SECRETARIA DE ESTADO E SAÚDE DO GOVERNO DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL RESIDÊNCIA EM NEONATOLOGIA FERNANDA MIRANDA DE OLIVEIRA

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1 SECRETARIA DE ESTADO E SAÚDE DO GOVERNO DO DISTRITO FEDERAL HOSPITAL REGIONAL DA ASA SUL RESIDÊNCIA EM NEONATOLOGIA FERNANDA MIRANDA DE OLIVEIRA Avaliação do uso do ibuprofeno oral em recém-nascidos prematuros com persistência do canal arterial. Brasília, DF 2008

2 Fernanda Miranda de Oliveira Avaliação do uso do ibuprofeno oral em recém-nascidos prematuros com persistência do canal arterial. Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residência médica em Neonatologia da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, como requisito parcial para obtenção do título de especialista em Neonatologia. Área de concentração: Neonatologia Orientadora: Dra. Alessandra Moreira. Brasília, DF 2008

3 Fernanda Miranda de Oliveira Avaliação do uso do ibuprofeno oral em recém-nascidos prematuros com persistência do canal arterial. Monografia apresentada ao Supervisor do Programa de Residência médica em Neonatologia da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, como requisito parcial para obtenção do título de especialista em neonatologia. Área de concentração: Neonatologia Orientadora: Dr ª. Alessandra Moreira. Aprovada em: / / BANCA EXAMINADORA Drª Alessandra Moreira (Orientadora) Hospital Regional da Asa Sul/DF Dr(a). Hospital Regional da Asa Sul/DF Dr(a). Hospital Regional da Asa Sul/DF

4 Àqueles que, quando deviam ser simplesmente professores, foram mestres. Que, além de mestres foram amigos, e na manifestação de amizade me incentivaram a seguir avante. A Dra. Alessandra Moreira, Dr. Elísio Morais Garcia e Dr. Paulo R. Margotto muito obrigada!

5 Ver-nos como os outros nos vêem pode ser bastante esclarecedor. Acreditar que outros possuem a mesma natureza que possuímos é o mínimo que se espera de uma pessoa descente. A largueza de espírito, no entanto, sem a qual a objetividade é nada mais que autocongratulação, e a tolerância apenas hipocrisia, surge através de uma conquista muito mais difícil: a de ver-nos, entre outros, como apenas mais um exemplo da forma que a vida humana adotou em um determinado lugar, um caso entre casos, um mundo entre mundos. (...).Clifford Geertz

6 RESUMO O objetivo do estudo foi descrever uma série de casos de recém-nascidos prematuros, portadores de Persistência do Canal Arterial (PCA), tratados com ibuprofeno administrado por via oral. A metodologia do estudo foi prospectiva e observacional de recém-nascidos com idade gestacional 32 semanas e peso de nascimento 2000g internados na unidade de neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul de Brasília (HRAS), no período de maio a agosto de O diagnóstico clínico do Canal Arterial Patente foi confirmado por ecocardiograma bidimensional com Doppler. Os pacientes com diagnóstico de Persistência do Canal Arterial receberam ibuprofeno solução oral na apresentação de 100 mg/ 5 ml através de sonda gástrica, no momento do diagnóstico. Foi prescrita uma dose de ataque de 10 mg/kg, seguida por duas doses de manutenção de 5 mg/kg com intervalo de 24 h, caracterizando um ciclo. Em caso de insucesso no fechamento do canal, definido pela persistência dos sinais clínicos e ecocardiográficos anteriormente descritos, um 2º ou 3º ciclo foi realizado sempre com intervalo de cinco dias de um ciclo para o outro. Foi avaliado o sucesso do tratamento e a presença ou não de efeitos colaterais. Dos 68 recém-nascidos internados no período do estudo, 31(46 %) desenvolveram Persistência do Canal Arterial. Vinte pacientes (64,5%) foram incluídos no trabalho e 11 (35,5%) excluídos seguindo os critérios de exclusão do estudo, ausência de ecocardiograma antes e ou após os ciclos de Ibuprofeno, desrespeito ao intervalo em dias entre os ciclos. Dentre os incluídos, 16 (80%) fecharam o canal arterial com o uso do Ibuprofeno oral e 4 (20%) não fecharam o canal. Dos 16 bebês que fecharam o canal com o uso do ibuprofeno oral, 12 deles (75%) receberam somente um ciclo de ibuprofeno, 2 bebês (12,5%) dois ciclos e, outros 2 (12,5%) houve necessidade do 3º ciclo. Todos os bebês que iniciaram o tratamento com menos de 10 dias de vida fecharam o canal arterial e necessitaram apenas de 1 ciclo. Aqueles menores de 30 semanas de idade gestacional necessitaram somente de um ciclo para fechamento do canal, enquanto que alguns recém-nascidos maiores de 30 semanas de idade gestacional tiveram que repetir os ciclos.não houve nenhum caso de enterocolite necrosante ou perfuração intestinal e apenas um paciente apresentou sangramento gastrointestinal intestinal após o uso da medicação. Também não houve caso de hipertensão pulmonar e a incidência de doença pulmonar crônica maior naqueles que não tiveram sucesso com o tratamento. Apesar do número pequeno de pacientes envolvidos nesta série, os resultados obtidos são semelhantes aos dados descritos na literatura, sugerindo que o Ibuprofeno oral possa ser uma alternativa terapêutica na Persistência do Canal Arterial em recém-nascidos prematuros. Palavras-chave: Persistência do Canal Arterial, Ibuprofeno, recém-nascido prétermo.

