14 DESTAQUES. EDITORIAL Estudos de Fase 0. PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE A agenda disputada

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1 Periódico Julho / Agosto / Setembro de 211 Ano IV Número 17 Aspecto citológico do sangue periférico de paciente com anemia falciforme: presença de células em formato de foice. 2 EDITORIAL Estudos de Fase 3 4 PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE A agenda disputada CONVIDADO DO MÊS Márcio Reisner Os avanços tecnológicos em radioterapia 6 ATUALIZAÇÕES Tórax Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-51 randomised, phase 3 trial Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study Cabeça e Pescoço Functional organ preservation in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated by platinum-based multidrug induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy Geniturinário Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer Hematologia Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia Ginecologia Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy as upfront therapy for advanced epithelial ovarian cancer: multiinstitutional phase-ii trial Mama Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2 normal, nodepositive breast cancer: BCIRG-5 trial Gastrointestinal Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome 14 DESTAQUES Pós ASCO XIV Congresso Mundial de Câncer de Pulmão World Lung Cancer Conference 18 ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS Interação entre fatores genéticos e ambientais 2 RADAR A bioinformática e a medicina personalizada seção multidisciplinar PSICOLOGIA Atuação da Psico-Oncologia no tratamento de pacientes com câncer de cabeça e pescoço caso clínico Resposta prolongada com o uso de lapatinibe e capecitabina em paciente com câncer de mama metastático HER2 positivo

2 EDITORIAL Fernando Meton Diretor do ICOI Instituto COI Gerente de Educação e Pesquisa da COI Clínicas Oncológicas Integradas Médico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA Mestrando em Clínica Médica pela UFRJ Editorial 2 Estudos de fase São necessários, aproximadamente, 15 anos para o desenvolvimento de uma molécula anticâncer, desde sua síntese até sua aprovação pelas agências regulatórias (figura). Os custos para o desenvolvimento e para a incorporação de uma nova molécula para o tratamento do câncer pode alcançar valores em torno de 1,2 bilhão de dólares, e, de cada 1 mil moléculas avaliadas, apenas uma consegue ser incorporada na prática clínica. Figura: Descobrimento e desenvolvimento da droga. Anos Lançamento no mercado Desenvolvimento Pesquisa básica , - 1, Quantidade de Substâncias Avaliação pós-marketing Testes clínicos (Humanos) Testes pré-clínicos (Animais) Síntese Formulação * Adaptado de: Tese de mestrado Avaliação crítica da pesquisa clínica no Brasil, Faculdade de Medicina de Botucatu, 211. Estamos em uma nova era, na qual o maior conhecimento da biologia molecular tumoral despertou a busca de novas moléculas, conhecidas como drogas de alvo molecular. Infelizmente, existe um alto risco de falha no desenvolvimento desses novos fármacos, devido à complexidade das vias de sinalização que mantém a sobrevivência do fenótipo maligno. A necessidade de novos modelos para redução de custo e tempo para o desenvolvimento de fármacos, principalmente aqueles de alvo molecular, fez com que uma nova abordagem fosse necessária. Dessa forma, uma estratégia de aumentar a eficiência e o sucesso do desenvolvimento clínico de novas drogas passou a ser a condução de estudos de fase. IV III II I Ensaios clínicos de fase são estudos conduzidos antes dos estudos padrões de fase I de escalonamento de dose para avaliação de tolerabilidade e segurança. O ideal é que para um estudo de fase, o fármaco em desenvolvimento tenha um alvo específico e, se possível, que exista um potencial biomarcador preditivo de resposta ao tratamento instituído. No estudo, doses menores do que as provavelmente usadas como terapêuticas são oferecidas em um período curto (normalmente menor que 7 dias), para que se observe alguma modificação na modulação da via de sinalização ou avalição inicial da farmacocinética, por exemplo. O ideal é que essa avaliação seja averiguada em uma coorte pequena de pacientes, aproximadamente de 1 a 15 voluntários. Os principais objetivos do estudo de fase são: determinar se o mecanismo de ação definido em modelos pré- -clínicos pode ser observado em humanos; refinar um teste O ideal é que para um estudo de fase, o fármaco em desenvolvimento tenha um alvo específico e, se possível, que exista um potencial biomarcador preditivo de resposta ao tratamento instituído. para biomarcador utilizando tecido tumoral ou outro material biológico; avaliar a farmacocinética ou farmacodinâmica de vários análogos do novo fármaco a fim de selecionar o candidato mais promissor e avaliar a sequência de administração do novo fármaco em combinação com a quimioterapia e seu papel na modulação do mecanismo de ação. Com os estudos de fase, agentes que apresentem baixa performance podem ser excluídos da sequência comum de desenvolvimento de novas drogas, levando a uma importante economia de recursos dos estudos pré-clínicos e dos estudos de escalonamento de drogas. Cuidados éticos sempre são discutidos nos estudos de fase. Sem dúvida, avanços tecnológicos são necessários. Precisamos apenas estar preparados para acompanhar essas mudanças.

3 PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE Ronaldo Silva Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce da COI Mestre e Doutorando em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZ Especialista em Oncologia Clínica pelo INCA Especialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ A agenda disputada Uma das vantagens de amadurecer (para não usar o termo envelhecer) é que começamos a dar valor a certos questionamentos que, frequentemente, já foram alvos de observação ou análise de outra pessoa. Esse é o tema deste texto, ou melhor dizendo, esse é o metatema deste texto uma vez que o tema é A agenda disputada. A maior parte dos problemas de saúde realmente importantes aparecem quando passamos a ouvir nossos pacientes. Em tempos passados a agenda médica era composta basicamente das demandas do paciente. Não havia por parte do médico qualquer recomendação anterior de realização de exames ou procedimentos prévios à consulta. A agenda era praticamente ocupada pelo histórico dos pacientes, suas queixas, suas dúvidas em relação às doenças e medicamentos e, até mesmo, questões familiares e pessoais. Hoje em dia a agenda da consulta é disputada pelas demandas do paciente e pela agenda médica. Esta agenda é composta de um conjunto de itens que variam conforme o gênero e a idade do paciente. Por exemplo, se for um homem de meia idade (5 anos) é provável que esta agenda inclua além da história clínica e exame físico, realização e análise de exames como colesterol, triglicerídeos, glicemia e PSA. Diferentes associações e sociedades médicas possuem um roteiro pré-estabelecido a ser aplicado a determinadas populações. Muitas vezes, nem sabemos ao certo o quanto de benefícios essas ações podem trazer aos nossos pa- Referência Bibliográfica cientes (e quantos malefícios). O problema é que quanto mais testes e exames solicitamos, menos tempo temos para ouvir nossos pacientes. Passamos boa parte do tempo explicando os resultados dos exames e justificando a realização de outros mais. O problema da agenda disputada não é nada novo ou contemporâneo, o que é novo é a dimensão da agenda médica. A maior parte dos problemas de saúde realmente importantes aparecem quando passamos a ouvir nossos pacientes. Acolher e responder a essas demandas enriquece a relação médico-paciente. Não restam dúvidas de que consultas e exames de rotina podem ser importantes para prevenir e detectar doenças e agravos à saúde. O que não pode acontecer é um desequilíbrio na agenda da consulta. Não podemos aceitar que a agenda médica domine o encontro médico-paciente. Em alguns sistemas de saúde (como Não restam dúvidas de que consultas e exames de rotina podem ser importantes para prevenir e detectar doenças e agravos à saúde. o NHS [National Health Service] do Reino Unido), essa questão já vem sendo discutida há algum tempo. Autores como Iona Heath, Barbara Starfield e Juan Gérvas possuem excelentes textos sobre o assunto. Na área de oncologia, eu recomendo os capítulos 6 e 7 do livro Should I Be Tested for Cancer?: maybe not and here s why, de Gilbert Welch. 1. Welch HG. Should I be tested for cancer?: maybe not and here s why. University of California Press, Starfield B, Hyde J, Gérvas J, Heath I. The concept of prevention: a good idea gone astray? J Epidemiol Community Health. 28;(62): Gérvas J, Starfield B, Heath I. Is clinical prevention better than cure? Lancet. 28;(372): Prevenção e detecção precoce 3

