & Rappuoli,R Living dangerously: how helicobacter pylori survives in the human stomach. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, ,2001

9 Um dos fatores de virulência é que a bactéria produz urease, que quebra uréia em amonia. A amonia neutraliza o ácido e também provoca um processo inflamatório. Montecucco, C & Rappuoli,R Living dangerously: how helicobacter pylori survives in the human stomach. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, ,2001

10 Este trabalho mostra que quando se conseguiu uma bactéria mutante urease negativa, estas cepas deixaram de ser patogênicas. Quando utilizamos ou pré-tratamos o paciente com omeprazol ou ranitidina, aumentamos o ph do estômago e o deixamos vulnerável. H. pylori que não são tão patogênicos, não precisariam de muito para realizar o trabalho de penetrar a barreira gástrica e promover a infecção ou re-infecção... Ultrastructureof parental (A) and urease-negative mutant (B) strains of H. pylori. Both are short, curved rods with a polar tuft of sheathed flagella. EATON, S K. etal. Essential Role of Ureasein Pathogenesis of Gastritis Induced by Helicobacterpyloriin GnotobioticPigletsInfection and immunity, ,1991.

11 Outro problema: Neste trabalho, os autores mostram outro sistema de defesa da bactéria...a autólise programada e a condição de liberar a urease que será captada pela membrana de outra bactéria não patogência e torná-la forte...devemos lembrar o mecanismo de ação das penicilinas. Bloqueiam a formação da parece celular, promovendo lise. Será que com o uso de omeprazol e ranitidina e amoxicilina estamos aumentando o poder da bactéria?. H. pylori altruistic autolysis. Blanke and Ye. Alternative Mechanisms of Protein Release Helicobacter pylori

12 Infelizmente, não sabemos responder a estas questões, porém sabemos que se a parede gástrica não estiver íntegra, fica difícil o tratamento e é possível prever que aquele indivíduo que toma muito antiácido é propenso a infecção por H. pylori. Minha sugestão é conseguir tratar o estômago deste indivíduo, antes do tratamento antimicrobiano, com apenas a ingestão de Neurotaurin. Duas semanas de ingestão de 4g/dia (divididos em 2 ou 3 vezes ao dia), solubilizados em água aquecida (morna) e depois, continuar a tomada de Neurotaurin durante o tratamento com antibioticoterapia. Após o tratamento com o antibiótico, tomada de Neurotaurin por mais pelo menos 4 meses para total proteção gástrica. Omeprazol? Ranitidina? Eu esperaria para ver se realmente há necessidade. Lembrar que se aumentarmos o ph, a bactéria irá causar re-infecção. Mostraremos primeiro, o mecanismo de secreção gástrica

13 a secreção gástrica inicia-se na fase cefálica, com a estimulação do nervo vago atuando no sistema nervoso entérico, estimulando a liberação de gastrina pelas células G no estômago. Por vez, a gastrina estimula as células tipo enterocromafins (ECL) a liberar histamina, que atua sinergicamente com a acetilcolina na liberação de HCl. As células D liberam somastostatina, que atua na regulação parácrina, inibindo a liberação de gastrina. O mecanismo de defesa da mucosa gástrica envolve a produção de muco e liberação de bicardonato pelas células epiteliais superficiais, através de ativação de COX 1 e liberação de PGs (BRASILEIRO- FILHO, 2009, apud Vizioli, 2009). Mecanismo de secreção ácida pelo estômago (Vizioli, 2009).

14 Durante o uso de AINES, a inibição de COX 1, gera um processo inflamatório devido ao excesso de ácido e falha do sistema de defesa gástrica. Na migração de leucócitos ao tecido inflamado ocorre a extrusão de enzimas hidrolíticas, estocadas nos grânulos citoplasmáticos dos neutrófilos, como mieloperoxidase (MPO), presente em grande quantidade nos grânulos azurófilos, o qual geram dano, em conjunto com o NADPH oxidase de membrana, pela formação de espécies reativas de oxigênio (ERO) e oxidação de biomoléculas (VELOSSA, 2007). Este mecanismo é de extrema importância para o sistema de defesa contra microorganismos durante a fagocitose. Duas emzimas são essenciais para este processo: NADPH oxidase, que catalisa a redução monovalente do oxigênio molecular e ânion superóxido e a MPO, que utiliza o peróxido de hidrogênio para oxidar o íon cloreto a ácido hipocloroso (HOCl). A figura mostra o mecanismo de formação de EROs pelos leucócitos durante o processo inflamatório (Vizioli, 2009)