7 ABSTRACT In this study we describe a series of cases of premature newborns, patients with patent ductus arteriosus (PDA), treated with ibuprofen administered orally. The methodology of the study was observational and foresight of newborns with gestational age 32 weeks and birth weight 2000g hospitalized in the neonatology unit of the Regional Hospital of the South Wing of Brasilia (HRAS) during the May to August The clinical diagnosis of patent ductus arteriosus was confirmed by two-dimensional Doppler echocardiography. Patients diagnosed with patent ductus arteriosus received oral Ibuprofen submitted to the 100 mg / 5 ml through gastric tube, at the time of diagnosis. It was prescribed a loading dose of 10 mg / kg, followed by two doses of maintenance of 5 mg / kg with an interval of 24 hours, featuring a cycle. In case of failure in the closure of the channel, defined by the persistence of clinical signs and echocardiographic described above, a 2nd or 3rd cycle was always done with an interval of five days of a cycle to another. We evaluated the success of treatment and the presence or absence of side effects. Of the 68 newborns admitted during the study period, 31 (46%) developed ductus arteriosus. Twenty patients (64.5%) were included in the study and 11 (35.5%) excluded following the exclusion criteria of the study, lack of echocardiography and before or after the cycles of Ibuprofen, disrespect to the interval in days between cycles. Among those included, 16 (80%) closed the ductus arteriosus with the use of oral Ibuprofen and 4 (20%) not closed the channel. Of the 16 babies who have closed the channel with the use of oral ibuprofen, 12 of them (75%) received only one cycle of ibuprofen, 2 babies (12.5%) two cycles, and other 2 (12.5%) there was need for 3rd cycle. All babies who started treatment with less than 10 days of life closed the channel of blood and needed only 1 cycle. Those younger than 30 weeks gestational age required for only one cycle to close the channel, while some newborn infants older than 30 weeks' gestation had to repeat the cycles. There were no cases of necrotizing enterocolitis or intestinal and perforation only one patient had gastro intestinal bleeding after using the medication. Also there was no case of pulmonary hypertension and the incidence of chronic lung was highest disease in those who have not success with the treatment. Despite the small number of patients involved in this series, the results are similar to data reported in the literature, suggesting that oral Ibuprofen can be an alternative therapy for patent ductus arteriosus in premature newborns. Keywords: Ductus arteriosus, ibuprofen, newborn pre-term.

8 LISTA DE GRÁFICOS GRÁFICO 1- Porcentagem de PCA nos RNPT internados na UTIN/HRAS no período de maio a agosto de GRÁFICO 2 - Prevalência de Persistência de Canal Arterial entre os sexos GRÁFICO 3- Índice de fechamento do canal arterial com o Ibuprofeno... 16

9 LISTA DE TABELAS TABELA 1- Resposta ao uso de Ibuprofeno oral de acordo com a idade em dias em que foi instituído o tratamento TABELA 2- Resposta ao uso de Ibuprofeno oral de acordo com o peso de nascimento... 18

10 LISTA DE ABREVIATURAS DAP... Ducto Arterioso Patente. PCA... Persistência do Canal Arterial. DBP... Displasia Broncopulmonar. RNPT... Recém-nascido Pré-termo. UTIN... Unidade de Terapia Intensiva Neonatal. HRAS... Hospital Regional da Asa Sul. HPVI... Hemorragia Peri - ventricular. DMH... Doença da Membrana Hialina. ECN... Enterocolite Necrotizante.

11 SUMÁRIO 1.INTRODUÇÃO MATERIAIS E METODOS RESULTADOS DISCUSSÃO REFERÊNCIAS ANEXOS INTRODUÇÃO Durante a vida intra-uterina o sangue oxigenado proveniente da placenta atinge o átrio direito através da veia cava inferior. Parte do sangue segue diretamente para o átrio esquerdo através do forame oval, sendo enviado para o ventrículo esquerdo e daí para a aorta. Devido a um regime de hipertensão pulmonar causado por uma intensa vasoconstrição nesse território, a maior parte do sangue que atinge a artéria pulmonar vindo do ventrículo direito é desviada para a aorta através do ducto arterioso. (1) Com o nascimento elimina-se a circulação placentária com conseqüente aumento da resistência vascular periférica e aumento da pressão arterial sistêmica. O ducto arterioso contrai-se em conseqüência do aumento da oxigenação do sangue

12 nos pulmões, sendo essa constrição mediada por cininas. O fechamento funcional do canal arterial no recém-nascido a termo ocorre com 12 a 15 horas de vida, e o permanente, com 5 a 7 dias, ocorrendo, em alguns casos, até o 21º dia. No prematuro, o canal arterial permanece aberto por um período mais prolongado, e a freqüência da persistência do canal arterial é proporcionalmente maior quanto mais imaturo for o recém-nascido. (19) A explicação do fechamento do Ducto arterioso após o nascimento baseia-se em 3 teorias bem fundamentadas: 1) efeito vasoconstrictor direto da P02; 2) redução dos níveis de prostaglandinas vasodilatadoras PGE2 e PGI2; 3) redução da sensibilidade do tecido do canal arterial às influências vasodilatadoras das prostaglandinas. (3, 4) O fechamento espontâneo do canal ocorre em duas etapas. A primeira delas é o fechamento funcional descrito acima e a segunda é o fechamento anatômico que depende do remodelamento do tecido e é definitivo. Nos prematuros este fechamento espontâneo pode ser retardado ou não ocorrer. O canal arterial do prematuro é pouco responsivo aos efeitos vasoconstrictores do oxigênio, além deles terem uma síntese elevada de prostaglandinas. (4) A Persistência do Canal Arterial (PCA) é freqüente entre recém-nascidos prematuros, sendo sua incidência inversamente proporcional à idade gestacional. (4) Cerca de 40% dos recém nascidos prematuros abaixo de 2000g e 80% abaixo de 1200g ao nascer terão Persistência do Canal Arterial. (4) Os sinais clássicos de Persistência do Canal Arterial são: taquicardia, sopro contínuo, pulsos amplos, precórdio hiperdinâmico, pressão de pulso maior que 30 MG. (3, 4) A Persistência do Canal Arterial provoca aumento do shunt esquerda-direita através do canal, aumenta o fluxo na circulação pulmonar em detrimento da perfusão sistêmica. Essa alteração hemodinâmica provoca sobrecarga ventricular esquerda, disfunção miocárdica e insuficiência cardíaca congestiva. Os prematuros portadores de Persistência do Canal Arterial terão maior risco de hemorragia periventricular ou intraventricular devido alteração na velocidade do fluxo sanguíneo cerebral, enterocolite necrosante, necrose de músculos papilares, insuficiência renal e displasia broncopulmonar. (3, 4)