4 CONVIDADO DO MÊS Márcio Reisner Médico Radioterapeuta da COI Clínicas Oncológicas Integradas Médico Radioterapeuta do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF/UFRJ) Doutor em Medicina pela UFRJ Residência Médica em Radioterapia pelo INCA Convidado do Mês 4 Os avanços tecnológicos em radioterapia Os recentes avanços na terapia oncológica, com a introdução de anticorpos monoclonais, inibidores de transdução de sinal, e outros agentes direcionados, desde o final da década de 199, levam a uma ideia equivocada de que o uso de terapias convencionais, tais como a radiação, estariam em declínio. No entanto, constata-se justamente o contrário, visto que cerca de 1,1 milhão de pacientes, em 29, foram tratados com radiação, representando um aumento de 15% a partir de 27, de acordo com um estudo de mercado publicado pela divisão de informação médica americana. Independentemente da forma de aplicação ao paciente, a maioria dos tipos de radiação não ataca especificamente as células cancerosas e, portanto, há um risco potencial de causar danos aos tecidos normais ao redor do tumor. A aplicação clínica de radioterapia em oncologia, utilizando radiação de alta energia para diminuir tumores e matar células cancerosas, remonta ao início dos anos 19, quando o elemento rádio foi utilizado com sucesso para tratar um carcinoma da faringe em Viena. Na década de 193, a radioterapia fracionada foi utilizada para curar um grupo de pacientes com câncer inoperável da laringe. Hoje, a radioterapia continua sendo uma pedra angular do tratamento do câncer e é frequentemente usada em combinação com cirurgia e quimioterapia. A radioterapia é uma opção de tratamento importante e cada vez mais utilizada para tumores de mama, próstata, pulmão, entre outros tipos de cânceres. Um estudo calculou a porcentagem anual de pacientes que receberam radioterapia entre 1991 e 22 e constatou que a fração de pacientes com câncer de mama e próstata que recebiam radioterapia aumentou de 26% para 51% e de 33% para 47%, respectivamente. Na verdade, um artigo publicado em 25 sugere que 52% dos pacientes com câncer recebam radiação 6, sendo a estimativa da American Cancer Society de cerca de novos casos de câncer a serem diagnosticados em Independentemente da forma de aplicação ao paciente, a maioria dos tipos de radiação não ataca especificamente as células cancerosas e, portanto, há um risco potencial de causar danos aos tecidos normais ao redor do tumor. Assim, o objetivo das novas tecnologias em radioterapia é maximizar a dose liberada para as células tumorais, minimizando a exposição das células saudáveis dos tecidos normais. Enquanto a radioterapia conformacional, a radioterapia de intensidade modulada (IMRT), radioterapia guiada por imagem e radioterapia de prótons têm permitido tratamentos mais precisos direcionados ao tumor, a exposição a órgãos e tecidos ainda limita a quantidade de terapia de radiação que pode ser administrada a um paciente submetido a tratamento do câncer 8, 9. Tem sido relatado que o aumento da dose efetiva em apenas 1% melhoraria a eficácia do tratamento de 5 a 3%, dependendo do tipo de câncer 1. Por exemplo, A radioterapia que utiliza RapidArc é uma nova abordagem de radioterapia de intensidade modulada, guiada por imagem (IGRT / IMRT), que oferece tratamentos precisos em tempos mais curtos do que a IMRT convencional. um estudo randomizado demonstrou que quando homens com câncer de próstata em estádio inicial eram tratados com radioterapia externa em dose alta (79,2 Gy), apresentavam chance quase duas vezes maior de sobrevida livre de recidiva da doença após 1 anos e menor necessidade de terapia adicional 11. Muitos pacientes no estudo experimentaram ainda recidiva da doença após 1 anos (32% no grupo convencional de dose e 17% no grupo de dose alta). Isso sugere que doses ainda maiores de radiação poderiam ser mais eficazes se não fosse pelos efeitos colaterais significativos, como sintomas irritativos urinários e retais. A radioterapia que utiliza RapidArc é uma nova abordagem de radioterapia de intensidade modulada, guiada por imagem (IGRT / IMRT),

5 que oferece tratamentos precisos em tempos mais curtos do que a IMRT convencional. RapidArc representa um grande avanço médico, além de ser mais confortável para os pacientes porque eles despendem menos tempo em seus tratamentos diários. Um tratamento rápido e preciso com o RapidArc leva um tempo 8% menor do que a IMRT. Os pacientes podem entrar e sair do tratamento rapidamente e voltar à sua rotina diária. O RapidArc gira 36 graus em torno do paciente, fornecendo feixes muito pequenos, com intensidade variável e em diferentes angulações a serem destinadas ao tumor. Ao contrário dos tratamentos helicoidais da IMRT e de outras formas de radioterapia, no tratamento com RapidArc ocorre modulação con- tínua da radiação durante toda a aplicação. Isso significa que altas doses de radiação atingem o tumor e o tecido saudável circundante recebe menos radiação. O RapidArc é considerado um dos principais avanços na área da radioterapia, pois permite melhorar a conformidade de dose enquanto reduz significativamente o tempo de tratamento. Com sua utilização é possível atingir melhores objetivos no tratamento médico do que com as melhores técnicas atuais disponíveis para IMRT, tempo 2 a 8 vezes mais rápido que o mais rápido dos tratamentos dinâmicos atuais. O RapidArc representa para a radioterapia o que a tomografia multislice significou para a radiologia. Referências Bibliográficas 1. IMV s Radiation Therapy Census Database and Market Summary Report at 2. Connell PP, Hellman S. Advances in radiotherapy and implications for the next century: a historical perspective.cancer Res. 29;69(2): Wang CC, O Donnell AR. Cancer of the Larynx Five-Year Results, with Emphasis on Radiotherapy. N Engl J Med.1955; 252: Mettler FA Jr, Brenner D, Coleman CN, Kaminski JM, Kennedy AR, Wagner LK. Can radiation risks to patients be reduced without reducing radiation exposure? The status of chemical radioprotectants. AJR Am J Roentgenol. 211;196(3): Warren JL, Yabroff KR, Meekins A, Topor M, Lamont EB, Brown ML. Evaluation of trends in the cost of initial cancer treatment. J Natl Cancer Inst. 28;1(12): Delaney G, Jacob S, Featherstone C, Barton M. The role of radiotherapy in cancer treatment: estimating optimal utilization from a review of evidence-based clinical guidelines. Cancer. 25;14(6): Erratum in: Cancer. 26;17(3): American Cancer Society. Cancer Facts & Figures, 211. Atlanta: American Cancer Society Citrin D, Cotrim AP, Hyodo F, Baum BJ, Krishna MC, Mitchell JB. Radioprotectors and mitigators of radiation-induced normal tissue injury. Oncologist. 21;15(4): Anscher MS. Targeting the TGF-beta1 pathway to prevent normal tissue injury after cancer therapy. Oncologist. 21;15(4): Begg AC, Stewart FA, Vens C. Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs. Nat Rev Cancer. 211;11(4): Zietman AL, Bae K, Slater JD, Shipley WU, Efstathiou JA, Coen JJ, Bush DA, Lunt M, Spiegel DY, Skowronski R, Jabola BR, Rossi CJ. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology J Clin Oncol. 21;28(7): Wiebe E, Rodrigues G. Radiation-induced lung injury: Strategies for reducing damage while optimizing therapeutic dosage. Oncology Exchange. 26;5(2). 13. Williams JP, Brown SL, Georges GE, Hauer-Jensen M, Hill RP, Huser AK, Kirsch DG, Macvittie TJ, Mason KA, Medhora MM, Moulder JE, Okunieff P, Otterson MF, Robbins ME, Smathers JB, McBride WH. Animal models for medical countermeasures to radiation exposure. Radiat Res. 21;173(4): Weiss JF, Landauer MR. History and development of radiation-protective agents. Int J Radiat Biol. 29;85(7): Convidado do Mês 5

6 ATUALIZAÇÕES tórax Luiz Henrique Araújo Clarissa Baldotto Carlos Gil Ferreira Mauro Zukin Lancet. 211; 378: Carboplatin and weekly paclitaxel doublet chemotherapy compared with monotherapy in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: IFCT-51 randomised, phase 3 trial Quoix E, Zalcman G, Oster JP, Westeel V, Pichon E, Lavolé A, Dauba J, Debieuvre D, Souquet PJ, Bigay-Game, L, Dansin E, Poudenx M, Molinier O, Vaylet F, Moro-Sibilot D, Herman D, Bennouna J, Tredaiel J, Ducoloné A, Lebitasy MP, Baudrin L, Laporte S, Milleron B Desenho do Estudo Este é um estudo de fase III conduzido em centros franceses entre 26 e 29, no qual foi avaliado o papel da quimioterapia paliativa em pacientes idosos com diagnóstico de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) metastático. Os pacientes foram submetidos à randomização 1:1 para receber monoterapia (vinorelbina 25 mg/m 2 ou gencitabina 115 mg/m 2, ambos em D1 e D8 a cada 3 semanas) ou tratamento combinado (carboplatina AUC 6 + paclitaxel 9 mg/m 2 no D1, D8 e D15 a cada 4 semanas). O desfecho primário foi a sobrevida global (SG). Resultados Após inclusão de 451 pacientes, o estudo foi interrompido precocemente em sua segunda análise interina devido à superioridade do braço de tratamento combinado. A idade mediana foi de 77 anos, sendo 25% com performance status (PS) 2, 5% com histologia tipo adenocarcinoma e mais da metade com perda ponderal superior a 5% do peso corporal. Cerca de 2% dos pacientes eram não fumantes e essas características estavam balanceadas entre os braços. Com tempo de seguimento mediano de 3 meses, o braço combinado apresentou maior SG (medianas 1,3 vs 6,2 meses; P<,1), sobrevida livre de progressão (medianas 6, vs 2,8 meses; P<,1) e taxa de resposta (1,2% vs 27,1%; P<,1), com benefício consistente em todos os subgrupos. A toxicidade, principalmente medular, foi maior no braço combinado. o que tende a homogeneizar os dados de SG. Além disso, foi escolhida a carboplatina e um esquema semanal para o braço de tratamento combinado, o que permite maior aderência e segurança, já que o paciente é acompanhado clínica e laboratorialmente durante as aplicações. Entretanto, cabe lembrar que são aqui avaliados pacientes muito bem selecionados, com índice relativamente baixo de comorbidades (75% com Charlson 2) e com bom PS (75% com PS a 1). Esta seleção sabidamente reflete apenas uma parcela dos pacientes encontrados na prática diária, e, portanto, os resultados não devem ser extrapolados para os demais. Figuras: Sobrevida global (A) e livre de progressão (B) em pacientes idosos tratados com monoterapia ou combinação de platina. (A) 1, Sobrevida global (%),8,6,4,2 (B) 1, Terapia Combinada (177 óbitos) Monoterapia (199 óbitos) HR=,64; IC 95%:,52,78; P<, Duração (meses) Atualizações 6 Comentários Recentemente, discutimos neste periódico o papel da quimiorradioterapia em idosos com tumores localmente avançados. No presente artigo, o intergrupo francês de oncologia torácica explora a questão da quimioterapia para tumores metastáticos em pacientes com mais de 7 anos. Elegantemente, os autores demonstram que a combinação de platina é superior à monoterapia nesta população. Como pontos positivos, era previsto neste estudo a terapia de segunda linha com erlotinibe, Sobrevida livre de progressão (%),8,6,4,2 Terapia Combinada (212 eventos) Monoterapia (225 eventos) HR=,51; IC 95%:,42,62; P<, Duração (meses) * Figuras adaptadas do artigo original.

