Tratamento das Pneumopatias em HIV Positivos

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1 Tratamento das Pneumopatias em HIV Positivos Pneumopathological Treatment in HIV Positives RESUMO Pacientes HIV positivos são vítimas freqüentes de infecções oportunistas devido ao enfraquecimento do sistema imunológico. Entre essas infecções estão as pneumopatias causadas pelo Pneumocystis carinii e pelo Mycobacterium tuberculosis, que provocam danos ao sistema respiratório. Este trabalho tem como objetivo fazer uma revisão dos fármacos empregados no tratamento da pneumonia e tuberculose em pacientes HIV positivos, por meio de dados obtidos em literatura específica. O resultado da pesquisa mostrou que os tratamentos dessas doenças seguem esquemas terapêuticos triviais empregados há vários anos. No caso da pneumonia, o uso de sulfametoxazol e trimetoprima é o tratamento de primeira escolha, sendo substituído por pentamidina ou outro fármaco, em caso de reação alérgica a algum dos componentes ou quando nenhuma resposta é observada. Para a tuberculose seguem-se esquemas padronizados pelo Ministério da Saúde, em função do estágio da doença. Essas doenças são conseqüências da debilidade do sistema imunológico de pacientes HIV, sendo fundamental, portanto, a atenção médica e farmacêutica para a maior aderência ao tratamento, visando ao restabelecimento da saúde e ao aumento de sobrevida. Palavras-chave HIV ADERÊNCIA AO TRATAMENTO TUBERCULOSE PNEUMONIA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PNEUMOCYSTIS CARINII. ANDRÉA CRISTINA DE LIMA Farmacêutica graduada pela UNIMEP/SP RENATA FERNANDA STURION Farmacêutica graduada pela UNIMEP/SP LUIZ MADALENO FRANCO* Curso de Farmácia Faculdade de Ciências da Saúde (UNIMEP/SP) *Correspondências: Rod. do Açúcar, km 156, FACIS, , Piracicaba/SP ABSTRACT HIV positive patients are frequent victims of opportunist infections due to the weakness of the immunological system. The pneumopathies brought about by Pneumocystis carinii and Mycobacterium tuberculosis, causing breathing system damages are among these infections. This work aims a reviewing of the drugs used in the treatment of pneumonia and tuberculosis on HIV positive patients, through data obtained in specific literature. The result from this search has shown that the treatment of these pathologies has followed trivial therapy used for many years. In the case of pneumonia, sulfamethoxazole and trimethoprim use is the first choice of treatment, being replaced by pentamidine or other drugs, in case of allergic reaction to some components or when no answer is observed. Tuberculosis treatment follows standardized procedure by the Ministry of Health, according to the disease level. Those pathologies are a consequence of the immunological system weakness of HIV patients, being therefore, fundamental the medical and pharmaceutical care for a larger adherence to the treatment, seeking the health re-establishment and outlive increase. Keywords HIV TUBERCULOSIS THERAPY ADHERENCE PNEUMONIA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS PNEUMOCYSTIS CARINII. Saúde em Revista 61 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS

