Oncologia. ENTREVISTA Tratamento Individualizado do Câncer de Pulmão Proporciona uma Medicina mais Evoluída e Humanizada

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1 Oncologia de Material destinado exclusivamente à classe médica. Ano 13 nº A Z a ENTREVISTA Tratamento Individualizado do Câncer de Pulmão Proporciona uma Medicina mais Evoluída e Humanizada DESTAQUE Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão ATUALIDADE Câncer de Mama & Hormonioterapia ESPECIAL Atualização em Uro-Oncologia

2 IRESSA : Uma nova realidade no tratamento do câncer de pulmão 1ª LINHA DE TRATAMENTO COM IRESSA : Indicado em 1ª linha para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado com mutação positiva do EGFR. 1 2ª e 3ª LINHAS DE TRATAMENTO COM IRESSA : Indicado em 2 a e 3 a linhas para pacientes com câncer de pulmão não pequenas células avançado, que receberam previamente quimioterapia ou que não sejam elegíveis à quimioterapia. 1 IRE.12.E.163 Produzido em maio/2012 Referência bibliográfica: 1. Bula do produto A bula do produto encontra-se no interior dessa publicação. Material destinado exclusivamente à classe médica.

3 Iressa (gefitinibe) é um inibidor seletivo da tirosina-quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR = epidermal growth factor receptor), comumente expresso em tumores sólidos humanos de origem epitelial. Indicações: Iressa é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células localmente avançado ou metastático, que têm mutações de ativação do receptor de fator de crescimento epidérmico tirosina quinase (EGFR). Iressa é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão de não-pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, que receberam previamente quimioterapia ou que não são elegíveis para quimioterapia. Contra-indicações: Iressa é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: Ao considerar o uso de Iressa como tratamento de primeira linha para CPNPC avançado ou metastático, é recomendado que a avaliação da mutação de EGFR do tecido tumoral seja feita para todos os pacientes. Ao avaliar o status da mutação de um paciente, é importante que uma metodologia robusta e bem validada seja escolhida para minimizar a possibilidade de determinações falso-positiva ou falso-negativa. Na indicação de primeira linha, Iressa não deve ser usado em preferência a quimioterapia combinada em pacientes com mutação negativa. Doença intersticial pulmonar (DIP) que pode iniciar-se de forma aguda, foi observada em pacientes em uso de Iressa e alguns casos foram fatais. Se o paciente apresentar piora dos sintomas respiratórios como dispneia, tosse e febre, Iressa deve ser interrompido e a investigação deve ser iniciada. Se a doença intersticial pulmonar for confirmada, Iressa deve ser descontinuado e o paciente deve ser tratado adequadamente. Foram observadas anormalidades de testes da função hepática (incluindo aumento de alanina aminotrasferase, aspartato aminotrasferase e bilirrubina), raramente apresentadas como hepatite. Iressa deve ser usado com cautela na presença de alterações da função hepática de leve a moderada. Deve ser considerada a descontinuação em casos de alterações graves. Substâncias indutoras da atividade do CYP3A4 podem aumentar o metabolismo e diminuir as concentrações plasmáticas do gefitinibe. Portanto, o uso concomitante com indutores do CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos ou erva de São João) pode reduzir a eficácia do gefitinibe. Os pacientes devem ser aconselhados a procurar imediatamente orientação médica caso ocorra:diarréia grave ou persistente, náusea, vômito ou anorexia. Os pacientes que apresentam sinais e sintomas sugestivos de ceratite aguda ou grave, tais como inflamação ocular, lacrimejamento, sensibilidade à luz, visão turva, dor e/ou vermelhidão ocular devem ser encaminhados imediatamente para um oftalmologista. Se o diagnóstico de ceratite ulcerativa for confirmado, o tratamento com Iressa deve ser interrompido, Se os sintomas não desaparecerem ou se reaparecerem com a reintrodução de Iressa a interrupção permanente deve ser considerada. Categoria de risco na gravidez: D. Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez e mães que estejam amamentando devem ser orientadas a interromper a amamentação durante o uso de Iressa (outras informações vide bula completa do produto). Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina. A coadministração de itraconazol (inibidor do CYP3A4) resultou em aumento de 80% na AUC média de gefitinibe em voluntários sadios. Este aumento pode ser clinicamente relevante, uma vez que efeitos adversos estão relacionados à dose e à exposição. A administração concomitante de ranitidina em doses que causam elevações prolongadas do ph gástrico ( 5) resultou na redução da AUC média de gefitinibe em 47% em voluntários sadios. Elevações do INR (International Normalised Ratio) e/ou eventos de sangramento foram relatados em alguns pacientes em uso de varfarina. (para outras informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As reações adversas mais frequentemente relatadas, ocorrendo em mais de 20% dos pacientes, são diarréia e alterações na pele (incluindo rash, acne, pele seca e prurido). As reações adversas normalmente ocorrem nos primeiros meses do tratamento e são, geralmente, reversíveis (outras reações adversas vide bula completa do produto). Posologia: A dose recomendada de IRESSA é de um comprimido de 250 mg uma vez ao dia, por via oral, podendo ser administrado com ou sem a ingestão de alimentos, de preferência no mesmo horário todos os dias. Ajuste de dose: pacientes com diarréia de difícil controle ou com reações adversas cutâneas devido ao medicamento, podem ser controlados com sucesso com a interrupção do tratamento por até 14 dias consecutivos, reiniciando-se então com a dose de 250 mg (para outras informações vide bula completa do produto). Superdose: Não existe tratamento específico para o caso de superdose com Iressa. As reações adversas associadas a superdose devem ser tratados sintomaticamente, em particular diarréia grave deve ser tratada como clinicamente indicado. Apresentação: Comprimidos revestidos de 250 mg, em embalagem com 30 comprimidos. USO ADULTO ACIMA DE 18 ANOS. USO ORAL. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para maiores informações, consulte a bula completa do produto (IRE004). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, Km 26,9 - Cotia SP - CEP Tel.: IRESSA. MS Contraindicações: Iressa é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade grave ao gefitinibe ou aos outros componentes da fórmula. Interações medicamentosas: A administração concomitante com rifampicina (potente indutora do CYP3A4) em voluntários sadios reduziu a AUC média de gefitinibe em 83% em relação a voluntários que não receberam rifampicina.

4 Editorial 5 ENTREVISTA Câncer de Pulmão: Tratamento Individualizado Proporciona uma Medicina mais Evoluída e Humanizada Dra. Aknar Calabrich 8 DESTAQUE Papel dos Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão (CPNPC): Visão do Patologista Dr. Carlos E. Bacchi 16 ATUALIDADE Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade Prof. Dr. Sérgio Lago 19 ESPECIAL Atualização em Uro-Oncologia É com imensa satisfação que trazemos a você, leitor, mais uma edição da revista Oncologia de A a Z, promovendo os principais avanços e atualizações relacionados à área da oncologia. Iniciamos este número com uma entrevista exclusiva realizada com a oncologista clínica da Assistência Multidisciplinar em Oncologia (AMO) dedicada ao Câncer de Pulmão, Dra. Aknar Calabrich. A especialista aborda de que forma o tratamento individualizado do câncer de pulmão proporciona uma medicina mais evoluída e humanizada. Além disso, o papel que a biologia molecular passou a ter no tratamento de pacientes com câncer de pulmão, e a importância dos estudos que contribuíram para a construção de um novo conhecimento na área e para o aprimoramento do tratamento oncológico, também foram pontuados durante a entrevista. Na sequência, o papel dos biomarcadores no tratamento do carcinoma não-pequenas células de pulmão (CPNPC) foi o tema do artigo elaborado pelo Dr. Carlos Eduardo Bacchi, Diretor e Patologista Chefe do Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia. Dentre outros assuntos, o médico trata a respeito de quais pacientes devem ser testados para mutações do gene EGFR em câncer de pulmão, tecido tumoral para análise mutacional, e ainda qual metodologia deve ser utilizada para o teste mutacional do gene EGFR. Mais adiante, o chefe do Serviço de Oncologia da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), Prof. Dr. Sergio Lago, desenvolve um artigo acerca do tema Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade. Por fim, apresentamos uma matéria especial com os principais destaques ocorridos no III Congresso Internacional de Uro-Oncologia. O evento contou com a presença de renomados convidados nacionais e internacionais, englobando as áreas de próstata, testículo, pênis, rins e bexiga. Boa leitura! Oncologia de A a Z é uma publicação da Office Editora e Publi cidade Ltda. patrocinada pela AstraZeneca do Brasil Ltda. - Diretor Respon sável: Nelson dos Santos Jr. - Diretor de Arte: Roberto E. A. Issa - Diretora Executiva: Waléria Barnabá - Publicidade: Rodolfo B. Faustino e Denise Gonçalves - Jornalista Responsável: Cynthia de Oliveira Araujo (MTb ) - Redação: Flávia Lo Bello, Luciana Rodriguez e Eduardo Ribeiro - Gerente de Produção Gráfica: Roberto Barnabá - Coordenação: Adriana Pimentel Cruz - Departamento Jurídico: Martha Maria de Carvalho Lossurdo (OAB/SP ) - Fotos: João Cláudio Cote. Projeto Gráfico: Wish Propaganda. Office Editora e Publicidade Ltda. - Rua General Eloy Alfaro, Chácara Inglesa - CEP São Paulo - SP - Brasil - Tel.: (11) Fax: redacao.office@uol.com.br. Todos os artigos assinados têm seus direitos reservados pela editora. Os artigos publicados são de responsa bilidade de seus autores, não refletindo obrigatoriamente a posição desta publicação. Material destinado exclusivamente à classe médica. "A PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO" (02112R). 4 - Ano 13 - Nº 2/12