7 tórax Clarissa Baldotto Luiz Henrique Araújo Carlos Gil Ferreira Mauro Zukin Lancet Oncol. 211;12: Extra-pleural pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility study Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D, Bliss JM, Tan C, Entwisle J, Snee M, O'Brien M, Thomas G, Senan S, O'Byrne K, Kilburn LS, Spicer J, Landau D, Edwards J, Coombes G, Darlison L, Peto J; MARS trialists Introdução O estudo MARS foi um ensaio clínico randomizado, controlado e conduzido em 12 hospitais do Reino Unido. O objetivo da criação desse grupo é a investigação do papel da pneumectomia extrapleural (PEP) em pacientes com mesotelioma pleural. Neste estudo específico, o objetivo principal foi determinar a factibilidade de realizar estudos avaliando a capacidade de recrutar pelo menos 5 pacientes no período de 1 ano. Pacientes portadores de mesotelioma pleural de estadio I a III foram randomizados de forma que um grupo seria submetido à PEP e o outro grupo não. Os objetivos secundários incluíam dados de desfecho clínico, como sobrevida global e morbidade peri e pós-operatória. Todos os pacientes foram submetidos a tratamento multimodal, com quimioterapia pré-operatória e a possibilidade de radioterapia. Resultados e Comentários No período de 3 anos (out/25 a nov/28) 112 pacientes foram registrados, sendo efetivamente randomizados somente 5 pacientes. Todos com mesotelioma do tipo epitelioide. A cirurgia foi realizada em apenas 3 centros do Reino Unido, por cirurgiões experientes, cujos procedimentos prévios haviam sido aprovados por uma auditoria. O estadiamento foi bem feito, incluindo sempre a mediastinoscopia e, na maioria das vezes, o PET scan. Os esquemas de quimioterapia mais utilizados foram cisplatina combinada a gencitabina ou pemetrexede. Após o término da quimioterapia, os pacientes eram novamente estadiados e avaliados por uma equipe de especialistas, que só então determinavam se o paciente poderia entrar no estudo. Foram incluídos somente pacientes que não possuíam linfonodos mediastinais comprometidos, ou seja, houve uma seleção rigorosa de pacientes. Dos 24 pacientes randomizados para PEP, somente 16 foram submetidos ao procedimento. Três pacientes submetidos à PEP morreram no período de 3 dias após a cirurgia. Cinco pacientes não foram operados, por decisão do próprio paciente, ou do clínico. Onze pacientes tiveram algum tipo de complicação pós-operatória, incluindo necessidade de reabordagem, complicações cardíacas e pulmonares. Somente 8 pacientes do grupo de PEP foram submetidos à radioterapia pós-operatória. A sobrevida mediana foi de 14,4 meses (IC 95%: 5,3-18,7) para o grupo da PEP, e 19,5 meses (IC 95%: 13,4-não alcançada) para o grupo controle, com uma HR ajustada por características clínicas de 2,75 (1,21-6,26; P=,16) (figura). Figura: Sobrevida global de pacientes portadores de mesotelioma pleural, submetidos à pneumectomia extrapleural (PEP) comparada com os que não foram submetidos (No PEP). Sobrevida global (%) PEP NoPEP 6 12 Tempo para randomização (meses) Não houve diferença significativa entre os grupos na análise de qualidade de vida (QoL). Embora, no grupo da PEP tenha sido observada uma tendência a pior QoL. A PEP é uma cirurgia complicada, com uma taxa de morbidade elevada. Poucos cirurgiões no Brasil têm experiência. Este estudo é pequeno, portanto não traz dados definitivos. Entretanto, sugere que a PEP pode piorar a sobrevida, mesmo em centros experientes. No próximo estudo de fase III desenhado por este grupo, a PEP não será o braço padrão. 18 * Figura adaptada do artigo original. Atualizações 7

8 CABEÇA E PESCOçO cabecaepescoco@coinet.com.br LUIZ HENRIQUE ARAÚJO Ann Oncol. 211;22: Functional organ preservation in patients with locoregionally advanced head and neck squamous cell carcinoma treated by platinum-based multidrug induction chemotherapy and concurrent chemoradiotherapy Boscolo-Rizzo P, Gava A, Marchiori C, Baggio V, Da Mosto MC Introdução Neste estudo italiano e prospectivo foi avaliada a quimioterapia de indução seguida por quimiorradioterapia na preservação de órgãos nos casos de câncer de cabeça e pescoço. Foram incluídos pacientes com idade menor que 8 anos, KPS 6% e com diagnóstico de carcinoma escamocelular de cavidade oral, orofaringe, laringe ou hipofaringe em estágios III ou IV, sem doença metastática. Os pacientes foram tratados com ciclo único de quimioterapia de indução com cisplatina 1 mg/m 2 no D1 associado a fluorouracil 1 mg/m 2 /dia no D1 a D5 em infusão contínua. Após 3 semanas, independentemente da resposta, os pacientes iniciaram a quimiorradioterapia, que consistiu em um esquema semelhante de quimioterapia ao da indução na primeira e quarta semana, associada a radioterapia em fracionamento convencional. Resultados Foram incluídos 139 pacientes entre 2 e 27. A idade mediana foi de 61 anos, sendo a maioria homens (85%), com sítio primário em orofaringe (55%), com doença T4 (42%) e N2-3 (54%). Cento e quinze pacientes (83%) completaram o tratamento previsto, com progressão de doença e toxicidade apontadas como as principais causas de descontinuação (7,2% e 5,7%, respectivamente). As toxicidades graus 3-4 mais frequentes foram mucosite (41%), radioepitelite (16,5%) e neutropenia (39%), sem mortes relacionadas ao tratamento. Com 41 meses de seguimento mediano, a sobrevida global, sobrevida livre de progressão e sobrevida livre de progressão funcional (incluindo uso de cateter enteral e traqueostomia como eventos) em 3 anos foram de 68%, 62% e 57%, respectivamente. A taxa de recidiva à distância foi de 6%. Em análise de variáveis, Hb < 13 g/dl, tumores T4 e N2-3 foram considerados fatores de prognóstico ruim para os desfechos avaliados. Comentários Na última década, a terapia de preservação de órgão se tornou uma realidade na abordagem dos tumores localmente avançados de cabeça e pescoço. No entanto, ainda existe espaço para discussão em alguns pontos específicos, nos quais se destacam os fatores prognósticos e o melhor esquema terapêutico. Neste estudo, fica claro o impacto de fatores como a anemia e a extensão da doença nos desfechos. Particularmente, pacientes com tumores T4 e N2-3 têm resultados ruins na tentativa de preservação de órgão. Esses casos devem ser abordados por uma equipe multiprofissional, com consideração para incluir a cirurgia radical e protocolos mais agressivos de indução (taxanos). Por outro lado, pacientes com tumores de orofaringe tendem a apresentar melhor sobrevida. Este resultado sugere um impacto indireto da presença de HPV (papilomavírus humano) neste subgrupo. No que diz respeito ao esquema utilizado, é questionável o uso de fluorouracil na fase combinada à radioterapia. Essa estratégia não se mostrou superior à cisplatina isoladamente em estudos randomizados, além de aumentar a taxa de mucosite oral e orofaríngea. Ademais, o esquema de escolha para pacientes candidatos a indução é o TPF (com cisplatina, docetaxel e 5-fluorouracil), realizado por 3-4 ciclos, com base nos estudos de fase III. Figura: Fluxograma do tratamento inicial de pacientes com carcinoma epidermoide localmente avançado de laringe ou hipofaringe. Atualizações 8 T3 ou N+ com indicação para laringectomia ou faringolarigectomia total* T4A T4b (irresecável) * Inclui pacientes com tumores T4a que recusam cirurgia. Terapia de preservação de orgão Cirurgia do tumor primário + esvaziamento cervical se apropriado QT de indução B QT/RT QT/RT (concomitante) QT de indução B RT + - QT (tumores N2-3) QT/RT adjuvante Abreviações: T, estágio tumoral; N, estágio nodal; QT, quimioterapia; RT, radioterapia. * Figura adaptada do artigo original.