2 INTRODUÇÃO AAIDS, Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida, é a perda ou a diminuição acentuada da capacidade do sistema imunológico de defender o próprio organismo, por conta da ação do HIV (vírus da imunodeficiência humana), que ataca o sistema imunológico. Esse é um vírus com genoma RNA, que, para se multiplicar, necessita de uma enzima denominada transcriptase reversa, responsável pela transcrição do RNA viral para uma cópia DNA, que pode, então, interagir com o genoma do hospedeiro. 17 Tal mecanismo está representado na figura 1. Esse vírus ataca e destrói precisamente as células do sistema imunológico (linfócitos T ou CD4), responsáveis por agir contra infeções presentes em nosso organismo, 19, 29 considerandose normal a contagem de CD4 entre 400 e células/mm 3 de sangue. 9 Quando o indivíduo apresenta contagem de CD4 inferior a 200 células/mm 3, torna-se susceptível às infecções oportunistas, em razão da supressão de seu sistema imune. 17 A representação desse processo é dada pela figura 2. Figura 1. Ação do vírus HIV com genoma RNA. 12 Existem várias razões para a vulnerabilidade do indivíduo, que pode estar relacionada a deficientes defesas do hospedeiro, grande conjunto de patógenos em potencial, exposições epidemiológicas incomuns e diminuição da resposta clínica ao uso do anti-retroviral. 5 Isso indica que pacientes que aderem à terapia anti-retroviral possuem menores riscos de manifestação das infecções oportunistas. 16, 20, 24 A AIDS manifesta-se mais por infecções por ela favorecidas do que por extensão da própria doença, sendo as infecções oportunistas a principal causa de morte. 14 Como as imunidades antituberculose e antipneumológica são fundamentalmente de natureza celular, é fácil entender por que a AIDS facilita extraordinariamente a progressão dessas do- 3, 26 enças no paciente imunodeprimido. Com o desenvolvimento de novas terapêuticas anti-retrovirais e a perspectiva de maior sobrevida dos pacientes portadores de HIV, o conjunto de doenças que acometem o aparelho respiratório, especialmente os pulmões, tende a se expandir, exigindo não só o tratamento clínico no diagnóstico diferencial dessas condições, bem como a realização de ensaios clínicos para aprimorar a prevenção e o tratamento dessas complicações. 5 Atualmente, cerca de 36,1 milhões de pessoas estão infectadas pelo HIV em todo o mundo, segundo levantamento da Unaids, 10 e, no Brasil, esse vírus acomete aproximadamente 0,5% da população. 9 Nos portadores de HIV, a pneumonia e a tuberculose assumem a liderança das pneumopatias e são a principal causa de óbito desses pacientes. Os dados revelam que 25% a 80% dos infectados por HIV adquirem infecções com os agentes oportunistas citados. 6, 26 DEBILIDADES MAIS FREQÜENTES NO IMUNODEPRIMIDO Figura 2. Evolução da infecção pelo HIV, diminuição da contagem das células CD4 e aparecimento de doenças oportunistas. 13 A pneumonia por Pneumocystis carinii (P. carinii) e a tuberculose por Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) são as infecções mais comuns que ameaçam a vida do indivíduo imunodeficiente. 1, 2, 4, 5 O P. carinii é um agente com características principais de fungo com clara afinidade pelos pulmões, transmitido pela via respiratória, notadamente de pessoa a pessoa. 16, 22 Essa infecção pode ser prolongada, com períodos de latência, e caracterizada por infiltração linfocitária e necrose da parede alveolar. 3, 28 O M. tuberculosis pertence ao gênero Mycobacterium, transmitido por inalação de gotículas infecciosas tossidas ou espirradas no ar por um paciente 62 SAÚDE REV., Piracicaba, 6(14): 61-66, 2004