5 Câncer de Pulmão: Tratamento Individualizado Proporciona uma Medicina mais Evoluída e Humanizada Entrevista Dra. Aknar Calabrich Oncologista Clínica AMO dedicada ao Câncer de Pulmão. CRM-BA A revista Oncologia de A a Z traz nesta edição uma entrevista exclusiva com a Dra. Aknar Calabrich. A oncologista clínica da Clínica AMO, em Salvador, na Bahia, que se dedica ao tratamento de pacientes com câncer de pulmão, revela quais foram os últimos grandes acontecimentos que acarretaram definitivamente uma nova abordagem no tratamento do câncer de pulmão. Ela conta, por exemplo, o papel que a biologia molecular passou a ter no tratamento desses pacientes e os estudos que contribuíram para a construção de um novo conhecimento na área e para o aprimoramento do tratamento oncológico: maior benefício clínico com menor risco. Segundo a oncologista, estamos saindo da era da terapia empírica para entrar numa era de medicina personalizada. E o desenvolvimento racional de drogas está permitindo oferecer ao paciente uma medicina mais evoluída e humanizada. Acompanhe a seguir os destaques da entrevista. Oncologia de A a Z - Quais foram as principais mudanças no tratamento do câncer de pulmão não-pequenas células (CPNPC) nos últimos anos? Dra. Aknar Calabrich - O tratamento do câncer de pulmão sofreu uma revolução nos últimos anos. Há poucos anos, a única classificação patológica necessária para a decisão do tratamento era entre o câncer de pulmão pequenas ou não-pequenas células. A quimioterapia com duas drogas baseada em platina era o esquema padrão, possibilitando sobrevidas medianas ao redor de 8 a 10 meses. Um passo seguinte foi a incorporação dos anticorpos monoclonais no tratamento combinado, como o bevacizumabe, assim como a utilização da histologia na seleção ou exclusão de drogas, como o Estamos saindo da era da terapia empírica para entrar numa era de medicina personalizada pemetrexede. Estas novas drogas permitiram aos pacientes ultrapassar a sobrevida mediana de um ano. O grande avanço veio com o melhor entendimento da biologia molecular e a seleção de tratamento de acordo com o perfil genético do tumor. A identificação da mutação do epidermal growth factor receptor (EGFR) como um biomarcador para o tratamento com inibidores tirosina-quinases (TKI) permitiu alcançar sobrevidas medianas superiores a 18 meses. Entramos numa era de terapia personalizada.

6 Entender a biologia do tumor e identificar qual o defeito genético responsável por um determinado câncer tornam nossas escolhas mais seguras Oncologia de A a Z - Algum estudo marcou entre o que se fazia antes e o que se fez depois no tratamento do CPNPC? Por favor, explique. Dra. Aknar - O estudo Iressa PanAsia Study (IPASS) (1) foi o grande divisor de águas no tratamento do CPNPC. Foi o primeiro estudo de fase III a demonstrar benefício significativo na sobrevida livre de progressão quando os pacientes eram portadores da mutação do EGFR e foram tratados primariamente com o uso do inibidor de tirosina-quinase (TKI), gefitinibe. Inversamente, os pacientes não mutados tiveram maior benefício quando receberam quimioterapia de primeira linha. Os pacientes mutados e tratados com gefitinibe apresentaram sobrevida livre de progressão de 9,5 meses comparados a 6,3 meses dos pacientes que receberam quimioterapia convencional com carboplatina e paclitaxel (HR 0,48, p<0,001). A taxa de resposta foi significativamente mais elevada nestes pacientes, 71,2% vs. 47,3% (p<0,001), respectivamente, assim como a melhora na qualidade de vida. Neste estudo, também foi demonstrado que é a presença de mutação e não as características clínicas ou histológicas que deve ser o critério de seleção para o tratamento inicial com os TKIs. Oncologia de A a Z - O que representou a possibilidade de utilizar os biomarcadores teciduais para determinar o tratamento em pacientes com CPNPC avançado? Dra. Aknar - Sentimos que finalmente estamos conseguindo aprimorar o tratamento oncológico, com maior benefício clínico e menor risco. Muitas vezes somos obrigados a expor os pacientes a drogas tóxicas, sem critério molecular de seleção, assumindo riscos sérios de efeitos colaterais e com modestas chances de resposta. Entender a biologia do tumor e identificar qual o defeito genético responsável por um determinado câncer tornam nossas escolhas mais seguras. Os pacientes são expostos precocemente a drogas mais ativas. Estamos saindo da era da terapia empírica para entrar numa era de medicina personalizada. Oncologia de A a Z - Qual o papel do gefitinibe nos pacientes em 2ª linha de tratamento? Dra. Aknar - Nos estudos de fase III que avaliaram o papel do gefitinibe em primeira linha, era quase universal o cruzamento para o tratamento com gefitinibe dos pacientes que progrediram doença no braço da quimioterapia. Isto parece justificar a ausência de diferença na sobrevida global entre os braços no estudo. Um estudo prospectivo conduzido por Rosell et al. (2) demonstrou a importância de pacientes portadores de mutação do EGFR serem expostos ao TKI ainda que em 2ª linha. Avaliando diretamente o papel do gefitinibe em 2ª linha, o estudo INTEREST randomizou pacientes, que progrediram a quimioterapia com platina para receberem gefitinibe ou docetaxel. (3) As taxas de sobrevida global foram estatisticamente similares, 7,6 vs. 8,0 meses, respectivamente. Oncologia de A a Z - Gefitinibe pode ser indicado mesmo em pacientes que apresentem mutação do EGFR negativa? Dra. Aknar - Caso um paciente apresente teste de mutação do EGFR negativo, ele pode ser tratado com gefitinibe após progressão a primeira linha. Nos estudos de 2ª linha, o tratamento com TKI foi superior a placebo e similar a quimioterapia, independente da presença de mutação. Oncologia de A a Z - Quando o teste de mutação para pacientes com CPNPC deve ser indicado? Ele deve ser obrigatório em segunda linha? Dra. Aknar - Todo paciente com CPNPC avançado com histologia não escamosa deve ser testado para presença de mutação do EGFR caso seja conside- 6 - Ano 13 - Nº 2/12