15 Entre os EROs, encontramos: O ânion superóxido (O 2.- ) A sua forma protonada é o radical hidroxiperoxil (HO 2.- ), sendo esta espécie, mais reativa que o próprio superóxido. (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 1990). O oxigênio singlete ( 1 O 2 ), estado excitado singlete de oxigênio, por não apresentar os elétrons desemparelhados não é considerado um radical, mas é altamente reativo podendo oxidar facilmente lípideos de membranas biológicas. (HALLIWELL & GUTTERIDGE, 1990) O peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ), através da dismutação enzimática, pela superóxido dismutase (SOD) ou espontânea do radical superóxido, Mesmo não sendo um radical livre é altamente tóxico, produz o radical hidroxil, (HO.) um dos radicais mais reativos conhecidos, sendo capaz de reagir com membranas biológicas ou proteínas ligadas ao íon Fe ++ (FERREIRA & MATSUBARA, 1997). O NO e peroxinitrito (OONO - ) formam-se a partir da ativação da NOS. O NO é uma espécie reativa do nitrogênio, que, em meio aquoso pode formar outras espécies reativas. O OONO - é um potente oxidante, produto de reação do O2.- com NO.. O HOCl (ácido hipocloroso), produto da oxidação do cloreto, é catalisada pela mieloperoxidase. Sendo a espécie oxidante mais abundante, pode dar origem a ao radical hidroxil e o oxigênio singlete. Apresenta um alto padrão de intoxicação celular, haja vista que os mamíferos não apresentam enzimas catalíticas capazes de detoxicar oxidantes clorados (LAPENNA & CUCCURULLO, 1996). As cloraminas, como a monocloramina (NH 2 Cl) é formada pela reação de HOCl com amônia. Sendo esta muito lipossolúvel, é mais reativa que HOCl. (Vizioli, 2009)

16 Trabalho de Lapenna e Cuccurullo, 1996, sugere que as cloraminas, particularmente a NH 2 Cl estão relacionadas à injúria gástrica, observada em presença de infecção por Helicobacter pylori, que produz altas quantidades de amônia (Vizioli, 2009). Um dos mecanismos de ação da gastroproteção da taurina proposto, segundo Grimble, 1994, envolve a interação da taurina com o peróxido de hidrogênio e o cloreto na reação da mieloperoxidade, gerando taurina cloramina (Tau-Cl), um produto que também é pró-oxidante, porém de baixa reatividade, neutralizando, assim, a formação de radicais livres durante o processo inflamatório. O Neurotaurin é um produto a base do aminoácido taurina produzido com a melhor e mais alta tecnologia, não produzindo toxicidade pelo uso a longo prazo (+ 3 anos)

17 Veja a participação de TNF- alfa na inflamação aguda e crônica Mecanismo e participação de mediadores químicos e celulares no processo de inflamação aguda (Vizioli, 2009).

18 Mecanismo e participação de mediadores químicos e celulares no processo de inflamação crônica (Vizioli, 2009).

19 o processo inflamatório intestinal promove a ativação dos mediadores pró-inflamatórios,entre eles, o TNF-α. A presença de outras citocinas próinflamatórias induzem a liberação de NF-κB do complexo inativo NF-κBlκB o qual promove a ativação de TNF-α, gerando um feedback positivo transcricional da cascata inflamatória. Figura 36. Mecanismo de ação proposto para mesalazina, taurina e talidomida na inibição do processo inflamatório intestinal (Vizioli, 2009, adaptado de NIELSEN & MUNCK, 2007).

20 Taurine as the nutritional factor for the longevity of the Japanese revealed by a world-wide epidemiological survey (Taurina como o fator nutricional para a longevidade dos japoneses revelados por pesquisa epidemiológica mundial). Este trabalho faz parte de um capítulo de livro "TAURINE 7" editado por Azuma, Scaffer e Ito (2009). O artigo relata que a taurina é abundante nos alimentos marinhos consumidos pelos japoneses que apresentam a maior expectativa de vida do mundo (86 para mulheres e 79 para homens). O artigo traz a o estudo demonstrando a relação da baixa ingesta de peixe e doenças cardiovasculares em brasileiros de origem japonesa (1 vez a cada 2 semanas) e que a expectativa de vida é menos 17 anos que os japoneses que vivem no Japão. o trabalho relaciona doenças cardíacas, acidente vascular cerebral, doença aterosclerótica e várias populações e conclui que a taurina é um alimento que contribui para a longevidade. Adv Exp Med Biol. 2009;643: Yamori Y, Liu L, Mori M, Sagara M, Murakami S, Nara Y, Mizushima S. Mukogawa Women's University, Japan. yamori@cardiacstudy.com A TAURINA NÃO PROMOVE TOXICIDADE PELA UTILIZAÇÃO CRÔNICA (3g/3anos)