3 com tuberculose (perdigotos) e é caracterizado por infiltrados apicais ou subapicais uni ou bilaterais. 17 Considera-se que cerca de um terço da população mundial está infectada pelo M. tuberculosis. 18 Essas duas doenças podem atingir extensas porções do pulmão e levar o indivíduo a falência respiratória. Portanto, detectado o microrganismo oportunista no paciente HIV positivo, tomarse-ão as medidas apropriadas, incluindo o tratamento medicamentoso. O tratamento medicamentoso da pneumonia e da tuberculose segue os esquemas terapêuticos triviais adotados há algum tempo. Os esquemas usados na terapêutica da tuberculose foram padronizados pelo Ministério da Saúde e são utilizados de acordo com o estágio da doença em que o paciente se encontra. 11 TRATAMENTO DA PNEUMONIA O medicamento de primeira escolha para o tratamento de P. carinii continua sendo a associação de trimetoprima e sulfametoxazol, pelo seu perfil farmacológico e menor custo, além da ação rápida e da resposta clínica observada entre o terceiro e quarto dias após o início do tratamento. A atividade antibacteriana da associação SMX-TMP deve-se ao bloqueio de duas enzimas, na mesma cadeia de reações, no metabolismo bacteriano, conforme a figura 3. Figura 3. Ação farmacológica inibitória (-) de sulfametoxazol e trimetoprima sobre as enzimas diidropteroato sintetase (1) e diidrofolato redutase (2). METODOLOGIA O objetivo deste trabalho foi fazer uma revisão na literatura específica sobre o tratamento medicamentoso em pacientes portadores de HIV acometidos por pneumonia e tuberculose. RESULTADOS De acordo com o levantamento bibliográfico, nota-se que o tratamento da pneumonia e da tuberculose dá-se como o descrito na tabela 1. 8 Tabela 1. Tratamento para pneumonia (P. carinii) e tuberculose (M. tuberculosis). PNEUMONIA TUBERCULOSE 1ª escolha SMX-TMP* PZM+RPN+IZD 2ª escolha Pentamidina π PZM+RPN+IZD+etb 3ª escolha Dapsona, Atovaquona, ETM+PZM+ETB+ETN Trimetrexate * smx-tmp: Associação sulfametoxazol+trimetoprima; smx:800 mg e tmp:160 mg vo ou mg/kg/dia de tmp e 100 mg/kg/dia de smx dividido em três vezes ao dia iv. π Pentamidina: 4 mg/kg/dia iv e/ou 5 mg/kg via aerossol. Pirazinamida-pzm (15-30 mg/kg), rifampicina-rpn (600 mg/ dia) e isoniazida-izd (5 mg/kg), ambos em jejum. Rifampicina-rpn (600 mg/dia), isoniazida-izd (5 mg/kg), ambos pela manhã; pirazinamida-pzm (15-30 mg/kg) e etambutol etb (15 mg/kg/dia), ambos no jantar. Estreptomicina-etm (15 mg/kg/dia), pirazinamida-pzm (15-30 mg/kg), etambutol-etb (15 mg/kg/dia) e etionamida-etn (15-20 mg/kg/dia). Em todos os esquemas, a pirazinamida é retirada após dois meses do início do tratamento. Figura 4. Ação farmacológica da pentamidina sobre P. carinii. O tratamento é feito normalmente via oral, podendo ser substituído por administração endovenosa quando o paciente apresentar intolerância gastrintestinal. Os efeitos adversos ocorrem freqüentemente no fim da primeira semana e durante a segunda semana de tratamento. Algumas reações, como leucopenia, neutropenia, plaquetopenia, lesão hepática ou renal grave e comprovada alergia às sulfas, obrigam a substituição pela pentamidina, 18 fármaco com ação tripanocida direta in vitro e in vivo, e rapidamente captada pelo fungo por um transportador de alta afinidade, dependente de energia que se acredita interagir com o DNA (fig. 4). 23 Saúde em Revista 63 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS

4 A pentamidina é preferencialmente administrada por via endovenosa, pois a via intramuscular provoca abcesso e a via oral, diminuição da absorção intestinal. Durante a infusão de pentamidina, a pressão arterial deve ser cuidadosamente monitorada, pois é comum a ocorrência de hipotensão e taquicardia. Outra forma farmacêutica já liberada para uso é a pentamidina em nebulização, pois a utilização de micropartículas em aerossol poderia propiciar alta concentração pulmonar com baixos níveis sanguíneos e diminuição acentuada de efeitos colaterais. Essa terapêutica tem sido empregada com sucesso em 75% dos casos de pneumonia por P. carinii (leves e moderados), apesar de apresentar menor eficácia e tendência à rápida reincidiva, o que mostra que a pentamidina aerossol não pode ser administrada em todos os pacientes. 