7 rado tratamento com gefitinibe em primeira linha. Apesar de sexo feminino e história negativa de tabagismo serem fatores associados a maior incidência de mutação do EGFR, ao redor de 26% e 52%, respectivamente, homens e (ex-)fumantes correspondem a uma parcela significativa dos pacientes com mutação do EGFR. (4) Se não for possível a realização do teste, o paciente deve ser tratado com quimioterapia e pode ser exposto ao gefitinibe na progressão. Em segunda linha, não é necessária a solicitação do teste de mutação, pois o gefitinibe apresenta benefício neste contexto independente da mutação. Oncologia de A a Z - Por que muitos especialistas não acreditam ainda nos benefícios dos inibidores de tirosina-quinase em 2ª linha e acabam deixando o uso dessas medicações para o tratamento em 3ª linha? Dra. Aknar - Alguns aspectos podem estar contribuindo para este pensamento. Um deles é que como existe uma escassez de estudos com quimioterapia para CPNPC em 3ª linha, os médicos têm receio de ficar sem opção após a progressão a 2ª linha. Entretanto, esta postura tem o grande risco de o paciente nunca ser exposto ao TKI em virtude da progressão de doença, levando a óbito ou importante deterioração clínica. Como a cada progressão de doença os pacientes têm piora da condição clínica, alguns médicos reservam o TKI para 3ª linha, que é mais bem tolerado do que a quimioterapia, podendo incorrer novamente no erro acima descrito. Outra questão é que os estudos iniciais que demonstraram ganho Atualmente, a busca do perfil molecular de cada tumor e o desenvolvimento de drogas alvo-específicas tem transformado a prática clínica. Novas drogas estão sendo desenvolvidas baseadas nesta premissa de sobrevida com o tratamento de 2ª linha compararam as drogas a placebo e, tradicionalmente, a quimioterapia com pemetrexede ou docetaxel foi incorporada na prática clínica. Posteriormente, os estudos comparam diretamente estas drogas aos TKIs e como não houve diferença na sobrevida entre os braços, muitos continuaram a prescrever o habitual. Oncologia de A a Z - A individualização do tratamento do câncer de pulmão é uma tendência mundial? Dra. Aknar - Sim. Atualmente, a busca do perfil molecular de cada tumor e o desenvolvimento de drogas alvo-específicas tem transformado a prática clínica. Novas drogas estão sendo desenvolvidas baseadas nesta premissa, a exemplo do crizotinibe para pacientes com fusões do gene ALK. A individualização do tratamento resulta em maior benefício clínico ao paciente, além de permitir a racionalização de custos em virtude de seleção de medicamentos de acordo com fatores preditivos de resposta. Importantes órgãos regulatórios internacionais, como o FDA e EMEA, e nacionais, a ANVISA, aprovaram o uso de TKI em primeira linha com base na positividade do teste de mutação. Oncologia de A a Z - Gostaria de fazer mais alguma consideração para os leitores? Dra. Aknar - Em pouco tempo, a biologia molecular será o maior determinante de nossas decisões e não mais o tratamento empírico. A complexidade genética está sendo aos poucos desvendada, permitindo o desenvolvimento racional de drogas. Seguir estes novos conceitos permite oferecer ao paciente uma medicina mais evoluída e humanizada. Bibliografia Recomendada 1. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361(10): Rosell R, Moran T, Queralt C et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361(10): Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;72(9652): D Angelo SP, Pietanza MC, Johnson M et al. Incidence of EGFR exon 19 deletions and L858R in tumor specimens from men and cigarette smokers with lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 2011;29(15):2066.

8 Destaque Papel dos Biomarcadores no Tratamento do Carcinoma Não-Pequenas Células de Pulmão (Cpnpc): A Visão do Patologista Dr. Carlos E. Bacchi Diretor e Patologista Chefe. Laboratório Bacchi/Consultoria em Patologia - Botucatu, SP. CRM-SP Câncer de pulmão é a causa mais importante de morte por câncer no mundo, com mais de um milhão de óbitos por ano. No Brasil, em 2010, estima-se que ocorreram casos de câncer de pulmão. A maioria dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão apresenta-se com doença localmente avançada e com metástases. Embora a quimioterapia citotóxica apresente considerável contribuição ao tratamento desses pacientes, o impacto na sobrevida é longe do ideal. Aproximadamente 85-90% de todos os casos de câncer de pulmão são do tipo carcinoma não-pequenas células (CPNPC). Esse grupo é representado principalmente pelos subtipos histológicos adenocarcinoma, carcinoma escamoso e carcinoma de grandes células. Nós últimos anos, foram descritas várias mutações de ativação (ou mutações oncogênicas) (driver mutations) no gene EGFR (receptor de fator de crescimento epidérmico), gene KRAS e outros, e rearranjos do gene ALK (quinase do linfoma anaplásico). (1) Essas alterações Divulgação gênicas estão associadas a efeito tumorigênico, principalmente em adenocarcinomas pulmonares. Drogas inibidoras de tirosina-quinase (TKIs), incluindo o gefitinibe, específicas contra essas mutações, têm sido desenvolvidas. (2) Além disso, estudos mais recentes têm demonstrado que mutações do EGFR também atuam como fator preditivo. (3-6) Pacientes com mutações no EGFR, por exemplo, apenas com o uso de quimioterapia convencional, apresentam evolução clínica mais favorável, em comparação com pacientes com carcinoma de pulmão sem mutações. (7) A ação carcinogênica do EGFR ocorre através da modulação da proliferação celular, apoptose, motilidade celular e neovascularização. A frequência das mutações no EGFR em CPNPC não selecionado, ou seja, incluindo todos os subtipos histológicos, varia de 10 a 60%, dependendo do grupo étnico de pacientes avaliado. Dessas Aproximadamente 85-90% de todos os casos de câncer de pulmão são do tipo carcinoma não-pequenas células (CPNPC) mutações, 95% ocorrem em adenocarcinomas. Sabe-se que essas mutações aumentam a atividade de tirosina-quinase. Tirosina-quinase é a enzima responsável pelo transporte de fosfato para resíduos proteicos de tirosina-quinase. Todo esse processo ocorre no citoplasma. Inibidores de tirosina-quinase (TKIs), tais como gefitinibe e erlotinibe são drogas que bloqueiam competitivamente a ligação do ATP do sítio catalítico do domínio ativo de tirosina-quinase do EGFR. Esse processo bloqueia a sinalização em cascata subsequentemente inibindo autofosforilação (fig. 1). Com isso há bloqueio dramático da atividade tumoral em subgrupo de pacientes com adenocarcinoma submetidos ao tratamento com TKIs. Resultados de ensaios clínicos indicam que a maioria dos tumores de pulmão com mutações do EGFR é altamente sensível aos TKIs, com até 70% 8 - Ano 13 - Nº 2/12

9 de resposta clinicamente significante. (8-10) Devido à dramática diferença de resposta aos EGFR-TKIs em CPNPC, com e sem mutações no gene EGFR, os testes de avaliação mutacional do gene EGFR são recomendados pelos guidelines da ASCO (American Society of Clinical Oncology). (11) Na verdade, a taxa de resposta dos EGFR-TKIs em CPNPC com ausência de mutações no EGFR é praticamente inexistente. Com isso, o estudo mutacional em tecido de câncer de pulmão é pré-requisito para o planejamento terapêutico com os EGFR-TKIs. Nesta revisão, resumimos as principais informações práticas, principalmente do ponto de vista do patologista, úteis aos oncologistas para o entendimento do papel dos principais biomarcadores no tratamento dos pacientes com câncer de pulmão. Mutações do EGFR O gene EGFR está localizado no cromossomo 7p11.2, apresenta 200 kd e contém 28 éxons. Codifica o fator de crescimento epidérmico (EGFR) que é constituído por três domínios: extracelular (sítio de ligação do ligante), Figura 1. Via de sinalização do EGFR. Sítio de bloqueio do gefitinibe. transmembrânico (segmento lipofílico) e intracelular (sítio de ativação da tirosina-quinase). Esse sistema EGFR-tirosi naquinase modula a proliferação celular e sobrevida (apoptose) pela autoativação do próprio EGFR, ou através de duas vias em cascata: via PIK3CA/AKT1/ MTOR e a via RAS/RAF1/MEK1/ MEK2/ERK. Após a ligação do ligante (fator de crescimento) com o EGFR, esses receptores formam homodímeros (EGFR com EGFR) ou heterodímeros (EGFR com outros fatores, como HER3, por exemplo), os quais ativam as vias intrínsecas intracelulares do sistema proteína-tirosina-quinase. Essa dimerização resulta em autofosforilação cruzada, sequencial, de resíduos-chave de tirosina-quinase nos domínios citoplasmáticos que funcionam como sítios específicos de ligação para posterior sinalização de outras quinases em cascata. Esse processo, que se inicia com a ativação do EGFR, resulta no controle ou indução de processos de respostas celulares, tais como proliferação, diferenciação, motilidade e sobrevida (fig. 1). As mutações que estão associadas com resposta objetiva ao uso de TKIs em adenocarcinoma de pulmão são preferencialmente, mas não exclusivamente, observadas em subgrupo específico de pacientes do sexo feminino, etnia asiática, não fumantes e portadores de adenocarcinoma, principalmente do subtipo lepídico (anteriormente denominado carcinoma bronquíolo-alveolar) (fig. 2). (12) Em adenocarcinoma, a maioria das mutações ocorre nos éxons 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR. (13) Essas mutações são grosseiramente classificadas como deleções estruturais no éxon 19, mutações de inserções no éxon 20, e mutações do tipo missense (troca de uma base por outra) nos éxons (fig. 3). As diferentes mutações Figura 2. Adenocarcinoma do pulmão do tipo lepídico. Dentre os tipos histológicos de CPNPC, esse é o tipo que apresenta maior taxa de mutações no gene EGFR. Figura 3. Representação esquemática do gene EGFR nas regiões onde ocorrem as mutações de ativação (oncogênicas) em CPNPC, assim como os seus tipos e frequências.