9 GENITURINário Fábio Peixoto N Engl J Med. 211;364(21): Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L, Chi KN, Jones RJ, Goodman OB Jr, Saad F, Staffurth JN, Mainwaring P, Harland S, Flaig TW, Hutson TE, Cheng T, Patterson H, Hainsworth JD, Ryan CJ, Sternberg CN, Ellard SL, Fléchon A, Saleh M, Scholz M, Efstathiou E, Zivi A, Bianchini D, Loriot Y, Chieffo N, Kheoh T, Haqq CM, Scher HI; COU-AA-31 Investigators Introdução Nesse estudo randomizado foi avaliado se o acetato de abiraterona, um inibidor da biossíntese de andrógenos, é capaz de prolongar a sobrevida global de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração que receberam quimioterapia. Para isso, 1195 pacientes tratados anteriormente com docetaxel foram aleatoriamente distribuídos para receber 5 mg de prednisona duas vezes ao dia associada a 1 mg de acetato de abiraterona (797 pacientes) ou ao placebo (398 pacientes). O objetivo primário foi a sobrevida global e os objetivos secundários incluíram tempo para progressão do antígeno prostático específico (PSA), sobrevida livre de progressão de acordo com achados radiológicos e taxa de resposta do PSA. Resultados Após um acompanhamento mediano de 12,8 meses, a sobrevida global foi maior no grupo abiraterona + prednisona do que no grupo placebo + prednisona (14,8 vs 1,9 meses; HR=,65; IC 95%:,54-,77; P <,1). Todos os objetivos secundários favoreceram o grupo de tratamento, incluindo o tempo de progressão do PSA (1,2 vs 6,6 meses; P<,1), sobrevida livre de progressão (5,6 vs 3,6 meses; P<,1) e taxa de resposta do PSA (29% vs 6%; P<,1). Eventos adversos relacionados aos mineralocorticoides, incluindo a retenção de líquidos, hipertensão e hipocalemia, foram mais frequentemente relatados no grupo tratado com abiraterona. Comentários Até pouco tempo, não existia uma estratégia terapêutica que oferecesse ganho em sobrevida para pacientes com câncer de próstata metastático que falhavam a quimioterapia com docetaxel. Tipicamente o uso de agentes hormonais não era considerado em pacientes que receberiam quimioterapia. O uso da abiraterona, uma droga oral bem tolerada pelos pacientes e que não apresenta a toxicidade observada com a quimioterapia, levou a um ganho de sobrevida de 3,9 meses quando comparada ao placebo. Desta forma, foi aprovada pelo FDA para uso após falha à quimioterapia com docetaxel. Pacientes que receberam abiraterona também apresentaram melhor resposta do PSA e maior tempo para progressão bioquímica e radiológica. O ganho em sobrevida com abiraterona foi maior que o observado com quimioterapia de primeira linha com docetaxel a cada 3 semanas. Este estudo tem grande importância para o tratamento do câncer de próstata avançado e demonstra que o receptor androgênico permanece sendo importante alvo terapêutico, mesmo em pacientes considerados resistentes à castração e que falharam à quimioterapia. Devido ao benefício observado em sobrevida global, sem incremento em toxicidade, a abiraterona provavelmente deverá ter seu uso expandido para todos os pacientes com câncer de próstata avançado. Figuras: Sobrevida global (A), tempo para progressão do PSA (B) e sobrevida livre de progressão de acordo com evidências radiográficas (C). (A) Sobrevida global (B) Tempo para progressão do PSA (C) Sobrevida livre de progressão Sobrevida(%) Acetato de abiraterona Placebo Progressão do PSA (%) Acetato de abiraterona Placebo Sobrevida livre de progressão (%) Acetato de abiraterona 8 Placebo * Figuras adaptadas do artigo original. Atualizações Meses Meses Meses 9

10 hematologia Juliane Musacchio Blood. 211;118(8): Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O'Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner S, Kantarjian H, Wierda WG Atualizações 1 Introdução Os pacientes com leucemia linfocítica crônica (LLC) em recidiva e características de alto risco, como refratariedade à fludarabina, cariótipo complexo ou anormalidades do cromossomo 17p, têm um prognóstico ruim após o tratamento com esquemas que contenham fludarabina. O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal quimérico anti-cd52 com atividade no tratamento de pacientes com LLC que são refratários à fludarabina e tenham a deleção do 17p. Foram incluídos 8 pacientes com LLC em recaída ou refratariedade em um estudo de fase II para tratamento com ciclofosfamida, fludarabina, alemtuzumabe e rituximabe (CFAR). Resultados e Comentários Todos os pacientes foram avaliados para resposta e progressão de acordo com o critério do International Workshop CLL (iwcll) group. Para a análise de intenção de tratamento, a taxa de resposta global foi de 65%, incluindo 29% de resposta completa. A sobrevida livre de progressão foi de 1,6 meses e a sobrevida global mediana foi de 16,7 meses. Embora a taxa de resposta completa tenha sido mais alta nos pacientes de alto risco após o esquema CFAR, quando comparado a uma população parecida de pacientes que recebeu fludarabina, Tabela: Complicações infecciosas após CFAR para os pacientes com LLC em recaída ou refratariedade. ciclofosfamida e rituximabe como terapia de salvamento, não houve melhora significativa na sobrevida livre de progressão e a sobrevida global pareceu pior. O esquema CFAR foi associado com uma taxa maior de complicações infecciosas: 37 pacientes (46%) apresentaram uma infecção grave durante o tratamento, e 28% tiveram infecção grave tardiamente. Apesar do esquema CFAR produzir boas taxas de resposta em pacientes com LLC de alto risco, não há benefício em sobrevida. Figura: Sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) de todos os pacientes com LLC após CFAR. Proporção de vivos ou livres de progressão 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1 Total SG ,7 SLP ,6, INFECÇÃO PRECOCE, N Grau 3 ou 4 Grau 1 ou 2 Meses Óbito ou falência de tratamento INFECÇÃO TARDIA, * N Abreviações: ITRS, infecção do trato respiratório superior; ITU, infecção do trato urinário; HSV, herpes simples vírus; HZV, herpes zoster vírus. * Um total de 36 pacientes avaliados para infecções tardias Mediana meses Grau 3 ou 4 Grau 1 ou 2 Pneumonia Bacteriana 6 1 Fúngica 5 4 Viral 5 Nenhum organismo Bacteremia 4 ITRS/sinusite ITU 3 5 Pele/celulite Outras bactérias Febre/febre neutropênica Viral CMV HSV/HZV Outros 1 Não bacteriana 7 1 Qualquer infecção, nº (%) de pacientes 37 (46) 34 (43) 1 (28*) 7 (19*) * Tabela adaptada do artigo original. * Figura adaptada do artigo original.

11 GINECOLogia Helaine Pelluso Gynecol Oncol. 211;122(2): Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy as upfront therapy for advanced epithelial ovarian cancer: multi-institutional phase-ii trial Deraco M, Kusamura S, Virzì S, Puccio F, Macrì A, Famulari C, Solazzo M, Bonomi S, Iusco DR, Baratti D Introdução A tendência à disseminação peritoneal é característica do carcinoma epitelial de ovário (CEO). Os esforços para otimizar o tratamento locorregional através da sistematização de citorredução cirúrgica agressiva e da quimioterapia (QT) intraperitoneal são focos constantes nas discussões relacionadas à doença. Outro fator é a morbidade que, em geral, determina longo tempo de recuperação pós-operatória, atrasando, inviabilizando ou reduzindo doseintensidade da QT sistêmica, o que pode afetar o prognóstico. Apesar de três estudos recentes de fase III evidenciarem o benefício de QT intraperitoneal (metanálise Cochrane demostrou HR=,79 para sobrevida livre de doença [SLD] e sobrevida global [SG]), a toxicidade relacionada ao tratamento limita sua utilização: apenas 42% das pacientes avaliadas no estudo GOG (Gynecologic Oncology Group) 172 completaram a QT peritoneal. A despeito do racional de sinergia de hipertermia com droga citotóxica e dos resultados encorajadores de vários estudos independentes, há dúvidas quanto à instituição prática da citorredução cirúrgica agressiva seguida de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (QTIPH). Isto se deve, em parte, à ausência de informação randomizada confirmando sua vantagem teórica. Outro fator é a morbidade que, em geral, determina longo tempo de recuperação pós-operatória, atrasando, inviabilizando ou reduzindo dose-intensidade da QT sistêmica, o que pode afetar o prognóstico. Este é um estudo de fase II multicêntrico, prospectivo, coordenado pelo Centro de Câncer de Milão, com o objetivo primário de avaliar SG de pacientes submetidas à citorredução cirúrgica agressiva seguida de QTIPH (com cisplatina e doxorrubicina) e de QT sistêmica (6 ciclos de carboplatina e paclitaxel a cada 21 dias) como primeira abordagem para CEO estadios III e IV. Os objetivos secundários foram avaliação de morbi-mortalidade e do impacto prognóstico do tempo para início da QT sistêmica adjuvante. Resultados Foram recrutadas 26 pacientes entre novembro de 24 e junho de 21, com doença peritoneal passível de citorredução cirúrgica completa, baseando-se na técnica descrita originalmente por Sugarbaker. Quatro centros (dois de referência e dois comunitários) participaram do estudo, seguindo padronização dos protocolos cirúrgicos. O seguimento mediano foi de 25 meses, com SLP A mortalidade operatória foi de 3,8% e a morbidade grave foi de 15,2%, motivando a viabilidade do procedimento em estudos multicêntricos posteriores. de 3 meses e SG estimada em cinco anos de 15,2%. A mortalidade operatória foi de 3,8% e a morbidade grave foi de 15,2%, motivando a viabilidade do procedimento em estudos multicêntricos posteriores. O tempo para início de QT sistêmica foi de 46 dias e não pareceu causar impacto prognóstico negativo, certamente devido ao papel da QTIPH na citorredução microscópica, neutralizando o risco eventual de progressão da doença no caso de um intervalo maior entre a cirurgia e o início da QT sistêmica. Comentários Apesar das limitações do estudo, como ausência de grupo controle, pequena amostra, tempo curto de seguimento e dificuldade em separar o benefício da citorredução cirúrgica da QTIPH, os resultados encorajadores alcançados devem motivar a reprodução da técnica em outros estudos multicêntricos, obviamente através do treinamento das equipes cirúrgicas e de cuidados pós-operatórios, otimizando a morbi-mortalidade inerente à complexidade desta abordagem. Considerando que o benefício em sobrevida conferido pela citorredução cirúrgica agressiva é um consenso no tratamento do CEO, conduzir um estudo de fase III que consiga definir a melhor abordagem complementar locorregional (se QT intraperitoneal ou QTIPH) deve ser uma prioridade. Atualizações 11

