Interferão G-CSF hgh EPO Anticorpos

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1 Interferão G-CSF hgh EPO Anticorpos

2 General Action of Interferons Three types of interferons: alpha, beta and gamma.

3 Type I: alpha and beta Alpha interferons are produced by leukocytes Beta interferons are produced by fibroblasts Both bind to interferon cell receptors type 1 and both encoded on chromosome 9 They have different binding affinities but similar biological effects Viral infection is the stimulus for alpha and beta expression Used to mobilize our 1 st line of defense against invading organisms Largest group and are secreted by almost all cell types

4 Bind to type 2 receptors and its genes are encoded on chromosome 12 Initially believed that T helper cell type 1 lymphocytes, cytotoxic lymphocytes and natural killer cells only produced IFNg, now evidence that B cells, natural killer T cells and professional antigen-presenting cells secrete IFNg also. Gamma production follows activation with immune and inflammatory stimuli rather than viral infection. This production is controlled by cytokines secreted by interleukin 12 and 18.

5 Interferons are broken down into recombinant versions of a specific interferon subtype and purified blends of natural human interferon. Many of these are in clinical use and are given intramuscularly or subcutaneously Recombinant forms of alpha interferon include: Alpha-2a drug name Roferon Alpha-2b drug name Intron A Alpha-n1 drug name Wellferon Alpha-n3 drug name AlferonN Alpha-con1 drug name Infergen Recombinant forms of beta interferon include: Beta-1a drug name Avonex Beta-1b drug name Betaseron Recombinant forms of gamma interferon include: Gamma-1b drug name Acimmune

6 Monócito Células Endoteliais Fibroblasto G- CSF Célula Precursora dos Neutrófilos Neutrófilos Polipeptido com 18,8 kda; 174 aminoácidos possuindo duas pontes dissulfeto intra-moleculares e uma cisteína livre no resíduo 17.

7 Célula Precursora dos Neutrófilos Neutrófilos

8 Aumento do número de glóbulos brancos após o tratamento com quimioterapia ou transplante. Doentes com HIV. Imunodepressão Neutropénia Crónica Grave. Antes da quimioterapia de dose elevada. Filgastrim

9 Tevagrastim Zarzio Biograstim Filgastrim Hexal Filgastrim Ratiopharm

10 É um péptido constituído por: 191 aminoácidos 2 pontes dissulfureto pequeno loop no terminal carboxílico entre os resíduos 182 e 189 peso molecular 22,125 daltons Fonte: Fonte:

11 Efeitos anabólicos Aumenta o transporte de aminoácidos através da membrana celular Aumenta a formação de RNA Aumenta os ribossomas no interior das células Aumento na síntese proteica celular Menor utilização de glicose pelas células para produção de energia Aumento da utilização de gordura pelas células para produção de energia Maior mobilização de ácidos gordos dos tecidos adiposos Estimula a produção do Factor do Crescimento Tipo Insulina 1 (IGF-1)

12 Artralgia Edemas Cefaleias Hipotiroidismo Reacções no local da injecção Hipertensão intracraniana benigna Efeitos secundários Mialgias Hiperglicémia ligeira Nódulos Otite média Erupção cutânea Deslizamento da epífise da cabeça do fémur Agravamento da escoliose

13 ERITROPOIETINA Hormona produzida no rim, nas células epiteliais que revestem os capilares peritubulares do rim (90%) e também nos hepatócitos (10%). Estimula a medula óssea a produzir glóbulos vermelhos (G.V.) aumentando o nível de proeritroblastos formados e diminuindo o tempo necessário para a maturação dos G.V.