10 Figura 4. Exemplo de mutação do tipo deleção no éxon 19 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão. Figura 5. Exemplo de mutação do tipo pontual no éxon 21 do gene EGFR em adenocarcinoma do pulmão. no EGFR conferem alterações distintas nas sinalizações do sistema tirosina-quinase, mas a maioria delas ocorre na fenda de ligação do ATP, exatamente alvo dos TKIs. As mutações mais frequentemente encontradas estão localizadas nos éxons 19 e 21. Existem mais de 20 variantes de deleções no éxon 19 (fig. 4), sendo as mais comuns dele746-a750, dell747-t751inss, e dell747-p753inss. L858R, no éxon 21, é o segundo tipo de mutação mais frequente (fig. 5). Outros tipos de mutações são observados nos éxons 18 e 21. Existem mutações, contudo, que estão associadas a ausência de resposta aos TKIs, a saber, inserções no éxon 20 (D770-N771ins- NPG, D770-N771insSVQ, D770-N771insG) e mutações de ponto incluindo T790M, V769L e N771T. A mutação mais importante no éxon 20 é a T790M, a qual ocorre em pequeno subgrupo de adenocarcinomas primários do pulmão, está associada à resistência primária ao uso dos TKIs e em mais de 50% dos pacientes com resistência adquirida. Essas mutações são raramente observadas em carcinoma escamoso e carcinoma de grandes células. Por isso, a terapia com TKIs nesses tipos de carcinomas de pulmão é praticamente irrelevante. (14-16) Estudos retrospectivos e prospectivos têm demonstrado que pacientes portadores de adenocarcinomas com mutações do EGFR, e que foram tratados com TKIs, apresentaram taxas de resposta maiores e maior tempo de progressão livre de doença do que aqueles pacientes sem mutações. (17) Em alguns estudos, deleções no éxon 19 se associam com maior tempo para progressão de doença e sobrevida global, em comparação, por exemplo, com a mutação L858R que ocorre no éxon 21. O status selvagem do gene EGFR, que ocorre em média em 60% dos adenocarcinomas de pulmão, apresenta taxa de resposta aos TKIs de aproximadamente 3%, independente do status do KRAS. Em relação à etnia, a frequência de mutações no EGFR varia de 27-60% em asiáticos, 8-13% em europeus e 11,9% e 15,6%, em africanos e americanos, respectivamente. No Brasil, em estudo de 207 pacientes com câncer de pulmão, mutações no EGFR foram encontradas em 30,4% dos casos (dados em publicação). Quais os pacientes que devem ser testados para mutações do gene EGFR em câncer de pulmão? O ideal é que o teste de avaliação mutacional seja realizado no momento do diagnóstico inicial do paciente com câncer de pulmão. Para isso, é importante que uma quantidade adequada de tecido seja obtida quando da realização da biópsia, para que as avaliações anatomopatológicas sejam realizadas, além do estudo pela biologia molecular (PCR e sequenciamento). Caso o material seja escasso, deve-se priorizar o diagnóstico anatomopatológico, e depois, se necessário, nova amostragem pode ser obtida para estudo da mutação do gene EGFR. Em teoria, todos os pacientes com CPNPC poderiam ser testados, mas o foco principal deve ser naqueles casos com o diagnóstico de adenocarcinoma, pois é esse o tipo histológico que apresenta maiores frequências de mutações do gene EGFR. Outros tipos histológicos, incluindo carcinoma escamoso, carcinoma não-pequenas células indiferenciado e carcinomas de pequenas células apresentam frequências muito baixas de mutações, não justificando a avaliação 10 - Ano 13 - Nº 2/12

11 mutacional rotineira em pacientes portadores de câncer de pulmão desses tipos histológicos. Embora as mutações do EGFR sejam mais frequentes em mulheres e não fumantes, não há justificativa para que o rastreamento seja feito somente nesse grupo de pacientes. Em resumo, o rastreamento de mutações do gene EGFR em câncer de pulmão deve ser feito em todos os casos de CPNPC do tipo adenocarcinoma, independente do hábito de tabagismo ou do sexo, pois nesses dois grupos é considerável a frequência de mutações do gene EGFR quando o tipo histológico é adenocarcinoma. Na prática clínica, a análise da mutação do gene KRAS em CPNPC não deve ser considerada como pré-rastreamento para excluir mutações do gene EGFR. A figura 6 resume a estratégia de análise mutacional em pacientes com câncer de pulmão candidatos ao uso de TKIs. Tecido tumoral para análise mutacional Caso a análise de mutação do EGFR não seja realizada na biópsia inicial, que seria a situação ideal, obtenção de nova biópsia pode ser considerada no momento da recorrência ou progressão de doença ou mesmo durante a avaliação diagnóstica inicial se o material da primeira biópsia não for adequado. A amostra tumoral para estudo das mutações pode ser tanto do tumor primário quanto da metástase, linfonodal ou visceral. Deve-se, contudo, se possível, evitar obtenção de material a partir de metástases ósseas, pois o processo de descalcificação a que o tecido é submetido para processamento histológico é extremamente prejudicial ao DNA, o que resulta frequentemente em resultado inconclusivo. Figura 6. Estratégia de avaliação do teste mutacional do EGFR em adenocarcinoma pulmonar. Adenocarcinoma Pulmonar Mutação do EGFR + Teste Mutação do EGFR + EGFR Mutações Responsivas >90% Respostas aos EGFR-TKIs Resistentes >10% Ausência de Resposta aos EGFR-TKIs Embora produto de PAAF (punção aspirativa por agulha fina) forneça quantidade suficiente de células tumorais para estudo do gene EGFR, os melhores resultados são obtidos a partir de biópsia por agulha grossa. Além disso, com o fragmento tumoral obtido por agulha grossa é possível a avaliação anatomopatológica tradicional e de biologia molecular. Qual o tipo de tecido ideal para análise mutacional do gene EGFR? É importante que a proporção entre as células tumorais e células não tumorais (células inflamatórias, vasos sanguíneos, estroma) seja de no mínimo 60%, ou seja, pelo menos 60% da amostra deve estar representada por células neoplásicas. Do contrário corre-se o risco de resultado falso-negativo. Essa avaliação é realizada pelo patologista antes do estudo de biologia molecular, onde se aceita ou se rejeita a amostra. Além disso, o patologista usa estratégia de microdissecção do tecido, ou seja, seleciona áreas de maior densidade tumoral para otimizar o número de células tumorais na amostra a ser avaliada pelo estudo molecular (fig. 7). Teste ALK + FISH - Terapia Alvo ALK-TKIs Outras Opções terapêuticas Ausência de Resposta aos EGFR-TKIs Qual a metodologia utilizada para o teste mutacional do gene EGFR? É importante salientar que não é necessário tecido a fresco ou congelado para avaliação das mutações do gene EGFR em câncer de pulmão. Existem vários métodos eficientes na detecção de mutações do EGFR em tecido tumoral fixado em formalina e incluído em parafina, ou seja, material utilizado de rotina nos laboratórios de patologia. Dentre as metodologias mais empregadas encontra-se a PCR (reação de Figura 7. Exemplo de microdissecção realizada pelo patologista antes do início do estudo molecular para análise de mutações do gene EGFR em câncer de pulmão. Apenas a área dentro do círculo preto é selecionada, assegurando que a proporção entre células tumorais e tecido não neoplásico (parênquima pulmonar) é de no mínimo 60%.