12 mama Aline Gonçalves J Clin Oncol. 211;29(29): Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2 normal, node-positive breast cancer: BCIRG-5 trial Eiermann W, Pienkowski T, Crown J, Sadeghi S, Martin M, Chan A, Saleh M, Sehdev S, Provencher L, Semiglazov V, Press M, Sauter G, Lindsay MA, Riva A, Buyse M, Drevot P, Taupin H, Mackey JR Atualizações 12 Introdução O objetivo da quimioterapia (QT) adjuvante no tratamento do câncer de mama é erradicar micrometástases e aumentar a sobrevida livre de recidiva (SVR) e sobrevida global (SVG). Primeiramente, foi comprovado a superioridade dos esquemas com antraciclinas sobre os esquemas sem antraciclinas. Posteriormente, os estudos avaliaram a adição dos taxanes aos esquemas com antraciclinas e a metanálise comprovou a superioridade dessa adição. No estudo BCIRG 1 foi demonstrado que 6 ciclos de TAC (docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida) é superior a 6 ciclos de FAC (5 fluorouracil, doxorrubicina e ciclofosfamida). No estudo NSABP B-3, 4 ciclos de AC (doxorrubicina, diclofosfamida) seguido por 4 ciclos de docetaxel (AC- T) foi superior a 4 ciclos de TAC. Neste estudo randomizado de fase III, BCIRG 5, foi comparado o tratamento adjuvante TAC por 6 ciclos com AC-T em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo e linfonodo negativo. Resultados e Comentários Nos resultados reportados nesse artigo, foi demonstrado uma eficácia (SVG e SVR) semelhante entre os esquemas, porém com perfil de toxicidade e duração de tratamento diferentes. A duração do esquema TAC foi menor que no AC-T (18 vs 24 semanas). Houve maior incidência de neutropenia febril no grupo tratado com TAC (17,4% vs 7,7%; P<,1), toxicidade grave e temida entre os oncologistas, mesmo com uso mandatório de antibiótico profilático e, na maioria dos casos, de fator estimulador de colônia de granulócitos. Por outro lado, houve maior incidência de retenção hídrica, reação de pele nas mãos e nos pés, mialgia e neuropatia sensorial no grupo tratado com AC T. Outra consideração é que a dose cumulativa de antraciclina no esquema TAC é maior que no AC-T (3mg/m² vs 24mg/m²) e isso, a longo prazo, pode levar a um aumento de cardiotoxicidade. No estudo BCIRG 1, a cardiotoxicidade reportada com TAC vs FAC foi de 1,6% vs,7% (P=,9) e, recentemente, na atualização de 1 anos desse estudo foi de 3,5% vs 2,3% (P=,17). Um maior tempo de acompanhamento do BCIRG 1 e do BCIRG 5 é necessário para determinar se há diferença estatística do risco cardíaco entre esses esquemas de quimioterapia. Em síntese, os resultados do BCIRG 5 nos proporciona a opção de escolha para tratamento adjuvante de câncer de mama (HER-2 negativo e axila positiva) entre dois esquemas com eficácia semelhante, permitindo adequação da melhor opção de tratamento para cada paciente de acordo com o perfil de toxicidade e duração prevista. Com isso, há a possibilidade de uma melhor orientação quanto aos efeitos colaterais mais comuns do esquema proposto. Figuras: Curva de sobrevida livre de doença (A) e sobrevida global (B) de acordo com o tratamento adjuvante. Probabilidade de sobrevida livre de doença 1,,9,8,7,6,5,4 Pacientes Eventos TAC 1, AC T 1, TOTAL 3, Log-rank P=,98 78,9% 78,6% Hazard ratio = 1,2 (IC 95%:,86 1,16) Tempo (meses) Tempo (meses) Abreviações: TAC, docetaxel, doxorubicina, e ciclofosfamida; ACBT, doxorubicina e ciclofosfamida seguido por docetaxel. (A) Probabilidade de sobrevida 1,,9,8,7,6,5,4 Pacientes Eventos TAC 1, AC T 1, TOTAL 3, Log-rank P=,37 88,9% 88,1% Hazard ratio =,91 (IC 95%:,75 1,11) (B) * Figuras adaptadas do artigo original.

13 gastrointestinal Fernando Meton Ana Paula Victorino J Clin Oncol. 211;29(22): Prognostic implications of altered human epidermal growth factor receptors (HERs) in gastric carcinomas: HER2 and HER3 are predictors of poor outcome Begnami MD, Fukuda E, Fregnani JH, Nonogaki S, Montagnini AL, da Costa WL Jr, Soares FA Introdução A família dos receptores dos fatores de crescimento epidérmicos (família HER) é formada por quatro membros: ErbB-1 (HER1), ErbB-2 (HER2), ErbB-3 (HER3) e ErbB-4 (HER4). Esses receptores ativam diversas vias de sinalização a jusante, após interação com ligantes, sendo responsáveis por diversos processos celulares, que incluem diferenciação, migração, proliferação e sobrevivência do fenótipo maligno. Nos casos de câncer gástrico (CG), as expressões de HER1 e HER2 são consideradas fatores prognósticos e alvos para os novos tratamentos biológicos. Até o momento, os efeitos da expressão do HER3 e HER4 foram pouco explorados em CG. Nesse estudo, a expressão gênica e proteica da família HER foi explorada no CG, para se estabelecer novos potenciais fatores prognósticos. Resultados Duzentos e vinte e um tumores de pacientes com diagnóstico de câncer gástrico foram avaliados por hibridização in situ por fluorescência (FISH) e imuno-histoquímica (IHQ). A correlação entre a expressão e a amplificação dos genes da família HER e os parâmetros clínico-patológicos foram avaliados estatisticamente. Todos os pacientes foram tratados exclusivamente com gastrectomia total ou subtotal com linfadenectomia, no período de 1998 a 26 no Hospital AC Camargo, em São Paulo. Nenhum paciente recebeu tratamento adjuvante. Tabela: Avaliação da família HER por IHQ e FISH. IHQ 2+/3+ FISH+ HER1 2% 2% HER2 12% 8% HER3 34%* % HER4 2%* % * Expressão nuclear Alterações dos receptores da família HER foram significativamente associadas aos parâmetros relacionados à progressão tumoral, incluindo profundidade da invasão tumoral, envolvimento linfonodal e estádio. A amplificação de HER2 e a expressão de HER3 foram significativamente relacionadas à pior sobrevida (figuras). Comentários Após a publicação do estudo ToGA, o trastuzumabe foi aprovado, em conjunto com quimioterapia contendo cisplatina e fluoropirimidina, para o tratamento de pacientes com diagnóstico de CG metastático, com HER2 positivo. Neste estudo, a sobrevida global do subgrupo de pacientes com HER2 positivo, IHC 2+ / FISH+ ou IHC 3+, teve aumento significativo com a adição de trastuzumabe à quimioterapia (16 vs 11,8 meses). O presente estudo de Begnami e colaboradores foi importante para a melhor caracterização dos componentes da família HER como biomarcadores prognósticos em CG. O melhor entendimento do papel dos demais receptores da família HER pode auxiliar na avaliação prognóstica dos pacientes e na identificação de novos alvos para estratégias terapêuticas. Posteriormente, será importante avaliar o impacto desses biomarcadores nos pacientes expostos ao tratamento adjuvante e o quanto a incorporação das drogas alvo poderá influenciar nos desfechos clínicos. Figuras: Sobrevida global de acordo com amplificação do HER2 (A) e expressão do HER3 (B). (A) Sobrevida global (B) Sobrevida global 1,,8,6,4,2 1,,8,6,4,2 HER2 não amplificado HER2 amplificado HER3 negativo HER3 positivo Tempo após cirurgia (meses) Tempo após cirurgia (meses) * Figuras adaptadas do artigo original. Atualizações 13