13 O diagnóstico é feito principalmente através do ecocardiograma que avalia o calibre do canal, estima a pressão sistêmica na artéria pulmonar e serve para controle evolutivo, além de afastar outras cardiopatias congênitas. A terapêutica clínica da Persistência do Canal Arterial baseia-se, especialmente, na administração de Indometacina, agente inibidor da síntese de prostaglandinas, associado à restrição de fluídos e diuréticos. Entretanto, nas situações em que ele é refratário ao manejo clínico, é indicada a sua ligadura cirúrgica, com o intuito de atenuar suas complicações hemodinâmicas A Indometacina, um inibidor da síntese de prostaglandinas, é a droga de escolha para o tratamento do canal arterial em prematuros. Entretanto, o grande número de efeitos colaterais limita sua utilização. Vários estudos demonstraram que a administração de Indometacina em prematuros pode estar relacionada à redução de fluxo sanguíneo renal, mesentérico e cerebral e, conseqüentemente, leva a insuficiência renal, hemorragia gastrointestinal, hemorragia Peri/intraventricular (HPVI) e leucomalácia (4, 5, 6). O Ibuprofeno, outro inibidor da síntese de prostaglandinas, é usado atualmente como uma alternativa ao tratamento de Persistência do Canal em prematuros. (3, 5) O fechamento do canal arterial com o ibuprofeno ocorre sem reduzir o fluxo sanguíneo cerebral e sem afetar a vasoreatividade cerebral ao CO2 ou a hemodinâmica intestinal e renal. Estudos feitos em animais demonstraram uma melhor auto-regulação do fluxo sanguíneo cerebral, além de proteger as funções neurológicas causadas pelo stress oxidativo. (6) Nos últimos 10 anos, estudos têm demonstrado que o Ibuprofeno, administrado por via parenteral, é tão eficaz quanto à Indometacina no fechamento do canal arterial e está associado à menor incidência de efeitos colaterais. (11) Existe um estudo duplo cego com grupo placebo realizado por Gornay et al, para a avaliação do uso profilático do Ibuprofeno em prematuros menores de 28 semanas de idade gestacional. Este estudo foi interrompido antes do término devido o desenvolvimento de 3 casos de hipertensão pulmonar severa causado pelo Ibuprofeno Tham. Isto não foi observado com o Ibuprofeno L- Lisyne. (3, 8, 9) Diversos trabalhos já foram publicados a respeito do uso da Indometacina e do Ibuprofeno endovenoso no fechamento do canal arterial, porém a literatura é escassa quando se refere ao Ibuprofeno na apresentação oral.

14 O objetivo do estudo foi avaliar a eficácia e os efeitos colaterais do Ibuprofeno oral usado em uma série de prematuros com Persistência de Canal Arterial internados na unidade de terapia intensiva neonatal do Hospital Regional da Asa Sul em Brasília. O Ibuprofeno oral já faz parte da rotina de tratamento de Persistência do Canal Arterial na unidade, e é padronizado pela secretaria de saúde do Distrito Federal.

15 2. MATERIAIS E MÉTODOS Estudo prospectivo e observacional de recém-nascidos portadores de Persistência de Canal Arterial internados na unidade de neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul de Brasília/HRAS, no período de maio a agosto de O trabalho foi realizado mediante a aprovação do comitê de ética. Os recém-nascidos foram incluídos após consentimento livre e esclarecidos dos pais e ou responsáveis. Foram incluídos no estudo os recém-nascidos que preencheram os seguintes critérios: idade gestacional inferior ou igual a 32 semanas e peso de nascimento menor ou igual a 2000g; que apresentarem suspeita clínica (diagnóstico clínicoradiológico) de Persistência do Canal Arterial, caracterizado por presença de sopro cardíaco associado à taquicardia (FC > 160 bpm), precórdio hiperpulsátil, pulsos amplos, e/ou cardiomegalia. A suspeita clínica foi confirmada por ecocardiografia bidimensional com Doppler, com visualização direta do canal arterial e/ou do fluxo sanguíneo turbulento e de alta velocidade entre a aorta e a artéria pulmonar, bem como avaliação do aumento da relação entre o tamanho do átrio esquerdo e da raiz da aorta. Os critérios de exclusão: Grandes anomalias cardíacas, sangramentos ativos, plaquetas < , uréia > 60 mg% e creatinina > 1,8 mg/dl, oligúria < 1ml/kg/h, além de hiperbilirrubinemia com nível para exsanguineotransfusão. A presença de um destes critérios foi suficiente para a exclusão. Os pacientes com diagnóstico de PCA receberam Ibuprofeno solução oral na apresentação de 100mg/5ml através de sonda gástrica, no momento do diagnóstico. Foi prescrito uma dose de ataque de 10mg/kg, seguida por duas doses de manutenção de 5 mg/kg com intervalo de 24 h, caracterizando um ciclo. O estudo também relacionou a presença de displasia broncopulmonar e canal arterial patente. A displasia broncopulmonar é definida como uma dependência de O 2 aos 28 dias ou 36 sem IGPC para manter a Pao2 > 50mmhg. Em caso de insucesso no fechamento do canal, definido pela persistência dos sinais clínicos e ecocardiográficos anteriormente descritos, um 2º ou 3º ciclo foi realizado sempre com intervalo de cinco dias de um ciclo para o outro. Todos os pacientes tiveram oferta hídrica reduzida, iniciando com 80 ml/kg/dia e aumentando 10 ml/kg/dia a cada dia chegando ao volume máximo de 120