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15 Complexas Híbridas Ricas em manose Tipos de Glicosilação O local de ligação e os oligossacáridos adicionado vão classificar o tipo glicosilação Durante a glicosilação ocorre a transferência e adição de um oligossacárido à cadeia polipeptídica em formação que se pode ligar: Ao grupo NH dos resíduos de Asn Ao grupo -OH dos resíduos de Ser e Thr N-glicosilação O-glicosilação Consoante o tipo de oligossacáridos adicionados a N-glicosilação subdivide-se em diferentes classes: N-Glicoproteínas Mais comuns, Maiores dimensões, Mais complexas contendo várias ramificações de resíduos oligossacáridos.

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18 Impacto da glicosilação na Eficácia das proteínas terapêuticas Exemplos do Impacto da Glicosilação de Proteínas Terapêuticas Especificas: Eritropoetina (EPO) Definição - Hormona glicoproteíca que regula em primeira linha a eritropoiese. Mecanismo de Ação - Em resposta a uma descida da oxigenação num determinado tecido, a eritropoetina é sintetizada no rim e vai ligar-se a receptores específicos na superfície das células percursoras dos glóbulos vermelhos na medula óssea, permitindo a sua sobrevivência, proliferação e diferenciação. Impacto da Glicosilação A EPO humana é extensamente glicosilada, 40% do seu peso molecular corresponde às estruturas oligossacáridas. A glicosilação na EPO é fundamental para que esta seja secretada da célula e tenha uma solubilidade aceitável. A presença de ácido siálico é essencial para o desempenho da sua atividade biológica, sem este resíduo terminal vai ter um t1/2 muito curto.

19 Nomes comerciais: Forma recombinante da Eritropoetina EPOETINA doentes com problemas renais Abseamed - via intravenosa doentes Binocrit EPOETINA em quimioterapia ou nos que vão ser submetidos a uma cirurgia Epoetin - via subcutânea alfa Hexal EPOETINA DARBEPOETINA Eprex Neorecormon Modificada por hiperglicolização, Aranesp de onde resulta uma vida média 3x superior, basta uma injecção semanal Nespo Metoxi polietilenoglicol- EPOETINA EPOETINA delta Mircera Dynepo

20 EPOETINA Abseamed Produzida em linhas celulares CHO por tecnologia de ADN recombinante EPOETINA Neorecormon Produzida em células de ovário (CHO) de hamster chinês por tecnologia de ADN recombinante DARBEPOETINA Aranesp Produzida por engenharia genética em células do ovário do Hamster chinês (CHO-K1).

21 Indicação Impacto da glicosilação na Eficácia das proteínas terapêuticas Exemplos do Impacto da Glicosilação de Proteínas Terapêuticas Especificas: Eritropoetina recombinante Humana (rhuepo) A terapêutica com a eritropoetina recombinante humana (rhuepo) é a primeira linha no tratamento da anemia associada à insuficiência renal crónica (IRC). Para além desta, tem também eficácia comprovada no tratamento da anemia associada a neoplasias, à infeção pelo vírus HIV e em intervenções cirúrgicas diminuindo a necessidade de transfusões sanguíneas. Manipulação do perfil de glicosilação - Relação direta entre o teor de acido siálico e a atividade biológica (maior t1/2 ) - Relação inversa entre o teor de acido siálico e a afinidade da EPO para o seu receptor

22 Impacto da glicosilação na Eficácia das proteínas terapêuticas Exemplos do Impacto da Glicosilação de Proteínas Terapêuticas Especificas: Darbepoietina alfa (DA) - Análogo da rhuepo - Demonstrou ter: t1/2 três vezes superior à da rhuepo Maior atividade in vivo, Decréscimo na capacidade de ligação ao seu receptor determinada pela quantidade de ácido siálico que esta possui a mais

23 Bioanálise das Glicoproteínas O impacto da glicosilação na segurança e eficácia das proteínas terapêuticas torna imperativo a utilização de métodos analíticos que monitorizem a sua integridade Hoje em dia ainda não há um único método que possa ser usado individualmente para caracterizar a glicosilação de uma proteína, Recorre-se à combinação de diferentes metodologias determinadas consoante o tipo de glicosilação e a informação que se pretende obter.