12 Figura 8. Estratégia metodológica da análise das mutações de ativação do gene EGFR em câncer de pulmão. As etapas demonstradas são extração do DNA tumoral a partir de tecido emblocado em parafina, reação de PCR para amplificação dos éxons 18, 19, 20 e 21 do gene EGFR, sequenciamento com análise para presença de mutações com utilização de softwares específicos. polimerase em cadeia) para amplificação dos éxons de interesse, seguida de sequenciamento conforme demonstrado na figura 8. FISH e imuno-histoquímica não são metodologias indicadas para selecionar candidatos ao uso de TKIs. Outras mutações de ativação em câncer de pulmão As mutações que envolvem KRAS, EGFR, ERBB2 (HER2), BRAF, PIK3CA, AKT1, MAP2K1 e NRAS ocorrem em até 60% dos cânceres pulmonares (fig. 9). São as seguintes as incidências médias das mutações em câncer do pulmão: KRAS, 25%, rearranjo do ALK, 3-5%, BRAF, 3%, PIK3CA, 3%, amplificações do MET, 2%, HER-2, 1%, MAP2K1, 0,4% e NRAS, 0,2%. Em geral, essas mutações são mutualmente exclusivas entre si. É importante salientar que até 25% dos pacientes com mutações consideradas de resistência respondem aos TKIs. Outro fator relevante a ser considerado é que o genótipo tumoral é mais útil do que as características clínicas para seleção de pacientes a serem submetidos ao uso de TKIs. Figura 9. Distribuição das principais mutações de ativação em carcinoma de pulmão com as respectivas datas de suas descobertas. A mutação do EGFR é específica para adenocarcinoma? As mutações no EGFR ocorrem mais frequentemente em adenocarcinomas, mas não são totalmente específicas desse tipo histológico. Por outro lado, apenas 5% dos carcinomas escamosos e virtualmente nenhum caso de carcinoma de grandes células apresentam mutações no EGFR clinicamente relevantes. Conforme mencionado anteriormente, a frequência de mutações em adenocarcinomas é dependente da etnia, sexo, hábito de tabagismo e subtipo histológico e varia de 8-60%. O protótipo de paciente com maior probabilidade de ocorrência de mutações no EGFR é aquele indivíduo com câncer de pulmão do sexo feminino, não tabagista, etnia asiática e com adenocarcinoma do tipo lepídico. Carcinoma adenoescamoso apresenta incidência de mutações que se assemelha àquela dos adenocarcinomas. Com o advento da terapia-alvo em câncer de pulmão, baseada nas mutações de ativação, criou-se a noção equivocada de que CPNPC é uma entidade clínica distinta. É importante que oncologistas incorporem o conceito de que CPNPC é um grupo heterogêneo de carcinomas com comportamento biológico distinto, e agora, com estratégia terapêutica específica para cada tipo histológico. Rearranjo EML4-ALK em câncer de pulmão A fusão EML4-ALK é formada como resultado de uma pequena inversão dentro do braço curto do cromossomo 2 que une lado a lado o íntron 13 do EML4 (echinoderm microtubule associated protein-like 4) ao íntron 19 do ALK (anaplastic lymphoma kinase) [inv(2) (p21;p23)], com a geração da fusão oncogênica que codifica uma proteína quimérica com interrupta atividade tirosina-quinase. (18) Essa anormalidade é 12 - Ano 13 - Nº 2/12

13 observada em 3-13% de pacientes com adenocarcinoma de pulmão. ALK ativado é envolvido na inibição de apoptose e promoção da proliferação celular através da ativação em cascata das vias PIK3CA/AKT1 e MAPK2. O produto proteico dessa fusão induz à ativação contínua da via RAS/ RAF1/MAPK1/MAPK2. Os carcinomas de pulmão que mais frequentemente estão associados com a presença da fusão EML4-ALK são os carcinomas mucossecretores e os carcinomas sólidos, nos pacientes ocidentais e o tipo acinar nos asiáticos. Além disso, os pacientes EML-4-ALKpo sitivos tendem a ser homens, mais jovens, etnia asiática, com diagnóstico inicial em estádio avançado e não fumantes. Em estudo realizado no Brasil, incluindo 60 pacientes, avaliados pelo método do FISH, a presença da fusão do ALK ocorreu em 3% (dados em publicação). Os pacientes com câncer de pulmão ALK-positivo não respondem aos EFGR-TKIs. Em geral, a fusão do ALK é mutualmente exclusiva à presença de mutações do EGFR. Moléculas inibidoras da tirosina-quinase ALK (ALK TKI), como crizotinibe, são eficazes no tratamento de pacientes com câncer de pulmão que apresentam a fusão do ALK, demonstrando em considerável número de casos dramática resposta de atividade antitumoral. A despeito desse tipo de resposta, esses cânceres invariavelmente desenvolvem resistência geralmente dentro do período de um ano após o uso do ALK-TKI. (19) Diferentemente do que é observado com mutação no EGFR, ALK-positivo não se correlaciona com fator prognóstico favorável. O método recomendado para avaliação da fusão do ALK é o Figura 10. Exemplo de caso de adenocarcinoma de pulmão com fusão do ALK avaliada pelo método do FISH (à direita) em comparação com caso de carcinoma sem fusão (à esquerda). A. Desenho esquemático da leitura do FISH. B. Leitura real em microscópio de FISH com utilização de sonda específica do gene ALK. FISH utilizando sondas do tipo dual-color split-apart, onde os sinais do gene ALK, nas células neoplásicas, ficam separados quando há fusão (fig. 10). Mutações em KRAS O proto-oncogene KRAS codifica a proteína G-KRAS, a qual tem papel crucial na via de sinalização RAS/MAPK1, envolvida na cascata de ativação de vários receptores de fator de crescimento incluindo o EGFR. Alguns tumores apresentam mutações no éxon 2 do KRAS, região do gene responsável pela hidrólise da ligação RAS-GTP ao GDP com consequente ativação da via RAS. É importante o conceito de que na presença de mutação do KRAS, a via de ativação do EGFR não é inibida tanto através do uso de EGFR-TKIs ou anticorpos monoclonais anti-egfr, já que a via RAS continua a manter a atividade tumorigênica. O KRAS tem, portanto, um papel central na via de sinalização do EGFR (fig. 1). (20) Mutação do KRAS ocorre em 20-30% de pacientes caucasianos com adenocarcinoma de pulmão, variando de 5 a 20% em asiáticos. (21) No Brasil, mutação do KRAS, em estudo recente, ocorreu em 14,6% dos casos de carcinomas de pulmão num universo de 207 casos (dados em publicação). Mutações do EGFR e do KRAS são raramente encontradas no mesmo tumor. Com isso, a avaliação da mutação do KRAS é preconizada por alguns como método de rastreamento inicial para avaliar indiretamente mutações do EGFR. Presença de mutação no KRAS é preditor negativo, tanto para uso de anticorpos monoclonais anti-egfr, quanto para EGFR-TKIs. A taxa de resposta objetiva aos EGFR-TKIs em pacientes com mutação no KRAS é de 3%, enquanto é de 26% em pacientes com KRAS selvagem. Aproximadamente 97% das mutações do KRAS ocorrem nos códons 12 e 13 do éxon 2 e são mais frequentemente observadas em adenocarcinomas do que em outros subtipos histológicos. As mutações no gene KRAS em tumores são avaliadas através de vários métodos distintos. Dentre os mais utilizados estão a PCR em tempo real (RT-PCR) e a PCR seguida de sequenciamento. Assim como na análise mutacional do EGFR, mutações no gene KRAS podem ser avaliadas em tecido fixado em formalina e incluído em parafina.