16 ml/kg/dia, ajustado de acordo com a evolução do paciente e utilizando para efeito de cálculo o peso de nascimento. A oferta hídrica também foi critério de exclusão caso não houvesse restrição. O uso de furosemide e/ou drogas vasoativas foi condicionado à avaliação de cada caso. Durante o estudo a função renal dos prematuros foi avaliada pela análise dos níveis séricos de uréia e creatinina, além do nível de plaquetas e bilirrubinas.

17 3. RESULTADOS No período de maio a agosto de 2008, 68 recém-nascidos com idade gestacional inferior ou igual a 32 semanas e peso inferior ou igual a 2000g foram internados na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal do Hospital Regional da Asa Sul de Brasília. Destes, 31 recém-nascidos (46%) desenvolveram Persistência do Canal Arterial. (Gráfico-1) Dos prematuros com Persistência do canal arterial (n=31), 20 pacientes (64,5%) foram incluídos no trabalho e 11 pacientes (35,5%) excluídos seguindo os critérios de exclusão determinados no inicio do estudo, ausência de ecocardiograma antes e ou após os ciclos de Ibuprofeno, desrespeito ao intervalo em dias entre os ciclos. Gráfico1- Porcentagem de PCA em prematuros internados na UTIN/HRAS no período de maio a agosto de % 46% PCA SEM PCA Houve uma predominância de Ducto Arterioso Patente (DAP) no sexo masculino, 12 (60%) contra 8(40%) do sexo feminino. (Gráfico-2)

18 Gráfico 2 Prevalência de Persistência de Canal Arterial entre os sexos. A idade gestacional dos recém-nascidos que fizeram parte do trabalho (n=20) variou de 26 semanas a 32 semanas (31 ± 2,17) e o peso de nascimento variou de 735 a 1855g (1192,5 ± 340,74g). Destes 20 prematuros, 16 (80%) fecharam o canal arterial com o uso do Ibuprofeno oral e 4 (20%) não fecharam o canal (Gráfico-3). Entre os neonatos que receberam Ibuprofeno, 14 (87,5%) apresentavam doença de membrana hialina (DMH) e evoluíram com necessidade de assistência ventilatória e administração de surfactante pulmonar exógeno, anteriormente ao diagnóstico de Persistência do Canal Arterial. Gráfico 3 - Índice de fechamento do canal arterial com o ibuprofeno oral. 20% FECHARAM APÓS IBUPROFENO ORAL NÃO FECHARAM APÓS IBUPROFENO ORAL 80%

19 O diagnóstico foi realizado entre três e 18 dias de vida, em média com 6,5 dias. Dos 16 bebês que fecharam o canal com o uso do ibuprofeno oral, 12 deles (75%) receberam somente um ciclo de ibuprofeno, 2 bebês (12,5%) dois ciclos e, outros 2 (12,5%) houve necessidade do 3º ciclo. Destes 12 recém-nascidos que necessitaram de apenas 1 ciclo de ibuprofeno, todos tinham menos de 10 dias ao início do tratamento. Em média os que fecharam o canal tinham 4,5 dias de vida quando iniciaram o tratamento. (Tabela -1). Tabela 1 Resposta ao Ibuprofeno oral de acordo com a idade em dias em que foi instituído o tratamento. Idade Pós-Natal < 10 dias vida > 10 dias vida Total Ciclos Não Fechou Total Quanto à idade gestacional, os menores de 30 semanas necessitaram de apenas um ciclo para fechamento do canal, enquanto que em alguns recémnascidos maiores de 30 semanas de idade gestacional repetiram os ciclos de Ibuprofeno ou não fecharam o canal. Relacionando a resposta ao Ibuprofeno oral com o peso ao nascimento, os prematuros menores de 1000g necessitaram de apenas um ciclo, enquanto que bebês maiores de 1000g necessitaram de 2 ou mais ciclos de ibuprofeno oral ou não fecharam o canal. (Tabela-2)