24 Impacto da glicosilação na Bioanálise das proteínas terapêuticas Apesar das ferramentas de análise existentes atualmente permitirem uma avaliação considerável da conformidade das proteínas terapêuticas produzidas não é possível definir nenhuma destas como estando de facto bem caracterizadas. Perfil de Glicosilação A presença de ligeiras diferenças nos perfis de glicosilação podem ser aceites pelas entidades reguladoras uma vez que estas também existem nas proteínas homólogas humanas. Entidades reguladoras Exigem que as industrias saibam descrever o grau de heterogeneidade dos seus produtos que deve ser comparável quando testado em ensaios pré-clínicos e clínicos. A estrutura e caracterização da molécula, nomeadamente da posição e natureza dos oligossacáridos que a constituem é fundamental para o conhecimento da relação estrutura-função, pelo que é uma condição para a determinação da sua conformidade.

25 Pure red cell aplasia (PRCA) in patients treated with epoetin

26 Mechanisms of inhibition of erythropoiesis IgG T cell inhibitors inhibition (CLL) EPO Erythroblastic Erythroblasts progenitors PRCA

27 Number of colonies (% of control) Selective inhibition of erythroid differentiation by patient s serum - Neutralizing antibodies Erythroid colonies Granulocytic colonies 0 Serum C P#1 P#1 DIgG P#1 IgG P#1 P#1 P#1 C P#1 EPO 1U 1U 1U 1U 10U 50U 100U G-CSF

28 Evidence for anti-epo antibodies Binding of 125 I-EPO by serum % 125I-EPO immunoprecipitated (cpm) Patient #1 Control 50% IP 50 Serum (µl) 25

29 PRCA and epoetin treatment Binding of 125 I-EPO by patient's serum Selective inhibition of erythroid differentiation Serum EPO levels undetectable (ELISA) Neutralizing anti-erythropoietin antibodies

30 Neutralizing antibodies Erythropoietin is a glycosylated molecule Are antibodies directed against the carbohydrates or the protein core?

31 PRCA and epoetin treatment Antibodies are directed against the protein core of the molecule C P# N D N D Native EPO Deglycosylated EPO

32 PRCA with epoetin Anti-EPO antibodies secondary to treatment with epoetin PRCA clearly linked with the presence of anti-epo antibodies Cryopreserved sera from 5 patients obtained before PRCA were negative for antibody testing

33 Antibody-positive PRCA Virtually all observed in renal patients (two cases in MDS patients) High correlation with subcutaneous exposure to Eprex No cases with exclusive IV exposure Median time from first exposure to anaemia: 11 months (range: 2-63 months)

34 Why this recent increase in incidence in PRCA? No correlation with underlying renal disease No correlation with HLA No changes in medical practice No new drugs

35 Why this recent increase in incidence in PRCA? Change in the European epoetin alfa (Eprex) formulation in 1998 HSA was removed Decreased stability? Increased immunogenicity?

36 Number of cases PRCA cases reported by the FDA and Johnson & Johnson Epoetin alfa assoc. cases (ex USA) Epoetin alfa assoc. cases (in USA) Up to Cummulative number, Medwatch Up to Up to Johnson & Johnson 1. Gershon et al. N Engl J Med 2002; 346: Ortho Biotech. Dear Healthcare Professional letter, 17 July Johnson & Johnson Statement. 30 Jan 2003.

37 Practical approach in case of rapid decrease in Hb during epoetin treatment Perform a reticulocyte count Eliminate potential causes of anaemia Stop treatment with epoetin if low reticulocytes Do not introduce another form of epoetin If no cause identified bone marrow examination If PRCA check for anti-epo antibodies

38 Conclusions from our experience treating epoetin-induced PRCA Discontinuation of treatment with epoetin Renal transplantation, whenever possible, for patients on dialysis Corticosteroids + cyclophosphamide Cyclosporine After disappearance of antibodies, can treatment with (IV) EPO be resumed?