14 DESTAQUES Em junho de 211, ocorreu a reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO). No periódico anterior, os oncologistas da COI comentaram sobre alguns trabalhos deste evento. Nesta publicação, discutiremos os estudos mais relevantes em ginecologia e melanoma do ASCO 211 e os trabalhos desenvolvidos pelo Núcleo de oncologia torácica (NOT) da COI apresentados no Congresso Mundial de Câncer de Pulmão realizado em julho de 211 em Amsterdã. Pós ASCO Junho 211 Chicago, EUA 14 Destaques Pós ASCO Ginecologia Três estudos selecionados para apresentação oral avaliaram o papel de inibidores da PARP nos casos de câncer de ovário. O estudo com olaparibe em manutenção foi o primeiro a demonstrar benefício de inibidor da PARP em sobrevida livre de progressão (SLP), nos casos de câncer de ovário. Este foi um estudo de fase II randomizado, controlado por placebo, que incluiu 265 pacientes com carcinoma seroso de alto grau platino-sensível. O benefício em SLP foi de 3,6 meses para o braço tratado com olaparibe (8,4 vs 4,8 meses; HR=,35; P<,1), com razoável tolerância. O ensaio com iniparibe combinado a carboplatina e gencitabina, em doença platino-sensível, independente do status de mutação de BRCA, teve como objetivo primário a avaliação da taxa de resposta, que foi de 65%. Dessas pacientes, 29% apresentaram evento adverso grave, predominantemente neutropenia e plaquetopenia, havendo redução de dose em 81% dos casos. Em um terceiro estudo de fase II, iniparibe foi associado a carboplatina e gencitabina e em manutenção na doença platino-resistente, com taxa de resposta de 25%. Algumas questões ainda são discutidas em relação ao uso de inibidores da PARP, como identificação de marcadores preditivos que selecionem subgrupos com maior potencial de benefício e caracterização do perfil de toxicidade tardia dessa classe de drogas. Dois estudos exploraram o papel do bevacizumabe nos casos de câncer de ovário: o ICON 7 (carboplatina e paclitaxel associados a bevacizumabe, seguidos de manutenção com bevacizumabe por um ano, em primeira linha, em estadios I a IIA de alto risco ou IIB a IV ) e o OCEANS (estudo em doença recorrente platino-sensível com avaliação de gencitabina e carboplatina associados a bevacizumabe, seguidos de bevacizumabe em manutenção até a progressão de doença). A análise interina do ICON 7, com seguimento de 28 meses, ainda não definiu ganho de sobrevida, porém os resultados finais são aguardados para 213. O benefício em redução de recorrência pa- Helaine Pelluso rece mais evidente em pacientes de maior risco (maior volume de doença residual após citorredução cirúrgica), com HR=,64. No estudo OCEANS (figura), o benefício em SLP foi de 4 meses para o grupo tratado com bevacizumabe (12,4 vs 8,4 meses; HR=,48; P<,1) e a taxa de resposta também foi maior neste braço (78,5% vs 57,4%; HR=,53; P<,1), assim como a duração da resposta (1 vs 7 meses). Ainda não há dados concretos de sobrevida global. Algumas dúvidas persistem em relação ao uso de bevacizumabe: o melhor modelo de utilização (concomitante à quimioterapia ou em manutenção), a melhor dose, a identificação de marcadores preditivos, o tempo de uso e seu papel como monoterapia. Em câncer de endométrio destacaram-se os estudos com inibidores de m-tor. Um estudo de fase II com ridaforolimus em 34 pacientes chegou a duas respostas parciais e estabilizou a doença em 54% dos casos. A busca por biomarcadores preditivos de resposta a esta classe de drogas deve ser encorajada. Figura: Sobrevida livre de progressão (SLP) - estudo OCEANS. Proporção livre de progressão 1,,8,6,4,2 EVENTOS, N (%) SLP, MESES (IC 95%) ANÁLISE ESTRATIFICADA HR (IC 95%) LOG-RANK P-VALOR CG+PL CG+BV (n=242) (n=242) 148(61) 119(49) 8,6 12,3 (8,3 1,2) (1,7 14,6),451,351-,58 <, Meses Abreviações: CG, carboplatina + gencitabina; PL, placebo; BV, bevacizumabe * Figura adaptada da apresentação original.

15 Melanoma Este foi um ano muito importante para o estudo do melanoma, com avanços notáveis no tratamento. Entre os destaques na ASCO 211 estão as duas apresentações sobre o tema na sessão plenária. Dr. Chapman abriu a sessão plenária da ASCO 211 com os resultados da análise interina do estudo BRIM3, um ensaio clínico de fase III randomizado, aberto e multicêntrico que avaliou o tratamento com vemurafenibe em primeira linha em pacientes com melanoma estágio IIIC ou IV, com presença da mutação BRAF V6E. No total, 675 pacientes de 12 países foram randomizados para receber 96 mg de vemurafenibe por via oral, duas vezes por dia ou dacarbazina 1 mg/m 2 a cada 3 semanas. A maioria dos pacientes apresentava características de mau prognóstico (65% doença M1c e 42% LDH elevado). Do total de pacientes selecionados para o estudo, 47% apresentavam a mutação. Houve um impacto estatisticamente significativo do vemurafenibe, tanto em sobrevida livre de progressão (SLP) quanto em sobrevida global (SG). A mediana da SLP foi de 5,3 meses com vemurafenibe, em comparação com 1,6 meses com dacarbazina, traduzindo uma redução de 74% no risco de progressão do tumor (HR=,26; IC 95%:,2-,33; P <,1). A sobrevida estimada em 6 meses também foi superior com o uso de vemurafenibe (84% vs 64%) traduzindo uma redução de 63% no risco de morte (HR=,37; IC 95%:,26-,55; P <,1). O vemurafenibe foi razoavelmente bem tolerado, e poucos pacientes precisaram descontinuar o tratamento. Os eventos adversos mais frequentes em pacientes foram artralgia, rash e diarreia. O vemurafenibe é a primeira terapia alvo isolada a mostrar melhora na taxa de resposta, SLP e SG, em melanoma, quando comparada à quimioterapia padrão. Por conta desses bons resultados foram implementadas mudanças no protocolo BRIM3 em janeiro de 211, possibilitando que pacientes tratados com quimioterapia possam receber vemurafenibe. O estudo MDX-24 foi apresentado na sessão plenária pelo Dr. Wolchok. Neste estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, comparou-se dacarbazina associada à ipilimumabe vs dacarbazina associada ao placebo como tratamento de primeira linha em pacientes com Ana Paula Victorino melanoma estágio IIIC ou IV não tratados anteriormente. Embora os pacientes apresentassem PS ou 1, não houve restrições de elegibilidade com base em LDH, mutação do BRAF e HLA. A população recrutada apresentava características de mal prognóstico (56% com doença M1c e 4% com LDH elevado). Figura 1: Sobrevida global de acordo com as características basais dos pacientes no estudo BRIM3. FATORES NÚMERO DE PACIENTES Todos os pacientes 672 Idade 65 anos anos 16 Sexo Feminino 293 Masculino 379 Status ECOG Estágio da doença IIIc 33 M1a 74 M1b 126 M1c 439 LDH Normal 39 Elevado 282 FAVORECE VEMURAFENIBE FAVORECE DACARBAZINA,2,4,6 1, Hazard ratio e IC 95% Os pacientes receberam ipilimumabe 1 mg/kg ou placebo, a cada 3 semanas, durante 4 ciclos, em combinação com dacarbazina 85 mg/m 2 a cada 3 semanas por 8 ciclos. Pacientes sem progressão da doença ou toxicidade dose-limitante na semana 24 passaram a receber terapia de manutenção com ipilimumabe 1 mg/kg ou placebo a cada 12 semanas, de acordo como grupo de randomização inicial. No entanto, muitos pacientes não conseguiram realizar a terapia de indução e manutenção, principalmente no grupo tratado com ipilimumabe. Neste grupo houve maior incidência de eventos adversos graus 3 e 4 (56,3% vs 27,5%), destacando-se a elevação de transaminases (TGP: 21,9% vs,8% e TGO: 18,2% vs 1,2%) e diarreia (4,% vs %). Os resultados mostraram um benefício significativo na SG para o grupo tratado com ipilimumabe (9,1 vs 11,2 meses; HR=,72; IC 95%:,59-,87; P =,9). Neste grupo também houve aumento significativo da SLP (2,6 vs 2,8 meses; HR=,76; IC 95%:,63-,93; P<,6) e as respostas foram mais duradouras (19,3 vs 8,1 meses). * Figura adaptada da apresentação original. 15 Destaques Pós ASCO