20 Tabela 2 Resposta ao Ibuprofeno oral de acordo com o peso de nascimento. Peso Ciclos Não Fechou < 1000g g g Total Total Quatro recém-nascidos (20%) não obtiveram sucesso com o uso do Ibuprofeno oral. Sendo 3 deles maiores de 31 semanas de idade gestacional e peso ao nascer maior que 1500g e 1 prematuro com idade gestacional de 26 semanas e 2 dias e peso ao nascer de 885g (este foi a óbito durante o uso do segundo ciclo de Ibuprofeno em decorrência de sepse bacteriana e insuficiência respiratória). A média de inicio de tratamento neste grupo (n=4) foi de 14,5 dias Nenhum neonato desenvolveu oligoanúria após a administração do Ibuprofeno ou piora da função renal pelo uso da medicação. Não foram encontradas complicações como enterocolite necrosante, perfuração intestinal ou hipertensão pulmonar após a administração do Ibuprofeno enteral. Apenas 1 recém-nascido apresentou hemorragia gástrica após o uso do Ibuprofeno. No estudo 8 neonatos evoluíram com displasia broncopulmonar (DBP), 5 destes receberam alta hospitalar sem que houvesse a necessidade de oxigenoterapia suplementar, 2 foram a óbito posteriormente devido choque séptico e 1 recebeu alta da unidade de terapia intensiva neonatal, porém continua internada na enfermaria de pediatria do Hospital Regional Asa Sul (HRAS) devido à necessidade de oxigenoterapia. Destes 8 prematuros que evoluíram com displasia broncopulmonar, 5 fecharam o canal com o Ibuprofeno oral e 3 não fecharam o canal. A taxa de sucesso no fechamento do canal arterial observada no presente estudo foi de 80%. O tempo médio de internação dos prematuros com Persistência do Canal Arterial incluídos no estudo (n=20) na UTIN foi de 60 dias (intervalo de 12 e 108 dias) e a taxa de sobrevivência foi de 95%

21 4. DISCUSSÃO A incidência de Persistência do Canal Arterial em recém-nascidos de termo fica em torno de 5-10% e nos prematuros é bem variável 10-80%. (4) A síntese de prostaglandinas ocorre por meio da atividade das enzimas da ciclo-oxigenase 1 e 2 e sua inibição produz uma vasoconstricçao no canal arterial. Desde 1970, a Indometacina é usada no tratamento farmacológico de Persistência do Canal Arterial com repercussão hemodinâmica em prematuros. A Indometacina, um antiinflamatório não hormonal, age como um inibidor da síntese de prostaglandinas por bloqueio das enzimas ciclo-oxigenase 1 e 2. (10) Ela é mais eficiente no fechamento do canal arterial quando administrada nos primeiros dias de vida e sua eficácia fica reduzida com o aumento da idade pósnatal. (11) O inicio precoce do tratamento com Indometacina diminui a falha no fechamento do canal, diminui as taxas de reabertura e a indicação de cirurgia, principalmente se instituído com menos de 48 horas de vida. Sua eficácia fica reduzida principalmente se a droga for administrada em bebês com mais de 15 dias de idade pós-natal. (4) Apesar de a Indometacina ter um alto índice de sucesso no tratamento do Canal Arterial Patente, o grande número de efeitos colaterais atribuídos a ela constitui um motivo de preocupação em relação à sua utilização. Estudos demonstraram que ela causa redução do ritmo de filtração glomerular em 27 % dos casos, diminuição da excreção de sódio em 26 a 80 %, aumento de 8% na creatinina sérica; diminuição da depuração da água de 33 a 65%, além de estar associada à redução na velocidade de fluxo sanguíneo na artéria cerebral. (8,12) A associação entre enterocolite necrosante (ECN) com perfuração intestinal e indometacina ocorre devido à diminuição da velocidade do fluxo sangüíneo mesentérico induzido pela medicação. A Indometacina tem um efeito vasoconstritor seletivo na vasculatura mesentérica, diferente do Ibuprofeno discutido adiante, que é outro vasoconstrictor não seletivo da ciclo-oxigenase. (13) Constituem contra-indicações formais ao uso de Indometacina: creatinina sérica superior a 1,8 mg/dl, nível sérico de uréia acima de 60 mg/dl, volume

22 urinário inferior a 1 ml/kg/h, contagem de plaquetas inferior a /mm3, presença de sangue nas fezes, evidência clínica de sangramento, evidência clínica ou radiológica de Enterocolite Necrotizante (ECN). A presença de hemorragia intracraniana não é contra-indicação, a não ser nos quadros hemorrágicos mais extensos, como os graus III e IV. Devido às contra-indicações e efeitos adversos acima citados, o tratamento com a Indometacina fica limitado a um número menor de pacientes, implicando maior número de recém-nascidos submetidos à correção cirúrgica. A mortalidade em pós-operatório de Persistência do Canal Arterial fica em torno de 13,6%, porém está mais relacionada às complicações da prematuridade e infecções hospitalares do que pelo ato cirúrgico em si. (1) Nos últimos 15 anos, o Ibuprofeno, um derivado do ácido propiônico e nãoseletivo inibidor da ciclo-oxigenase, usado como uma alternativa no fechamento do canal arterial em prematuros. Estudos demonstram que o Ibuprofeno, em contraste à Indometacina, não interfere de maneira significativa nos fluxos sanguíneos renal, mesentérico e cerebral. (3, 5, 8) Em 1995, Patel et al, realizaram o primeiro estudo para avaliar a eficácia do uso de Ibuprofeno venoso no tratamento do Canal Arterial Patente. Foram selecionados 18 bebês com idade gestacional entre 23 e 28 semanas, sendo que 12 deles receberam uma dose única de Ibuprofeno de 5 mg/kg e os seis restantes, uma dose de 10 mg/kg, com taxa de sucesso no fechamento do canal arterial de 57%. (13) Em 1997, Van Overmeire et al estudaram o efeito do Ibuprofeno em 3 ciclos, oferecendo um ataque de 10 mg/kg de Ibuprofeno seguida pela administração de duas doses de 5 mg/kg, com intervalo de 24 horas, e compararam com a Indometacina. Nesse estudo, 16 (80%) de 20 prematuros fecharam o canal após o uso de Ibuprofeno. Enquanto que a taxa de fechamento com a Indometacina na dose habitual foi de 75%. (5) Já no ano de 2000, Van Overmeire et al realizaram um novo estudo com 148 recém-nascidos, e conseguiram demonstrar que o Ibuprofeno venoso é tão eficaz quanto à Indometacina no fechamento do canal arterial e esteve associado à menor incidência de efeitos colaterais. A taxa de fechamento do canal arterial foi semelhante nos dois grupos (70% x 66%), bem como o número de bebês com