39 Summary Increase since 1998 in incidence of epoetin-induced PRCA outside the US Most likely cause appears to be change in formulation of epoetin alfa outside the US Epoetin-induced PRCA may be effectively treated through use of immunosuppressive agents

40 Na quinta-feira: Qual a razão do desenvolvimento de anticorpos anti-epo?

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42 Impacto da glicosilação na Eficácia das proteínas terapêuticas Exemplos do Impacto da Glicosilação de Proteínas Terapêuticas Especificas: Anticorpos Monoclonais Recombinantes (rmab) Definição Possuem elevada atividade e especificidade Atualmente todos os rmab comercializados pertencem à classe das IgG São um dos grandes marcos do desenvolvimento da biotecnologia farmacêutica, São a classe de biofármacos mais prevalente no mercado. Glicosilação A maioria dos rmab produzidos aprovados e comercializados apresentam estrutura N-oligossacárida fucosilada com algum grau de variabilidade associado.têm eficácia terapêutica demonstrada, no entanto é possível modula-la através da manipulação genética do seu perfil de glicosilação; Impacto da Fucosilação A presença ou ausência do resíduo de fucose modula a ligação ao FcRIIIa... O tipo de oligossacáridos adicionados à cadeia polipeptídica vai condicionar a sua conformação. A ausência do resíduo de fucose permite à IgG adquirir uma conformação com uma maior área superficial disponível para efetuar interações adicionais com o receptor em causa

43 Case-Study for next week

44 Na quinta-feira: Qual a razão do desenvolvimento de imunogenicidade anti-cetuximab?

45 Hypersensitivity Risks

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49 Monoclonal Antibodies in therapy

50 Our body constantly exposed to antigens Taken care by IMMUNE SYSTEM 1) Innate Skin and mucosal barriers, complement, lysozymes, interferons, neutrophills, monocytes, natural killer cells 2) Acquired T and B cells

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53 ANTIBODIES POLYCLONAL. Derived from different B Lymphocytes cell lines Batch to Batch variation affecting Ab reactivity & titre NOT Powerful tools for clinical diagnostic tests MONOCLONAL. Derived from a single B cell clone mab offer Reproducible, Predictable & Potentially inexhaustible supply of Ab with exquisite specificity Enable the development of secure immunoassay systems.

54 specifically bind to target cells. This may then stimulate the patient's immune system to attack those cells. It is possible to create a mab specific to almost any extracellular/ cell surface target, and thus there is a large amount of research and development currently being undergone to create monoclonals for numerous serious diseases (such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis and different types of cancers).

55 The idea of a "magic bullet" was first proposed by Paul Ehrlich, who, at the beginning of the 20th century, postulated that, a compound can be made that selectively targeted a diseasecausing agent

56 Production of monoclonal antibodies involving human mouse hybrid cells was described by Jerrold Schwaber in 1973 In 1988, Greg Winter and his team pioneered the techniques to humanize monoclonal antibodies

57 By HYBRIDOMA TECHNIQUE

58 PRODUCTION OF MONOCLONAL ANTIBODY HYBRIDOMA TECHNOLOGY Step 1: - Immunization Of Mice & Selection Of Mouse Donor For Generation Of Hybridoma cells ANTIGEN ( Intact cell/ Whole cell membrane/ microorganisms ) + ADJUVANT (emulsification) Ab titre reached in Serum

59 Step 2: - Screening Of Mice For Antibody Production After several weeks of immunization Serum Antibody Titre Determined (Technique: - ELISA / Flow cytometery) Titre too low BOOST (Pure antigen) Titre High 2 weeks BOOST (Pure antigen)

60 Step 3: - Preparation of Myeloma Cells Myeloma Cells Immortal Tumor Of Lymphocytes + HAT Medium Myeloma Cells HGPRT - High Viability & Rapid Growth