16 Destaques XIV Congresso Mundial de Câncer de Pulmão 16 Pela segunda vez, os resultados de um ensaio clínico de fase III confirmam o benefício de SG com ipilimumabe no melanoma metastático desta vez no contexto do tratamento de primeira linha em combinação com dacarbazina, tratamento padrão. Questiona-se a importância da dacarbazina em associação com ipilimumabe nos desfechos encontrados, assim como seu impacto na toxicidade do tratamento. Ainda é preciso identificar a dose ideal e a duração da ipilimumabe, bem como determinar o subgrupo de pacientes com maior benefício de tratamento. Figura 2: Sobrevida global de acordo com o grupo de tratamento no estudo MDX-24. Ipilimumabe + DTIC versus Placebo + DTIC HR (IC 95%),72 (,59,87) SG mediana 11,2 vs 9,1 meses P valor, Anos Abreviações: DTIC, dacarbazina. XIV Congresso Mundial de Câncer de Pulmão World Lung Cancer Conference Julho 211 Amsterdã, Holanda Clarissa Baldotto Luiz Henrique Araújo A cada 2 anos, a International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) promove o Congresso Mundial de Câncer de Pulmão. Trata-se de uma conferência multidisciplinar, com foco em oncologia torácica, que vem ganhando cada vez mais importância nos últimos anos. De forma geral, o número de congressos de subespecialidades oncológicas vem aumentando. Há uma percepção de que esses encontros podem ser bem mais interessantes. Um dos motivos seria o maior envolvimento de outros profissionais, além do oncologista clínico. A outra razão é a possibilidade de maior aprofundamento no assunto. Neste ano aconteceu, em Amsterdã, o XIV Congresso Mundial de Câncer de Pulmão (World Lung Cancer Conference). Ao todo, em torno de 7 mil profissionais participaram do evento. O Núcleo de Oncologia Torácica (NOT) da COI também marcou presença. Além da participação de todos os membros, como congressistas, o Dr. Carlos Gil Ferreira, diretor do ICOI, foi convidado a atuar como debatedor em uma sessão de discussão de pôsteres. Todos os 3 trabalhos submetidos para apresentação pelo NOT foram aceitos. Neste periódico apresentamos estes trabalhos, seguidos de um breve comentário. Todos os dados apresentados são importantes à medida que fornecem informações do mundo real, sobre o tratamento do câncer de pulmão em uma clínica privada. Este tipo de informação ainda é bastante escassa no Brasil. 1) Non-small cell lung cancer epidemiology in Brazil: results from 1-year registry in a private oncologic center. L.H. de Lima Araújo, C.S. Baldotto, M. Zukin, F.M. Vieira, A.P. Victorino, R.C. Helal, J.H. Salem, M.G.G.A. Lima, K.S. Moraes, N. Teich, C.G. Ferreira. Este foi um levantamento retrospectivo realizado no Instituto COI, que englobou todos os pacientes com diagnóstico de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) tratados na COI entre 1999 e 21. Foram avaliados 449 pacientes, com idade mediana de 65 anos (variação 27-92). A maioria apresentava-se em estágios avançados, sendo 54,2% em estágio IV (inclui antigo IIIB molhado ), 25,2% estágio III, 5,6% estágio II e 14,4% estágio I (figura 1). Um quarto dos pacientes eram Proporção de vivos 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1, Ipilimumabe + DTIC Placebo + DTIC Figura 1: Pacientes com câncer de pulmão não pequenas células Divisão por estadiamento. Porcentagem % ,4% 5,6% 25,2% 54,2% I II III IV / IIIb Molhado * Figura adaptada da apresentação original. * Figura adaptada da apresentação original.

17 não fumantes e o tipo histológico mais frequente foi adenocarcinoma (49,1%), seguido de carcinoma escamoso (2,5%). Foi realizado cirurgia em 26,1%, quimioterapia adjuvante em 11,7% e neoadjuvante em 7,3%. A quimioterapia paliativa foi realizada em 251 pacientes, dos quais 127 (5,6%) receberam também uma terapia de segunda linha. A radioterapia foi realizada em 51,8% dos pacientes, em algum momento do tratamento. Após 1,7 meses de seguimento mediano, a sobrevida global foi de 17,6 meses (IC 95%:15,7-19,6). De acordo com o estágio tumoral, a sobrevida mediana não foi atingida no estágio I, sendo de 99,7, 2,2 e 13,8 meses nos estágios II, III e IV, respectivamente (P=,1). A sobrevida estimada em 3 anos por estágios foi de 83,1%, 69,8%, 32,8% e 19,7%. 2) Impact of prolonged chemotherapy exposure on metastatic non-small cell lung cancer survival: benefits of second-line and extended first-line. L.H. de Lima Araújo, C.S. Baldotto, M. Zukin, F.M. Vieira, R.C. Helal, J.H. Salem, T.S. Gomes, A.N. Almeida, N. Teich, C.G. Ferreira A quimioterapia paliativa em CPNPC é classicamente oferecida durante 4 a 6 ciclos, porém alguns estudos recentes voltaram a levantar um benefício adicional para o tratamento prolongado. Neste estudo, nosso grupo avaliou retrospectivamente a sobrevida entre pacientes que receberam mais de 4 ciclos na primeira linha, assim como aqueles que conseguiram realizar terapia de segunda linha. Entre 1999 e 21, foram avaliados 239 pacientes tratados na COI, com idade mediana de 63,1 anos, 8% em estágio IV ao diagnóstico, 18% não fumante e 5% com histologia de adenocarcinoma. Foram realizados mais de 4 ciclos em 29% dos pacientes, para os quais a sobrevida mediana foi de 21,4 meses (IC 95%:17,1-25,8). Esses dados são superiores aos da população total estudada (mediana 11,6 meses [IC 95%: 9,1-14,2]) e dos pacientes que receberam até 4 ciclos (mediana 7,7 meses [IC 95%: 5,8-9,6]). Na análise multivariada, terapia de primeira linha por mais de 4 ciclos (P=,2), terapia de segunda linha (P=,1), tabagismo (P=,1) e perda ponderal (P=,3) foram fatores independentes. 3) Therapy beyond second line in non-small cell lung cancer: clinical features and survival in a real-world scenario. C. Baldotto, L.H. de Lima Araújo, M. Zukin, F.M. Vieira, R.C. Helal, J.H. Salem, B.C. Vieira da Silva, C.M.C. da Silva, N. Teich, C.G. Ferreira. Não existe uma terapia padrão em pacientes com CPNPC metastático que progridem após uma segunda linha. Além disso, os desfechos atingidos nesta situação são pouco explorados na literatura. Neste estudo, foram avaliados os pacientes que receberam terceira linha (ou linhas subsequentes) com agentes citotóxicos, tratados na COI entre 1999 e 21. Entre 239 pacientes tratados com primeira linha neste período, 35 (14,6%) receberam uma terceira linha, 14 (5,8%) uma quarta linha e 5 (2,1%) uma quinta linha (figura 2). Figura 2: Número de pacientes submetidos a 3 ou mais linhas de tratamento quimioterápico. Número de pacientes 35 3ª linha Figura 3: Regimes quimioterápicos mais frequentemente utilizados após a 3 a linha de tratamento. Pemetrexede Docetaxel Carboplatina-paclitaxel Vinorelbina Gencitabina 4ª linha 5ª linha Os agentes mais utilizados foram: pemetrexede (31,4%), docetaxel (25,7%), carboplatina-paclitaxel (11,4), vinorelbina (8,6%) e gencitabina (5,7%) conforme apresentado na figura 3. % 5% 1% Os pacientes politratados eram significativamente mais jovens (mediana 58 vs 54 anos; P=,16). A sobrevida mediana deste grupo foi de 22,7 meses (IC 95%:15,8-29,5), enquanto o grupo que recebeu até duas linhas apresentou mediana de 9, (IC 95%:7,6-1,5; P=,2). Não houve diferença em outras características clínicas entre estes grupos, como histologia, performance status e tabagismo. * Figura adaptada da apresentação original. * Figura adaptada da apresentação original. 17 Destaques XIV Congresso Mundial de Câncer de Pulmão