23 necessidade de tratamento cirúrgico. Entre os recém-nascidos tratados com Ibuprofeno houve menor incidência de oligúria e insuficiência renal. (14) Em 2003, Heyman et al, publicaram os resultados de um estudo piloto para avaliar o efeito do Ibuprofeno administrado por via enteral no fechamento do canal arterial em prematuros. Neste estudo 22 bebês com idade gestacional menor ou igual a 32 semanas e menor ou igual a 1500g foram estudados prospectivamente. Eles receberam Ibuprofeno suspensão oral 10 mg/kg/dose, seguido de 2 doses de 5 mg/kg/dose cada, com intervalo de 24 horas, caso fosse necessário, dois ou três ciclos eram realizados. O ecocardiograma foi realizado antes e 24 horas após cada dose. Catorze recém-nascidos foram tratados com 1 dose de Ibuprofeno, 6 foram tratados com 2 doses, e os restantes 2 foram tratados com 3 doses. Três (13,6%) morreram a partir das seguintes causas: 1 que nasceu com 24 semanas de gestação com um peso de 380 g como resultado de prematuridade extrema, enterocolite necrosante, e baixo peso ao nascer; 1 óbito como resultado de septicemia por Candida sp.; e o terceiro em conseqüência de sepse por Klebsiella. A taxa de sobrevivência foi 86,4% e taxa de fechamento do canal foi 95,5 %. Não foi observado displasia broncopulmonar (DBP) e sangramentos. Não houve diferenças significativas nos níveis de creatinina sérica antes e após o tratamento com Ibuprofeno oral. (15) Em um estudo indiano realizado por Hariprasad et al, também realizado em 2003, 13 recém-nascidos prematuros que apresentavam Canal Arterial Patente foram tratados com Ibuprofeno oral. Todos os bebês foram submetidos ao exame ecocardiográfico para confirmar fechamento do canal após uma semana de tratamento. Onze crianças mostraram fechamento do canal arterial. Não foram observados efeitos colaterais significativos como oligúria ou sangramentos. Através destes resultados eles concluíram que apesar da amostra pequena o Ibuprofeno oral foi uma droga segura e sugere que seja usada como droga de primeira linha. (16) Vários estudos já deixaram claro que o Ibuprofeno venoso é tão eficaz quanto à indometacina no fechamento do canal, porém sua utilização não está aprovada em muitos países inclusive nos Estados Unidos. Atualmente, o ibuprofeno oral tem sido uma alternativa usada no fechamento do canal arterial. As vantagens da apresentação oral sobre a venosa estão no volume mínimo usado, visto que a patologia em si também necessita de restrição hídrica para seu fechamento, fácil administração e de baixo custo. Ele é rapidamente absorvido após

24 administração oral, e o pico de concentração plasmática é observado após 1 a 2 horas. A farmacocinética do medicamento é variável dependendo de cada indivíduo. É possível, que o ritmo lento de absorção oral do Ibuprofeno, juntamente com o tempo prolongado de pico nos níveis plasmáticos, aumente o tempo de contacto e de exposição do canal ao Ibuprofeno, e permita que ele exerça o seu efeito farmacológico mais longo e com maior efeito do que a via intravenosa. (16) A preocupação existente em relação ao uso de Ibuprofeno via enteral reside no pequeno número de casos publicados sobre o seguimento dos pacientes tratados no período neonatal, além de escassos estudos randomizados e controlados para estudo da eficácia e efeitos colaterais do Ibuprofeno por via enteral. Os possíveis efeitos colaterais relacionados ao uso de Ibuprofeno em prematuros devem ser objeto de investigação. Em 2004, na Turquia, dois casos de perfuração intestinal em prematuros de muito baixo peso após a administração de Ibuprofeno oral foram relatados. (17) Outro fator limitante no uso do Ibuprofeno em prematuros seria o risco de encefalopatia bilirrubínica em decorrência do deslocamento da bilirrubina de seu sítio de ligação com a albumina. Entretanto, um estudo demonstrou que não houve mudanças na concentração de bilirrubina livre no plasma após a administração de Ibuprofeno nas doses habitualmente utilizadas para o tratamento da Persistência de Canal Arterial. (15) O Ibuprofeno pode ser associado a um risco aumentado de complicações pulmonares incluindo doença pulmonar crônica e raramente hipertensão pulmonar. (9, 10, 11) Em 2007, uma metanálise da Cochrane foi realizada, sendo incluído um total de 16 ensaios com 876 bebês. Destes ensaios 8 tinham (n=548) referências sobre Doença Pulmonar Crônica. Na revisão anterior, em 2005, houve um aumento estatisticamente significativo na doença pulmonar crônica no grupo do Ibuprofeno. Na atual revisão a presença de doença pulmonar crônica não foi significativa em comparação com o grupo Indometacina (8). Os níveis plasmáticos de creatinina após o tratamento foram incluídos e os resultados mostraram níveis significativamente menores no grupo Ibuprofeno. Um caso de hipertensão pulmonar associada com Ibuprofeno foi relatado. (8)