61 Step 4: - Fusion of Myeloma Cells with Immune Spleen Cells & Selection of Hybridoma Cells PEG SPLEEN CELLS FUSION MYELOMA CELLS Feeder Cells Growth Medium HYBRIDOMA CELLS ELISA PLATE HAT Medium 1. Plating of Cells in HAT selective Medium 2. Scanning of Viable Hybridomas

62 Step 5: - Cloning of Hybridoma Cell Lines by Limiting Dilution or Expansion A. Clone Each +ve Culture B. Test Each Supernatant for Antibodies C. Expand +ve Clones Tissue Culture Method Mouse Ascites Method

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64 Human monoclonal antibodies are produced by transferring human immunoglobulin genes into the murine genome, after which the transgenic mouse is vaccinated against the desired antigen, leading to the production of monoclonal antibodies

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66 Diagnostic Applications - Detects protein of interest either by blotting or immunofloroscence Therapeutic Applications Transplant rejection Cancer Autoimmune disorders Inflammatory disease

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69 more common side effects Allergic reactions, such as hives or itching Flu-like symptoms, including chills, fatigue, fever, and muscle aches and pains Nausea Diarrhea Skin rashes

70 Infusion reactions. Severe allergy-like reactions can occur and, in very few cases, lead to death Dangerously low blood cell counts. Decreased red blood cells, white blood cells and platelets Cardiac complications Certain monoclonal antibodies may cause heart failure and a small risk of MI Bleeding. Some of the monoclonal antibody drugs are designed to stop cancer from forming new blood vessels. There have been reports that these medications can cause bleeding

71 Anti-inflammatory and immunosuppressant mabs

72 first FDA-approved therapeutic monoclonal antibody was a murine CD3 specific in 1986 CD3 receptors present on T cells, and their blockage suppresses activity of T cells Indicated in prevention of transplant rejection in pts receiving kidney, lung transplants

73 S/E Cytokine release syndrome - Due to initial activation of T cells and release of cytokines before T cell clearance by macrophages - Fever, chills, nausea, vomiting, hypotension - As soon as T cells eliminated, symtoms improve - Pre-treatment with antihistaminics and glucocorticoids reduces risk

74 Anti TNF alpha mab binds to TNF- α and prevents its binding to its receptor on inflammatory cells Results in suppression of release of inflammatory cytokines IL-1,IL-6 etc. Adalimumab mg IV/SC once weekly Infliximab 100 mg IV once weekly

75 Rheumatoid arthritis Crohn s disease, UC Psoriasis Ankylosing spondilosis

76 Antibodies against various receptors on T cells, hence blocking will prevent T cell activation CD 11

77 Used for various autoimmune disorders Abatacept 250 mg IV for severe rh. Arthritis not responding to DMARDs Alfetacept 15 mg IV for psoriasis, closely monitor CD 4 count Efalizumab Anti CD-11 approved for treatment of severe psoriasis

78 Acts by binding to free IgE in the circulation and prevent them from binding to mast cells and from further degranulation Indicated in asthma refractory to corticosteroids

79 Chimeric antiboby binds to GP IIb/IIIa receptors on platelets and prevents their aggregation

80 Antiplatelet agent approved 2 mg IV - In patients undergoing PCI - In patients with unstable angina not responding to conventional medical therapy when PCI is planned within 24 hours

81 Antitumor MABs

82 Antibody dependent cellular cytotoxicity (ADCC) Complement dependent cytotoxicity (CDC) Direct induction of apoptosis mab may be conjugated with a toxin e.g. gemtuzumab-ozogamicin mab can also be conjugated with radioisotope

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84 Involves the application of cancer associated monoclonal antibodies which are linked to a drug-activating enzyme. Subsequent systemic administration of a nontoxic agent results in its conversion to a toxic drug, and resulting in a cytotoxic effect which can be targeted at malignant cells.