8, 26, 15 Por causa da significativa toxicidade e do índice de falha medicamentosa, além da intolerância de alguns pacientes a SMX + TMP, estão sendo investigados três fármacos adicionais contra P. carinii, entre eles, dapsona, atovaquona, clindamicina-primaquina e trimetrexate, que necessitam uma melhor investigação clínica na busca de menores efeitos colaterais e maior atividade farmacológica. 8 Durante os primeiros cinco dias de tratamento com os antimicrobianos de escolha, os pacientes infectados pelo HIV e com pneumonia por P. carinii podem apresentar um agravamento do quadro, provavelmente em razão da resposta inflamatória aos microorganismos mortos. O tratamento com glicocorticóides pode melhorar essa resposta grave, já que a adição deles ao esquema de antimicrobianos aumenta a oxigenação e reduz a incidência 8, 27 de insuficiência e mortalidade respiratórias. TRATAMENTO DA TUBERCULOSE A cura da tuberculose é possível, se o diagnóstico for rápido e adequado e com adesão do tratamento pelo paciente. Adotam-se esquemas de tratamento de acordo com os estágios da doença. Nos casos primários da manifestação da tuberculose, emprega-se o esquema I, administrando-se ao paciente 1,5 g a 2 g ou 25 mg/kg de pirazinamida, 600 mg ou 10 mg/kg de rifampicina e 500 mg ou 5 mg/kg de isoniazida, durante seis meses. 21 Esses fármacos atuam em micobactérias localizadas intracelularmente. Há evidências de que a pirazinamida possa ativar a resposta imunocelular (fig. 5). Figura 5. Ação da pirazinamida sobre a resposta celular. Figura 6. Ação farmacológica inibitória (-) da rifampicina. Figura 7. Ação farmacológica inibitória (-) de isoniazida sobre a parede celular de micobactérias. Figura 8. Mecanismo de ação de etambutol. A rifampicina atua por meio da ligação e da inibição da RNA-polimerase DNA-dependente nas células procarióticas (fig. 6). Por outro lado, a isoniazida inibe a síntese de ácidos glicólicos, importantes componentes da parede celular peculiares às micobactérias (fig. 7). Foi relatado também que o fármaco combina-se com uma enzima exclusivamente encontrada em cepas de micobactérias sensíveis à isoniazida, resultando em desorganização do metabolismo da célula. Esse esquema de tratamento dura seis meses, sendo a pirazinamida retirada depois de dois meses. Se a adesão ao tratamento for mantida, há 100% de chance de cura. Quando há a reincidiva da doença decorrente do abandono da terapêutica, administra-se o esquema II: 600 mg ou 10 mg kg de rifampicina, 300 mg de isoniazida, 1,5 g a 2 g ou 25 mg/kg de pirazinamida e 15 mg/kg ou cerca de 1,2 g de etambutol, que potencializa o efeito da isoniazida (fig. 8). 64 SAÚDE REV., Piracicaba, 6(14): 61-66, 2004

5 Nos casos de resistência do microrganismo, que ocorrem geralmente por interrupção do tratamento, deve-se adotar o esquema III com o paciente hospitalizado. Nesse esquema, adotam-se quatro fármacos: 1 g de estreptomicina injetável, que age de modo semelhante à etionamida, suprimindo a multiplicação do M. tuberculosis, 2 g de pirazinamida, 1,2 g de etambutol e 750 mg de etionamida. Em todos os tratamentos, retira-se a pirazinamida após dois meses do seu início. Como o tratamento é prolongado e sempre há necessidade da administração de mais de um fármaco, os níveis terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento da tuberculose devem ser monitorados. Tais cuidados visam a diminuir os fatores que acarretam o fracasso da quimioterapia na cura da tuberculose, como a suspensão prematura dos fármacos e a irregularidade na administração dos medicamentos, 25 os efeitos colaterais apresentados, além de outros, que levam à não-adesão ao tratamento. 