25 Em 2002 um estudo do uso profilático de Ibuprofeno realizado por Gournay et al, foi interrompido. Três crianças desenvolveram hipoxemia grave no grupo Ibuprofeno. O ecocardiograma demonstrou hipertensão pulmonar severa que rapidamente foi resolvida com inalação de óxido nítrico. Os autores relataram que este fato se deve a uma acidificação da solução de Ibuprofeno Tham (tamponado com Tromethamina) causando precipitação e microembolismo nos pulmões ou devido a um efeito específico de Ibuprofeno. Este efeito adverso não tem sido relatado em outras experiências utilizando o Ibuprofeno Lysine para a profilaxia do Canal Arterial Patente. (9) Como já é de rotina na unidade de terapia intensiva neonatal do Hospital Regional de Asa Sul (UTIN/HRAS), todos os prematuros que apresentam Canal Arterial Patente sintomáticos são tratados com Ibuprofeno oral na apresentação de 100mg/5ml. O estudo envolveu 20 recém-nascidos menores ou iguais a 32 semanas com peso menor ou igual a 2000g internados no período de maio a agosto de 2008 que apresentavam Canal Arterial Patente sintomático. Neste estudo de casos, a taxa de sucesso no tratamento da persistência do canal arterial com Ibuprofeno por via enteral foi de 80%. A maioria deles (75%) fechou o canal arterial com apenas 1 ciclo de Ibuprofeno oral. O Ibuprofeno foi eficaz naqueles bebês que iniciaram o tratamento com menos de 10 dias de vida. Não houve casos de oligoanúria ou piora da função renal durante o tratamento com Ibuprofeno. Não houve casos de enterocolite necrosante (ECN) ou perfuração intestinal. Apenas um paciente apresentou hemorragia gástrica durante o uso do Ibuprofeno oral com evolução favorável sob tratamento clínico. Também não houve casos de hipertensão pulmonar nos neonatos após o uso do Ibuprofeno. Alguns estudos afirmam que a incidência de displasia broncopulmonar é 3-4 vezes maior nos prematuros portadores de Canal Arterial Patente. (18) A displasia broncopulmonar é definida como uma dependência de O 2 aos 28 dias ou 36 sem IGPC para manter a Pao2 > 50mmhg.. A incidência de displasia broncopulmonar no grupo de bebês que tiveram sucesso com o tratamento foi de 31,5% contra 75% do grupo de bebês que não fecharam o canal.

26 Todos os neonatos foram investigados por meio do ecocardiograma, a partir das manifestações clínico-radiológicas da doença. Isto significa que somente os pacientes que apresentaram a doença com repercussão hemodinâmica foram submetidos ao tratamento, reduzindo assim o número de pacientes expostos aos possíveis efeitos colaterais da medicação. O baixo custo do Ibuprofeno solução para administração enteral, bem como o pequeno número de pacientes que foi encaminhado para acompanhamento ambulatorial para possível correção cirúrgica do canal, contribuiu de maneira significativa para reduzir o custo da assistência hospitalar nestes recém-nascidos. Concluí-se que, embora o número de pacientes envolvidos nesta série seja pequeno, os resultados obtidos são semelhantes aos dados anteriormente descritos em literatura, sugerindo que o Ibuprofeno oral possa ser uma alternativa terapêutica na persistência do canal arterial em recém-nascidos prematuro.

27 REFERÊNCIAS 1. LOCALI, Rafael et al. Tratamento da Persistência de Canal Arterial em Recém- Nascidos Prematuros: Análise Clínica e Cirúrgica. Arquivo Brasileiro de Cardiologia. São Paulo, sv, sn, p , Jan MATTOS, Sandra S. Fisiologia da Circulação Fetal e Diagnóstico das Alterações Funcionais do Coração do Feto. Arquivo Brasileiro Cardiologia. São Paulo, v. 69, n.03, sv, sp, Set MARGOTTO, Paulo R. Ibuprofeno para o fechamento do canal arterial em prematuros. Disponível: < Acesso em maio de YUSSEF, Jorge. Programa de Atualização em Neonatologia: Persistência do Canal Arterial. Ed.Artemed/Panamericana,v.3, p77-30, Porto Alegre, OVERMEIRE, Van B et al. Treatment of patent ductus arteriosus with ibuprofen. Archive Dis Child Fetal Ed, n.76, p.179-8, BEL, Van F. et al. Effect of indomethacin on superior mesenteric artery blood flow velocity in preterm infants. The Journal of Pediatrics. n.116, p , PRYSA, Jegatheesan M. et al. Increased indomethacin dosing for persistent patent ductus arteriosus in preterm: a multicenter, randomized, controlled trial. The Journal of Pediatrics., sn, sp, Aug, OHLSSON, Arne et al. Ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus in preterm and/or low birth weight infants (2007). Disponível em: < Acesso em Jun, GORNAY, V. et al. Pulmonary hypertension after ibuprofen prophylaxis in very preterm infants. Lancet; n.359, p , CLYMAN, Ronald et al. Ibuprofen and patent ductus arteriosus. New England Journal of Medicine, n.343, p , THOMAS R.L. et al. A meta-analysis of ibuprofen versus indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. The Journal of Pediatrics, n.164; p , PEZZATI, M. et al. Effects of indomethacin and ibuprofen on mesenteric and renal blood flow in preterm infants with patent ductus arteriosus. The Journal of Pediatrics, n. 135, p.733-8, PATEL J. et al. Ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus. Lancet ; p , 1995.

28 14. OVERMEIRE, Van B et al. A comparison of ibuprofen and indomethacin for closure of patent ductus arteriosus. New England Journal of Medicine, n.343, p.674-8, HEYMAN, Ely et al. Closure of patent ductus arteriosus with oral ibuprofen suspension in premature newborns: a pilot study incomplete. The Jornal of Pediatrics, vol.112, p , Nov HARIPRASAD, P. et al. Oral ibuprofen for closure of hemodynamically significant PDA in premature neonates. Indian Pediatrics, n. 39, p.99, TATLI, M.M. et al. Spontaneous intestinal perforation after ibuprofen treatment of patent ductus arteriosus in two very-low-birthweight infants. Acta Pediatrics, n. 93, p , Bancalari E. PR. Novos Conceitos da Patogênese e Prevenção da Doença Pulmonar Crônica In. Margotto PR.. Boletim Informativo Pediátrico. Brasília, p , MARCONDES, Eduardo (1995), Pediatria Básica e Especializada. São Paulo, Editora Sarvier.