85 Immunoliposomes are antibody-conjugated liposomes. Liposomes can carry drugs or therapeutic nucleotides and when conjugated with monoclonal antibodies

86 Humanised anti CD52 antiboby that binds to normal and malignant B and T cells, NK cells Approved 30 mg IV once weekly for treatment of B-cell CLL failed to respond to alkylating agents S/E neutropenia, thrombocytopenia, pt should be closely monitored for opportunistic infections

87 Humanized antibody against VEGF, thus preventing angiogenesis Approved 5 mg/kg IV every 2 weekly till disease progression for use in combination therapy with fluorouracil-based regimens for metastatic ca.colon and non small-cell lung cancer.

88 S/E Since it is antiangiogenic, pt should be watched for hemorrhage, GI perforations and wound healing problems Off labely, it is used IV for neovascular macular degeneration

89 MAB that targets epidermal growth factor receptor (EGFR) Binding of cetuximab to EGFR inhibits tumor growth by variety of mechanisms, including decrease in kinase activity, MMP activity, growth factor production and increased apoptosis

90 Approved for metastatic colorectal carcinoma whose tumor overexpresses EGFR Cetuximab 400 mg/kg loading followed by 200 mg/kg weekly IV alone or in combination with irinotecan

91 Humanized MAB specific against CD33, protein found on leukemic blast cells in AML Gemtuzumab alone has some antiblast activity, clinical formulation has coupled to cytotoxic agent ozogamicin Internalization of both by tumor cells releases the cytotoxic agents, binds to DNA leading to cell death

92 Approved for pts of AML not responding to cytotoxic agents in 2 doses of 9 mg/m 2 IV separated by 2 weeks S/E severe myelosupression, hepatotoxicity, hypersensitivity reactions

93 mab binds to CD20 protein on normal and malignant B lymphocytes Rituximab approved in dose of 375 mg/m 2 IV weekly for 4 weeks for treatment of non hodgkins lymphoma, CLL S/E severe infusion reactions, steven johnson s syndrome

94 Humanized mab that binds to human epidermal growth factor receptor HER2/neu Prevents binding of natural ligand and down regulate the receptor Approved for metastatic Ca breast with overexpressed HER2/neu

95 As a single agent, 4 mg/kg loading followed by 2 mg/kg weekly, induces remission in 30% cases In combination with chemotherapy, increases the response rates as well as survival rates S/E - Cardiomyopathy

96 Immunotoxin made from genetic recombination of IL-2 and active fragment of diphtheria toxin Selectively binds to cells overexpressing IL 2 and toxin inactivates elongation factor EF 2, thus inhibits protein synthesis

97 FDA approved for treatment of recurrent or refractory cutaneous T-cell lymphomas Given 18 mcg/kg/day IV for 5 consecutive days every 21 days for 8 cycles, with 30-40% improvement in response

98 MABs conjugated with radioisotopes

99 Provide targeted delivery of radionucleotides to tumor cells I 131 generally preferred because it is readily available, inexpensive and easily conjugated Can be used for diagnosis as well as therapeutic purpose

100 Anti CD20 complexed with 131 I Used for refractory non hodgkins lymphoma not responding to rituximab and chemotherapy agents

101 Anti CD20 murine antibody coupled with isotopic yttrium ( 90 Y) Approved for refractory B cell non hodgkins lymphoma, not even responding to rituximab therapy S/E common to both ibritumomab and tositumomab are severe cytopenias

102 Ibalizumab: an anti-cd4 monoclonal antibody for the treatment of HIV-1 infection HN125: A Novel Immunoadhesin Targeting MUC16 with Potential for ovarian cancer Therapy. AMU Anti-phospholipid human monoclonal antibodies inhibit CCR5- tropic HIV-1

103 Antigen specific, can be produced against any type of antigen, hence vast diagnostic applications Target specificity, a novel therapeutic approach particularly in cancer

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