7 CONCLUSÃO Desse levantamento depreende-se que, apesar de novos antimicrobianos terem sido testados para o tratamento da pneumonia e da tuberculose em pacientes HIV positivos, os esquemas com os medicamentos classicamente utilizados ainda se mostram eficazes. Contudo, para o sucesso terapêutico, é necessário um acompanhamento médico e farmacêutico efetivo (farmacovigilância) para garantir que o paciente de fato tome os medicamentos, apesar das freqüentes reações adversas e dos efeitos colaterais. Esses cuidados promovem maior adesão ao tratamento e, dessa forma, amenizam as infecções oportunistas, aumentando a sobrevida do paciente portador de HIV e proporcionando-lhe melhor qualidade de vida. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Aderaye G, Bruchfeld J, Olsson M, Lindquist L. Occurrence of Pneumocystis carinii in HIV-positive patients with suspected pulmonary tuberculosis in Ethiopia. AIDS 2003; 17(3): American Lung Association Fact Sheet: tuberculosis and HIV [série online] 2002 [acesso em 28/set./2003] disponível em <http:// 3. Bethlen N. Pneumologia. 4.ª ed. São Paulo: Atheneu; Chakaya JM, Bii C, Ng ang a L, Amukoye E, Ouko T, Muita L et al. Pneumocystis carinii pneumonia in HIV/AIDS patients at an urban district hospital in Kenya. East Afr Med J 2003 Jan; 80(1): Fishman AP. Diagnóstico das Doenças Pulmonares. 2.ª ed. São Paulo: Manole; Fisk DT, Meshnick S, Kazanjian PH. Pneumocystis carinii Pneumonia in Patients in the Developing World who Have Acquired Immunodeficiency Syndrome. Clin Infect Dis 2003 Jan 1; 36(1): Foisy MM, Akai PS. Pharmaceutical Care for HIV Patients on Directly Observed Therapy. Ann Pharmacother 2004 Apr; 38(4): Goodman e Gilman, A. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10.ª ed. Rio de Janeiro: Mc Graw Hill, Han KT, Mra R, Saw HA, Htut Y, Naing W. Pneumocystis carinii Infection Among Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infected Myanmar Patients. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2003 Sep; 34(3): HIV e doenças pulmonares [série online] 2002 [acesso em 28/set./2003] disponível em <http://www.aids.gov.br/onu/docport.htm>. 11. Infecção hiv e aids [série online] 2002 [acesso em 14/out./2003] disponível em <http://www.aids.gov.br/assistência/antiretro.html>. 12. Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana e aids [série online] 2002 [acesso em 14/out./2003] disponível em <http://www.medguide.org.zm/aidas/hiv.jpg> 13. Jo A. hiv [série online] 2002 [acesso em 14/out./2003] disponível em <http://uhavax.hartford.edu/bugi/images/hiv-graph.jpg>. 14. Jansen JM, Tavares JL, Maeda TY, Noronha AJ. Pneumonias. São Paulo: Atheneu; Konishi M, Yoshimoto E, Takahashi K, Uno K, Kasahara K, Murakawa K, et al. Aerosolized Pentamidine Prophylaxis Against AIDS-Related Pneumocystis carinii Pneumonia and its Short-And Long-Term Effects on Pulmonary Function in the Japanese. J Infect Chemother Jun; 9(2): Lange C, Schaaf B, Dalhoff K. HIV and lung. Pneumologie Jun; 58(6): Lima ALM, Kiffer CRV, Uip DE, Oliveira MS, Leite OHM. HIV/AIDS: perguntas e respostas. São Paulo: Atheneu; Medaglini D, Hoeveler A. The European Research Effort for HIV/AIDS, Malaria and Tuberculosis. AIDS 2003; 17(3): Nagai H. HIV Infection and Tuberculosis. Kekkaku 2003; 78(1): Oka S. Pulmonary Complications in Patients with AIDS Kekkaku Jan; 77(1): Saúde em Revista 65 TRATAMENTO DAS PNEUMOPATIAS EM HIV POSITIVOS

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