29 ANEXO 1 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO O (a) Senhor (a) está sendo convidada a participar do projeto: Avaliação do uso do Ibuprofeno por via oral no fechamento do canal arterial em recém-nascidos prematuros. O nosso objetivo é relatar a resposta do seu (sua) filho ao tratamento de Persistência do canal arterial com o ibuprofeno oral já usado de rotina na unidade de neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul. O(a) Senhor(a) receberá todos os esclarecimentos necessários antes e no decorrer da pesquisa e lhe asseguramos que seu nome ou de sua família, não aparecerá sendo mantido o mais rigoroso sigilo através da omissão total de quaisquer informações que permitam identificá-lo(a). Informamos que o (a) Senhor (a) poderá desistir de participar da pesquisa em qualquer momento sem nenhum prejuízo para seu (sua) filho no atendimento. Os resultados da pesquisa serão divulgados aqui no setor de neonatologia e para todo o hospital Regional da Asa Sul podendo inclusive ser publicados posteriormente. Os dados e materiais utilizados na pesquisa ficarão sobre a guarda do setor de neonatologia. Se o (a) Senhor (a) tiver qualquer dúvida em relação à pesquisa, por favor, telefone para: Dr.(a).Fernanda Miranda, na instituição Hospital Regional da Asa Sul telefone: (61) , no horário: 7-13 hs de segunda a sábado. Este projeto foi Aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da SES/DF. Qualquer dúvida com relação à assinatura do TCLE ou os direitos do sujeito da pesquisa podem ser obtidos através do telefone: (61) Este documento foi elaborado em duas vias, uma ficará com o pesquisador responsável e a outra com o sujeito da pesquisa. Nome / assinatura do sujeito da pesquisa Nome/assinatura (testemunha ou responsável legal (caso necessário) Pesquisador Responsável Nome e assinatura: Brasília, de de

30 ANEXO 2 FOLHA DE COLETA DE DADOS RN de: Registro: Data de Nascimento: Hora: Sexo: ( )Feminino ( ) Masculino Tipo de Parto: ( ) normal ( ) cesárea Indicação: Dados Maternos Idade: anos G P A Cesárea: Pré-natal: ( ) não ( ) sim n. de consultas: Bolsa rota: ( ) no ato ( ) < 24 h ( ) > 24 h Liquido amniótico: Patologias maternas: ( ) não ( ) sim Qual(is): Intercorrências na gestação: Uso de Corticóides: ( ) não ( ) sim Qual: Data do início: Hora: n de doses: Dados do RN Apgar: Reanimação: ( ) não ( ) sim Usou CFR: ( ) sim ( ) não Intubação: ( ) não ( ) sim Mas. Cardíaca: ( ) não ( ) sim Drogas: ( ) não ( ) sim Qual(is): Surfactante na Sala de Parto: ( ) não ( ) sim Repetição do surfactante? ( ) não ( ) sim IG: semanas dias Método: Classificação: ( ) T ( ) PT ( ) AIG ( ) PIG ( ) GIG ( ) BP ( ) MBP ( ) MMBP Peso: g Est: PC: Placenta: g Classificação: ( ) AIG ( ) PIG ( ) GIG Microscopia da Placenta:

31 Diagnósticos do RN: Assistência Ventilatória: Modalidade Inicio: data e hora Término: data e hora / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h / / - : h Presença de canal arterial? ( ) não ( ) sim Presença de sinais e/ou sintomas de PCA? ( )não ( )sim. Quais? Ecocardiografia realizada para confirmação do diagnóstico de PCA? ( ) não ( ) sim Qual resultado? Data: Usou ibuprofeno? ( ) não ( ) sim Primeiro ciclo n de doses: Data: Ecocardiografia realizada após uso do ibuprofeno oral? ( ) não ( ) sim Qual resultado? Data: Houve repetição dos ciclos? ( ) não ( ) sim

32 Segundo ciclo n. de doses: Data: Realizado exame ecocardiografico após segundo ciclo? ( ) não ( ) sim. Resultado: Terceiro ciclo n de doses: Data: Realizado exame ecocardiográfico após terceiro ciclo? ( ) não ( ) sim. Resultado: Presença de Critérios de exclusão ao uso do Ibuprofeno oral? Grandes anomalias cardíacas? ( ) não ( ) sim Hemorragia ventricular grau 2 ou 3? ( ) não ( ) sim Sangramentos ativos? ( ) não ( ) sim Plaquetas < ? ( ) não ( ) sim uréia > 60 mg%? ( ) não ( ) sim creatinina > 1,7 mg/dl? ( ) não ( ) sim oligúria < 1ml/kg/h? ( ) não ( ) sim Hiperbilirrubinemia com nível de exsangüíneo-transfusão? ( ) não ( ) sim Complicações após uso do Ibuprofeno oral? Sangramentos ativos? ( ) não ( )sim Hemorragia do trato gastrointestinal? ( ) não ( ) sim Hemorragia ventricular? ( ) não ( ) sim Grau? Leucomalácia Periventricular? ( ) não ( ) sim Enterocolite necrotizante? ( ) não ( ) sim Insuficiência renal aguda? ( ) não ( ) sim Outros: Cirurgia para fechamento de canal? ( ) não ( ) sim Data:

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