18 ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS Juliane Musacchio Gerente de Hematologia da COI Clínicas Oncológicas Integradas Mestre em Hematologia pela UFRJ Doutora em Medicina pela UFRJ Interação entre fatores genéticos e ambientais Quando tanto os fatores genéticos quanto os ambientais parecem fazer parte do desenvolvimento de uma doença, a natureza da relação desses dois tipos de fatores deve ser elucidada. Diversas doenças são claramente consideradas um produto do ambiente, enquanto outras são definitivamente genéticas. Porém, a questão da suscetibilidade aos fatores ambientais e a possibilidade de interação entre eles devem ser definidas. Como observado na figura 1, quando os indivíduos são divididos em grupos com uma história positiva e negativa de alcoolismo, a relação entre alcoolismo e história familiar persiste, pois a prevalência aumenta quando esta história for positiva e diminui quando for negativa. Figura 1: Prevalência do tempo de dependência de álcool pela idade inicial de consumo e história familiar de alcoolismo. 6 5 trombose venosa nas mulheres. Alguns autores avaliaram se a presença da mutação do fator V Leiden, conhecido por aumentar o risco de trombose, poderia ter algum papel no aumento do risco de trombose em mulheres que usavam contraceptivos orais. Eles conduziram um estudo caso-controle com 155 mulheres na pré-menopausa que desenvolveram trombose venosa profunda e 169 controles com base na população estudada. Conforme observado na tabela 1, o risco de trombose entre as portadoras da mutação foi de 7 a 9 vezes maior do que naquelas que não apresentavam a mutação. Ao comparar as mulheres que não eram carreadoras da mutação e não utilizavam contraceptivos orais com as que tinham a mutação e utilizavam a medicação, o risco foi quase 3 vezes maior de um evento tromboembólico. Como o achado excedeu o que se esperaria em um modelo multiplicativo, os autores sugeriram que havia interação entre os dois fatores. Analisando os Números dos Artigos 18 Prevalência(%) HPF Total HFN Idade inicial de consumo de álcool Abreviações: HFP, história familiar positiva; HFN, história familiar negativa. A observação sugere que, embora essa relação de risco entre o abuso de álcool e a idade de início de consumo de álcool possam refletir as influências ambientais, o efeito da história familiar pode sugerir uma interação com os fatores genéticos como uma influência da criança à vivência de uma história familiar de abuso de álcool. Os avanços na área da biologia molecular têm facilitado a integração da epidemiologia com o laboratório de genética. Por exemplo, o uso do contraceptivo oral sempre foi conhecido por causar Tabela 1: Incidência de trombose venosa profunda por 1 mil mulheres com idade entre 15 e 49 anos conforme a presença do fator V Leiden e uso de contraceptivos orais. MUTAÇÃO DO FATOR V LEIDEN Ausente Presente Não usavam contraceptivos orais,8 5,7 Usavam contraceptivos orais 3, 28,5 Em 1995, pesquisadores verificaram que em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, o fumo estava associado a um aumento da mutação no gene p53, que é normalmente um gene supressor. Foram estudadas amostras de 127 pacientes com câncer de cabeça e pescoço, e as mutações no p53 foram observadas em 42% (54 de 127) dos pacientes. Os pacientes que fumavam no mínimo um maço de cigarro por dia nos últimos 2 anos tinham duas vezes mais chances de ter mutações no gene p53 que os pacientes não fumantes. Já os que fumavam e consumiam álcool tinham 3,5 vezes mais

19 chance de terem mutações no p53 comparados aos que não bebiam nem fumavam. As mutações no gene p53 foram encontradas em 58% dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço que bebiam e fumavam, em 33% dos que fumavam mas não bebiam e em 17% dos pacientes que não bebiam nem fumavam. Além disso, o tipo de mutação encontrada nos pacientes que não fumavam nem bebiam parecia mais endógena que exógena, ou seja, causada por fatores mutagênicos ambientais. Desta forma, devido a essas observações, foi sugerido que o consumo de cigarros pode levar a inativação do gene supressor de tumor p53 e fornecer a base molecular para a relação bem conhecida de tabagismo e câncer de cabeça e pescoço. Nesta abordagem, o passo seguinte é identificar um defeito específico no gene que esteja associado a determinada exposição ambiental. Um exemplo é o achado entre um defeito específico no gene p53 em pacientes com carcinoma hepatocelular expostos à aflatoxina. Para determinar a mutação específica encontrada nestes pacientes, pesquisadores avaliaram amostras de carcinoma hepatocelular de pacientes de 14 países. A mutação foi encontrada em 17% (12 de 72) das amostras tumorais de quatro países do sudeste da África e da costa sudeste da Ásia, mas em nenhuma das 95 amostras de outras localizações geográficas que incluem América do Norte, Europa, Oriente Médio e Japão. Os quatro países onde a mutação foi encontrada, China, Vietnã, África do Sul e Moçambique abrigam a maioria de casos de carcinoma hepatocelular do mundo, além de apresentarem um clima quente e úmido, o que favorece o crescimento de produtores de aflatoxina. A taxa de portadores do vírus da hepatite B foi alta e não variou entre os países estudados. Porém, o risco de exposição à aflatoxina realmente variou entre esses países, e a presença da mutação foi correlacionada com a exposição às aflatoxinas. Foi verificado que a aflatoxina tem um papel causal precoce no desenvolvimento de tumores hepáticos. Os estudos nos quais são combinados métodos epidemiológicos e moleculares podem confirmar um papel etiológico para certos agentes ao demonstrar efeitos específicos nos genes. Além disso, esses estudos podem sugerir vias e mecanismos que podem estar envolvidos no desenvolvimento de certos tipos de câncer e de outras doenças. No entanto, esses estudos combinados podem ajudar a determinar que a doença não é primariamente causada por fatores ambientais. Por exemplo, investigadores demonstraram a natureza exata da mutação do p53 ao indicarem que um determinado câncer não resultou de carcinógeno ambiental, mas foi causado por mutagênese endógena, como ocorre nos pacientes com câncer de cabeça e pescoço que não bebem nem fumam. Apesar de tudo, em muitas situações nas quais os fatores genéticos e ambientais estão implicados, não há informação suficiente para delinear a natureza específica da relação de causalidade de muitas doenças oncológicas. Referências Bibliográficas 1. Grant BF. The impact of a family history of alcoholism on the relationship between age at onset of alcohol use and DSM-IV alcohol dependence: results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. Alcohol Health Res World. 1998;22(2): Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oralcontraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994;344(8935): Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, Goodman SN, Hruban RH, Eby YJ, Couch MJ, Forastiere AA, Sidransky D. Association between cigarette smoking and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 1995;332(11): Ozturk M. p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet. 1991;338(8779): Aguilar F, Harris CC, Sun T, Hollstein M, Cerutti P. Geographic variation of p53 mutational profile in nonmalignant human liver. Science. 1994;264(5163): Harris CC. p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and risk assessment. Science. 1993;262(5142): Analisando os Números dos Artigos 19

20 RADAR Fabio Passetti 1- Pesquisador da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA 2-Doutor em Bioinformática pela USP 3-Mestre em Bioquímica pela USP 4-Bacharel em Ciências Biológicas pela UNESP RADAR 2 A bioinformática e a medicina personalizada O Projeto Genoma Humano foi uma iniciativa acadêmica que resultou na apresentação, em 21, do primeiro rascunho da sequência do DNA presente em células humanas, o genoma humano. O projeto levou 13 anos para ser concluído, contou com milhares de colaboradores e consumiu entre 3 milhões e 3 bilhões de dólares. O termo genômica foi cunhado nesta época e usado para definir uma área do conhecimento que visa o estudo de todo o genoma de um organismo. Desde então, abordagens que almejam estudar todo o repertório de transcritos e proteínas também ganharam o sufixo "ômica" e seus próprios campos de pesquisa: transcriptômica e proteômica. Independente da origem dos dados, a genômica, a transcriptômica e a proteômica têm como característica a produção de grandes volumes de dados brutos. Por sua vez, a Bioinformática usa conceitos de computação, biologia, medicina e estatística para organizar e extrair o significado biológico de experimentos realizados em equipamentos que produzem grande volume de dados. Por ser uma área interdisciplinar, a formação de um bioinformata tem como pré-requisito o aprendizado de pelo menos uma linguagem de programação. Entretanto, um médico oncologista ou um pesquisador que não domine uma linguagem de programação pode navegar por sites da internet construídos por bioinformatas, pois eles possibilitam a prospecção de novos candidatos a marcadores moleculares. Oncomine ( e Connectivity Map ( são dois bons exemplos destes sites. O Oncomine possibilita comparar o perfil de expressão de genes de diferentes tipos tumorais. Já com o Connectivity Map, é possível investigar como o perfil de expressão de genes pode ser usado para a proposição do uso de moléculas no tratamento de outros tipos de tumores. Com isso, é viável buscar novos usos de medicamentos já aprovados para o tratamento clínico, sem a necessidade de grandes aportes financeiros para a obtenção de novas drogas farmacológicas. Mas a Bioinformática não está resumida à busca de novos marcadores moleculares que usam experimentos de perfil de expressão dos genes. A Bioinformática pode auxiliar o médico oncologista no intuito de disponibilizar repositórios de mutações somáticas detectadas em diversos tumores. Este é o caso do COSMIC Database (www. sanger.ac.uk/genetics/cgp/cosmic/). Usando o COSMIC Database, é possível investigar quais são as mutações detectadas com maior frequência nos casos, por exemplo, de câncer de próstata, e o significado clínico dessas mutações pode ser investigado usando o Online Mendelian Inheritance in Man ( A Bioinformática é utilizada também no estudo do genoma de homens e mulheres saudáveis, com o objetivo de melhor compreender as variações populacionais e suas implicações no desenvolvimento de doenças. Neste sentido, foram lançados dois grandes projetos denominados HapMap (hapmap.ncbi.nlm.nih.gov) e 1 Genomes ( Ambos os projetos pretendem analisar o perfil genético de milhares de indivíduos usando a genômica como fonte de dados. Por exemplo, o 1 Genomes está sendo executado em virtude do desenvolvimento de sequenciadores de DNA de segunda geração também conhecidos como Next-generation Sequencing ou NGS que permitem o sequenciamento de um genoma humano por menos de 5 mil dólares. Levando-se em consideração que já há uma terceira geração de sequenciadores de DNA prestes a ser comercializada que promete reduzir esse valor a mil dólares, a era da medicina personalizada está ficando, a cada dia, mais próxima da realidade do médico oncologista. A associação de um médico oncologista a um bioinformata será, portanto, cada vez mais frequente. Assim, o genoma de um paciente poderá ser sequenciado e analisado a preços cada vez mais acessíveis e em um tempo cada vez menor. Dessa forma, o tratamento a que o paciente será submetido poderá ser escolhido em função de seu background genético e, portanto, será cada vez mais personalizado.