14 Conclusão A identificação de pacientes com maior probabilidade de resposta aos EGFR-TKIs é essencial para otimizar o benefício desses agentes para o tratamento do CPNPC, mais precisamente adenocarcinoma. A presença de mutações de ativação do EGFR confere aos tumores sensibilidade aumentada de resposta à terapia com EGFR-TKIs. Por outro lado, a presença de outras mutações, com por exemplo do KRAS, correlaciona-se com resistência. A identificação e a caracterização de biomarcadores são, portanto, de grande interesse clínico e científico. Várias metodologias são utilizadas para avaliação dos biomarcadores em câncer de pulmão. Felizmente, quase todas essas metodologias são eficientes e precisas, mesmo em material tumoral fixado em formalina e incluído em parafina, o que facilita a logística de análise dessas mutações. Com o tempo, mais e mais desses testes estarão disponíveis para viabilizar o tratamento personalizado do paciente com câncer de pulmão e mesmo de outras neoplasias malignas. Key points As mutações somáticas do EGFR mais comuns em câncer de pulmão (deleções no éxon 19 e L858R no éxon 21) são mais frequentemente encontradas em pacientes de etnia asiática e aqueles com histologia de adenocarcinoma, não fumantes e mulheres. Essas mutações são, contudo, encontradas também, em frequência menor, em pacientes de grupo distinto, como homens e fumantes, mas portadores do tipo histológico adenocarcinoma. As deleções no éxon 19 e a mutação L858R no éxon 21 do EGFR estão associadas com resposta dos adenocarcinomas ao TKIs, enquanto a mutação de ponto T790M no éxon 20 confere resistência aos TKIs. A avaliação mutacional do EGFR é opção para decisão se pacientes com câncer de pulmão serão submetidos ou não ao tratamento com TKIs. Em pacientes com CPNPC avançado ou recorrente, monoterapia com TKIs é modalidade terapêutica a ser considerada. Mutações do KRAS são, em geral, mutuamente exclusivas às mutações do EGFR e, quando presentes, conferem resistência ao uso de EGFR-TKIs. Referências 1. Ding L, Getz G, Wheeler DA et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 2008;455: Fukuoka M, Wu YL, Thongprasert S et al. Biomarker analyses and final overall survival results from a phase III, randomized, open-label, first-line study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-smallcell lung cancer in Asia (IPASS). J Clin Oncol 2011;29: Cheng L, Zhang S, Alexander R et al. The landscape of EGFR pathways and personalized management of nonsmall- cell lung cancer. Future Oncol 2011;7: Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23: Ettinger DS, AkerleyW, Bepler G et al. Non-small cell lung cancer: clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2011;8: Han SW, Kim TY, Hwang PG et al. Predictive and prognostic impact of epidermal growth factor receptor mutation in nonsmall-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 2005;23: Ciardiello F, Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7: Kim ES, Hirsh V, Mok T et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTER- EST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;372: Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 2005;23: Mok TS, Wu YL, Thongprasert S et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361: Keedy VL, Temin S, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol 2011;29: Pao W, Miller V, Zakowski M et al. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101: Sharma SV, Bell DW, Settleman J et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer 2007;7: Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350: Paez JG, Janne PA, Lee JC et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004;304: Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 2010;10: Janku F, Stewart DJ, Kurzrock R. Targeted therapy in non-small-cell lung cancer-is it becoming a reality? Nat Rev Clin Oncol 2010;8: Soda M, Choi YL, Enomoto M et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in nonsmall- cell lung cancer. Nature 2007;448: Choi YL, Soda M, Yamashita Y et al. EML4- ALK mutations in lung cancer that confer resistance to ALK inhibitors. N Engl J Med 2010;363: Roberts PJ, Stinchcombe TE, Der CJ et al. Personalized medicine in non-small-cell lung cancer: is KRAS a useful marker in selecting patients for epidermal growth factor receptor-targeted therapy? J Clin Oncol 2010;28: Mao C, Qiu LX, Liao RY et al. KRAS mutations and resistance to EGFR-TKIs treatment in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis of 22 studies. Lung Cancer 2011;69: Ano 13 - Nº 2/12

15 o tratamento de pacientes portadoras de câncer de mama RH+* na pós-menopausa, previamente tratadas com terapia hormonal, Faslodex (fulvestranto) proporciona: (2) ( ( recupere e mantenha o controle (1) Controle eficcaz e bem-tolerado da doença. (3) Ativ ivid idad e em pacientes com doença visceral. (4) Um meca nism smo de açã o dife re nt e que pro ropo porc rcio iona co nt role dur adou ouro. (3-5) (DuR ur** med edia iana ~ 17 mese ses) s) Melh or ben enef efíc io clí ni co qua ndo ut iliz izad o na s li nhas ini ciai s de tra rata ment o. (6) *Recep ceptor ho rmo nal posit sitivoivo **D ur - Dura ção da Respo sposta sta Faslodex (fulvestranto) é o primeiro agente de uma nova classe de antiestrogênicos que leva à supressão dos receptores de estrogênio. Indicações: Faslodex é indicado para o tratamento de mulheres de qualquer idade e que estejam na pós-menopausa, portadoras de câncer de mama localmente avançado ou metastático, previamente tratadas com terapia endócrina (antiestrogênio ou inibidor da aromatase), independente se a pós-menopausa ocorreu naturalmente ou foi induzida artificialmente. Contraindicações: Faslodex é contra-indicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade ao fulvestranto ou a qualquer componente da fórmula. Cuidados e Advertências: Advertências: O fulvestranto é metabolizado primariamente no fígado. Deve-se ter cuidado ao usar Faslodex em pacientes com insuficiência hepática, pois o clearance pode ser reduzido. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes que tenham clearance de creatinina menor que 30 ml/min. Deve-se ter cuidado antes de tratar pacientes com distúrbios de coagulação, trombocitopenia ou em uso de anticoagulante, devido à via de administração. Uso durante a gravidez e a lactação: Categoria de risco na gravidez: D. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. O uso de Faslodex deve ser evitado em gestantes e lactantes. Interações medicamentosas: Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4 (outras informações vide bula completa do produto). Reações adversas: As seguintes reações adversas ao medicamento foram observadas em ensaios clínicos para Faslodex 250 mg: Muito comuns: reações no local da injeção, astenia (fraqueza), elevação das enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP este efeito só pode ser visto quando um exame de sangue é realizado), náusea (enjoo) e dor de cabeça. Comuns: ondas de calor, vômitos, diarreia, anorexia (perda do apetite), erupção cutânea (lesões na pele com vermelhidão), infecções do trato urinário, reações de hipersensibilidade (reações alérgicas) e aumento da bilirrubina (pigmento produzido pelo fígado). Incomuns: insuficiência hepática (do fígado), hepatite (inflamação do fígado) e aumento da gama-gt (enzima do fígado), Posologia: A dose recomendada de Faslodex é de 250 mg, em injeção única de 5 ml, a ser administrada por via intramuscular na nádega, com intervalos de 1 mês. É recomendado que a injeção seja administrada lentamente (informações relacionadas ao Modo de Usar vide bula completa do produto). Superdose: Não há experiência de superdosagem em humanos. Caso ocorra superdosagem, as pacientes devem ser tratadas sintomaticamente. Apresentação: Solução injetável 250 mg/5 ml (50 mg/ml) em embalagem com uma seringa preenchida, contendo 5 ml da solução injetável, acompanhada de uma agulha estéril descartável. USO ADULTO. USO INJETÁVEL POR VIA INTRAMUSCULAR. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Para mais informações, consulte a bula completa do produto (FAS007). AstraZeneca do Brasil Ltda., Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia SP - CEP Tel.: Faslodex. MS Referências: 1- Colozza M et al. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;12(3): Bula do produto. 3- Robertson JFR et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women. A prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2): Mauriac L et al. Fulvestrant (Faslodex(TM)) versus anastrozole for the second-line treatment of advanced breast cancer in subgroups of postmenopausal women with visceral and non-visceral metastases: combined results from two multicentre trials. Eur J Cancer 2003;39: Dowsett M et al. Biological characteristics of the pure antiestrogen fulvestrant: overcoming endocrine resistance. Breast Cancer Res Treat 2005;93(Suppl 1):S Steger GG et al. Fulvestrant ( Faslodex ): Clinical experience from the Compassionate Use Programme. Cancer Treat Rev 2005;31(Suppl 2): S10-S16. Contraindicações: Hipersensibilidade à droga ou a qualquer componente da fórmula. Deve ser evitado em gestantes e lactantes. Interações medicamentosas: Não é necessário ajuste de dose em pacientes recebendo inibidores ou indutores da CYP3A4. Material destinado exclusivamente à classe médica. A persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. FX.12.E.164 Produzido em Maio/2012

16 Atualização Câncer de Mama & Hormonioterapia: História e Atualidade Prof. Dr. Sergio Lago Chefe do Serviço de Oncologia da PUC-RS. CRM-RS Ocupando o receptor e impedindo o verdadeiro estrógeno de sinalizar a progressão na célula tumoral, o tamoxifeno (TAM) (desenvolvido com finalidade contraceptiva) foi o primeiro agente terapia-alvo de sucesso para câncer de mama. Isto ocorreu na década de 70 com impacto semelhante ao da ooforectomia publicada por Sir George Thomas Beatson em Anteriormente, nosso arsenal terapêutico estava restrito à castração nas pré-menopáusicas e estrógenos em altas doses nas menopausadas. Como curiosidade histórica, é bom lembrar que até doses dobradas de anticoncepcionais (da época, evidentemente) foram empregadas, sempre em caráter paliativo. A determinação de receptores hormonais estava ainda em desenvolvimento e os tumores eram classificados como hormônio-responsíveis ou não; esta definição só era possível depois de teste terapêutico. Na época, afirmou-se que: a determinação dos receptores hormonais nunca foi capaz (sozinha) de definir qual o agente indicado, o que é válido até hoje! Para as que respondiam à castração, a sequência era muito agressiva: suprarrenalectomia e hipofisectomia, ocasionando paraefeitos indesejáveis e irreversíveis. Estas técnicas retardavam a evolução das metástases com má qualidade de vida, justamente o fator-chave no tratamento paliativo quimio X hormonioterapia. Sintetizado em 1958, o acetato de medroxiprogesterona (MAP - Farlutal ) teve seu uso clínico comprovado em , inicialmente entre pesquisadores italianos. Mostrou-se dose-dependente com resultados semelhantes acima dos 500 mg/dia. (1) A resposta objetiva foi de 37% nas pós-menopáusicas e de 16% nas pré, com duração média de 6 meses. (2) De uso intramuscular e diário, não raro ocasionava abscessos glúteos. Chegou a ser utilizado com TAM até em adjuvância, com resultados muito confusos e inconclusivos. Pouco depois (1976) surgiu outro agente progestínico, o acetato de megestrol (MEG - Megace, Megestat, no Brasil), via oral, indicado para câncer de endométrio, mas também eventualmente usado em câncer de mama. A aminoglutetimida, originalmente desenvolvida como anticonvulsivante, foi a precursora dos modernos inibidores de aromatase (IA). Orimethénè na Europa e Cytadren nos Estados Unidos; apresentava paraefeitos acentuados, como fraqueza e letargia. Sua indicação era pósfa lha do TAM. Pelo seu modo de ação foi considerada agente causador de adrenalectomia clínica. Esta substância inibe, além da enzima aromatase no final da cadeia que converte andrógenos em estrógenos, a conversão do colesterol em pregnolona na via inicial da biossíntese hormonal dos corticosteroides, necessitando assim de adição diária de hidrocortisona pela grande supressão adrenal (fig. 1). Continuando na linha esteroidal, em 1983 começa o uso clínico da fluoximesterona (Halotestin ), anabolizante de fortes propriedades androgênicas, com o qual obtivemos resultados satisfatórios, especialmente em pacientes jovens com metástases ósseas. Tinha a inconveniência da virilização e a facilidade da via oral. Surgiu uma série de agentes anti-hor monais quase impossíveis de serem listados, alguns nunca comercializados no Brasil Ano 13 - Nº 2/12

17 Colesterol Figura 1. Aminoglutetimida: Mecanismo de Ação Figura 2. Sequential Treatment Comparisons Median Follow-up 71 months Pregnenolona Progesterona Aldosterona Cortisol Androstenediona Testosterona Inativadores de aromatase e Inibidores de aromatase Estrona Estradiol Tam Let vs. Let Let Tam vs. Let Hazard Ratio (99% CI) Hazard Ratio (99% CI) Let 1.05 ( ) 0.96 ( ) OS 1.13 ( ) 0.90 ( ) TDR* 1.22 ( ) 1.05 ( ) Favors Tam Let Favors Letrozole Favors Let Tam Favors Letrozole *Time to distant recurrence Outro grupo de destaque foi, e de certa forma continua sendo, o de agonistas LHRH. Felizmente estes fármacos encerraram o capítulo das hipofisectomias. Em adjuvância de pré-menopáusicas, teve resultado semelhante ao clássico CMF, pelo menos nos cinco anos iniciais. O TAM foi, e continua sendo, o modulador específico de receptor de estrógeno (SERM) mais empregado no tratamento hormonal, seja paliativo, adjuvante ou quimiopreventivo. Os primeiros estudos em larga escala, realizados por americanos e italianos, demonstraram diminuição na incidência de câncer em mulheres sadias, porém de risco para desenvolver câncer de mama. No setor adjuvante, é o tratamento hormonal mais empregado em pré e pós-menopáusicas, embora nestas exista uma nítida preferência por inibidores de aromatase (IA), de acordo com o painel normativo do último encontro de Saint Gallen (3) Existe, em nossa opinião, uma liberdade excessiva em sua indicação: basta ter apenas um dos receptores positivos e a paciente recebe seus cinco anos de tratamento indiscriminadamente; como se problemas como catarata, diminuição de libido, fogachos, indução de tumores de endométrio (há muitos anos não vimos mais) e outros, não devessem ser considerados. Em pacientes com T1a, b de comportamento biológico de baixo risco com imuno-histoquímica favorável, os benefícios, se existirem, são superados pelos malefícios. Em adjuvância (pós-menopáusicas), o switch clássico sempre foi iniciar com TAM e, após 2-3 anos, passar ao IA. Em San Antonio 2008, Mouridsen apresentou um trabalho, resumido na figura 2, sugerindo que, talvez, seja melhor a sequência inversa, isto é, interromper a síntese estrogênica antes de bloqueá-la! (4) Os IA, sucessores da aminoglutetimida já mencionada, começam a se impor após a primeira publicação do trial Anastrozole or Tamoxifen Alone in Combination (ATAC) em San Antonio (5) Este estudo teve início em 1996 liderado pelo Dr. Michael Baum, cujo rascunho (fig. 3) foi feito num envelope, onde ele, seus amigos Dowsett e Howell, garantem que as marcas eram de café (embora semelhantes às de uma Guinness!). Com 42 meses de seguimento, o estudo mostrou vantagem de quase 2,6% (p=0,0054) (6) ao anastrozol em sobrevida livre de doença sobre o TAM. Aos 10 anos, esta diferença foi de 4,3% (7) e a projeção é de que as curvas continuem se afastando, talvez menos, mas com diferença mantida. Até o momento, a sobrevida total não teve significância estatisticamente válida. Os demais IA, letrozole e exemestano, mostraram resultados semelhantes em estudos posteriores. O fulvestranto (Faslodex ) é um SERM de última geração que Figura 3.

18 O futuro já começou: tratamento hormonal + terapia-alvo, ainda em desenvolvimento, com resultados promissores suprime ambos os receptores hormonais. (8) Em nossa opinião, ainda não teve seu potencial totalmente explorado. Um de seus diferenciais é oferecer resultados positivos mesmo em pacientes (receptores hormonais positivos, obviamente) já tratados com TAM e/ou IA. A positividade para o oncogene HER2 também não afeta significativamente a resposta. Nossa experiência confirma sua eficácia em metástases viscerais, especialmente hepáticas e pulmonares. Antes de passar para a quimioterapia citotóxica clássica, é uma excelente opção com boa resposta mantida e conservação da qualidade de vida do paciente paliativo. (9) O futuro já começou: tratamento hormonal + terapia-alvo, ainda em desenvolvimento, com resultados promissores. A manutenção de baixos paraefeitos, especialmente no segmento paliativo, com eficácia mantida, merece toda nossa atenção. Bachelot, em San Antonio 2010, demonstrou a superioridade da combinação TAM + everolimus sobre TAM em após falha de IA com benefício clínico de 61,1% vs. 42,1% (p=0,045); (10) Cristofanilli comparou anastrozol +/-gefitinibe em primeira linha com 14,5 na combinação vs. 8,2 meses de progressão livre de doença (HR=0,55), (11) para citar apenas dois estudos importantes. Nestes ASCO/ESMO/ECCO 2011, várias apresentações comprovaram uma nova fase da hormonioterapia: reversão da hormônio-resistência. Exemplificando, os estudos ENCORE (12) (com Etinostat) e BOLERO-2 (13) (com everolimus) dobraram a sobrevida livre de progressão e... estamos só no começo! Referências 1. Cavalli F, McGuire W, Panutti F, Pellegrini A, Della Cuna R (eds.). Proceedings of the International Symposium on Medroxyprogesterone Acetate; 1982 Feb 24-26; Geneve, Switzerland. Excerpta Medica 1982: Coombes RC, Stein RC, Dowset M. Hormonotherapy: Results and Perspectives. In: Advances in Clinical Oncology, vol 3, Edizione Medico-Scientifiche Pavia: p St. Gallen 2011, Strategies for Subtypes: Dealing with the Diversity of Breast Cancer Recommendations - Consensus & Controversy St Gallen, March Mouridsen HT et al. BIG 1-98: a randomized double-blind phase III study evaluating letrozole and tamoxifen given in sequence as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. SABCS S. 2008;1: ATAC - Baum M et al. The ATAC (Arimidex, tamoxifen, alone or in combination) adjuvant breast cancer trial in postmenopausal women. Br Cancer Res Treat 2001;69: ATAC 5 anos - Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet.2005;365(9453): ATAC 10 anos - Cuzick J, Sestak I, Baum M, Buzdar A, Howell A, Dowsett M, Forbes JF; ATAC/LATTE investigators. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2010; 11(12): Osborne K, Shiff R. Estrogen-Receptor Biology: Continuing Progress and Therapeutic Implications. J Clin Oncol 2005;23: Colozza M et al. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007;12(3): Bachelot T, Bourgier C, Cropet C et al. TAMRAD: A Gineco Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors. Abstract S1-6; San Antonio Cristofanilli M, Valero V, Manqalika A et al. Phase II Randomized Trial to Compare Anastrazole Combined with Gefitinib or Placebo in Postmenopausal Women with Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Clinical Cancer Research 2010 march 15;16(6): Yardley DA et al. Results of ENCORE 301, a randomized, phase II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer progressing on a nonsteroidal aromatase inhibitor (AI). CA J Clin Oncol 2011 (suppl 27;abstr 268). 13. Hortobagyi GN, Piccart M, Rugo H et al. Everolimus for Postmenopausal Women with Advanced Breast Cancer: Updated Results of the BOLERO-2 phase III trial. Cancer Res 2011;71(24 Suppl.) December 15. Abstract S3-7. Bibliografia recomendada * Blamey RW, EUSOMA. Guidelines on endocrine theraphy of breast cancer EU- SOMA. Eur J Cancer 2002;38(5): * * Calleari S, Lago L, Lago S. Tamoxifeno:uso & abuso. Revista Pratica Hospitalar 2011 Set-Out; 77: * * Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: current status of The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 2005;97(22): * Iqbal J et al. Endometrial cancer and venous thromboembolism in women under age 50 who take tamoxifen for prevention of breast cancer: A systematic review. Article in Press. Cancer Treat Rev * Kennecke HF, Olivotto IA, Speers C et al. Late risk of relapse and mortality amog postmenopausal women with estrogen responsive early breast cancer after 5 years of tamoxifen. Ann Oncol 2007;18:45. * LHRH-agonist in Early Breast Cancer Overview group. Use of luteinising-hormonereleasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 2007;369: * Schilder CM, Seynaeve C, Beex LV et al. Effects of Tamoxifen and Exemestane on Cognitive Functioning of Postmenopausal Patients With Breast Cancer: Results From the Neuropsychological Side Study of the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant Multinational Trial. JCO 2010;28: Ano 13 - Nº 2/12

19 Especial Atualização em Uro-Oncologia Aconteceu em São Paulo, SP, entre os dias 23 e 25 de março, o III Congresso Internacional de Uro-Oncologia. Promovido pelo Centro de Oncologia do Hospital São José/ Beneficência Portuguesa e pela Sociedade Brasileira de Urologia (SBU), o evento reuniu mais de congressistas, contando com a participação de renomados especialistas nacionais e internacionais nas áreas de Urologia, Radioterapia, Radiologia, Patologia Cirúrgica e Oncologia Clínica. O Congresso foi dividido em formato de módulos, que englobaram as áreas de próstata, testículo, pênis, rins e bexiga, contemplando os diversos temas da uro-oncologia em inúmeras conferências e discussões de casos clínicos. Entre os convidados estrangeiros, estiveram presentes Laurence Klotz (Canadá), Arieh L. Shalhav (EUA), Bernard H. Bochner (EUA), Toni Choueiri (EUA), William Kevin Kelly (EUA), Eleni Efstathiou (EUA), além do brasileiro Luis Souhami, professor do Setor de Radioterapia da Universidade MacGill (Canadá). Para um dos coordenadores do evento, Dr. Fernando Cotait Maluf, diretor do Dr. Fernando Cotait Maluf. Centro Avançado de Oncologia do Hospital São José/Beneficência Portuguesa, as aulas dos convidados internacionais visaram estabelecer os padrões de modo claro e conciso e mostrar as perspectivas futuras, incluindo as novas técnicas cirúrgicas, radioterápicas e também os resultados do emprego das novas drogas que estão sendo avaliadas, algumas delas em fase de aprovação, para as doenças malignas do trato urológico. De acordo com o médico, os temas

20 Na realidade, o tratamento do câncer de próstata hoje está muito bem consolidado para cada tipo de tumor. A cirurgia tem um papel importante, bem como a radioterapia e a hormonioterapia - e qual o valor real do rastreamento do câncer de próstata. A revista Oncologia de A a Z esteve presente no evento e entrevistou alguns especialistas que moderaram sessões a respeito do tratamento do câncer de próstata em palestras apresentadas por convidados estrangeiros, destacados a seguir. de destaque do evento incluíram os resultados pertinentes à cirurgia robótica para o câncer de próstata, os dados atuais do seguimento clínico sem tratamento para os pacientes com tumor prostático de baixo risco, as novas drogas para câncer de rim, bem como o tratamento minimamente invasivo desta doença. Entre as novidades terapêuticas para o câncer de próstata, temos a vinda da abiraterona e do degarelix, ambos aprovados pela Anvisa, e também duas drogas em fase de aprovação, o alfa radin e o MDV 3100, ressaltou. Avanços e controvérsias Com relação ao diagnóstico dos tumores urológicos, o oncologista disse que houve um aprimoramento das técnicas, como a ressonância magnética com bobina endorretal avaliando a anatomia do tumor prostático, a sua relação com as estruturas ao redor e também as fases metabólicas observadas Dr. Sami Arap (à esq.) e Dr. Luis Souhami. nesse exame. Foram abordadas nos casos clínicos as técnicas de diagnóstico dos tumores renais, como tomografia e ressonância, as quais, a nosso ver, são mais acuradas em relação ao ultrassom do passado, opinou. No câncer de próstata, a cirurgia robótica em comparação com a técnica laparoscópica e a cirurgia aberta representou um progresso significativo, bem como as novas técnicas de radioterapia, em particular o hipofracionamento, a melhor combinação dos tratamentos hormonais e radioterápicos e a seleção dos pacientes ideais para o seguimento Active Surveillance, salientou Dr. Maluf. A respeito dos temas controversos debatidos no Congresso sobre o tumor prostático, o especialista destacou qual seria a melhor técnica para tratamento da doença local - radioterapia externa, braquiterapia ou cirurgia Câncer de próstata localmente avançado Uma das sessões do módulo de próstata que discutiu o tema tratamento do câncer de próstata localmente avançado, apresentada pelo Dr. Luis Souhami (Canadá), abordou os resultados do tratamento radio e hormonioterápico da doença de alto risco. Na realidade, o tratamento do câncer de próstata hoje está muito bem consolidado para cada tipo de tumor. A cirurgia tem um papel importante, bem como a radioterapia e a hormonioterapia, ressaltou o professor emérito de urologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e coordenador do Núcleo Avançado de Urologia do Hospital Sírio-Libanês, Dr. Sami Arap, um dos moderadores da sessão. Conforme explicou o médico, nos casos de tumor localmente avançado, em que a cirurgia, considerada padrão ouro no tratamento do câncer de próstata, não consegue remover totalmente a doença, existe a necessidade de se fazer um tratamento adjuvante para melhorar e aperfeiçoar os resultados. A 20 - Ano 13 - Nº 2/12