14 DESTAQUES 20 FARMACOLOGIA

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1 Periódico Janeiro / Fevereiro de 2011 Ano IV Número 14 Aspecto histológico da medula óssea de paciente com leucemia aguda: infiltração por células monomórficas em substituição ao tecido hematopoiético normal. 02 EDITORIAL O uso off label de medicamentos oncológicos PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE Overdiagnosis em câncer CONVIDADO DO MÊS EVERARDO CANCELA BRAGA Cuidado oncológico colaborativo 06 ATUALIZAÇÕES Gastrointestinal Risk of colorectal cancer in men on long-term androgen deprivation therapy for prostate cancer Mama Alcohol consumption and breast cancer recurrence and survival among women with early-stage breast cancer: the life after cancer epidemiology study Cabeça e Pescoço Adjuvant chemotherapy prior to postoperative concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced head and neck cancer Hematologia A randomized comparison of 4 courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study Radioterapia Reirradiation of large-volume recurrent glioma with pulsed reduced-dose-rate radiotherapy Tórax Assessment of lung-cancer mortality reduction from CT Screening 14 DESTAQUES San Antonio 2010 ASH 18 ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS Tamanho amostral: há um número mágico? 20 FARMACOLOGIA Inibidores de osteólise SEÇÃO MULTIDISCIPLINAR PSICOLOGIA Depressão e transtorno de ajustamento CASO CLÍNICO Câncer de pulmão metastático de longa evolução: relato de caso e revisão da literatura

2 EDITORIAL FERNANDO METON Diretor do ICOI Instituto COI Gerente de Educação e Pesquisa da COI Clínicas Oncológicas Integradas Médico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA Mestrando em Clínica Médica pela UFRJ Editorial 02 O uso off label de medicamentos oncológicos Como oncologistas, cada vez mais passamos por dificuldades na liberação de protocolos de tratamento para nossos pacientes junto às operadoras de saúde. Muitas vezes, somos solicitados a encaminhar literatura que justifique a indicação do tratamento. Outras vezes, recebemos a negativa da operadora, com a justificativa de que o tratamento solicitado é off label ou é considerado tratamento experimental. O que precisamos entender é o que a ANVISA define como off label, bem como esclarecer quais são os critérios indicados pela ANS para que as O uso off label de medicamento é quando este é utilizado sem aprovação, isto é, sem constar a indicação em bula. Mas será que o uso de quimioterápicos sem constar a indicação em bula é uma má prática médica? operadoras de saúde ofereçam os tratamentos prescritos pelos oncologistas no sistema suplementar de saúde. No site da ANVISA, existe umas seção que descreve Como a ANVISA vê o uso off label de medicamentos. O uso off label de medicamento é quando este é utilizado sem aprovação, isto é, sem constar a indicação em bula. Mas será que o uso de quimioterápicos sem constar a indicação em bula é uma má prática médica? Uma droga pode ser off label, segundo a ESMO em três situações: (1) as etapas de solicitação de extensão da indicação ainda não foram realizadas, apesar da disponibilidade de evidências; (2) a indicação está na chamada zona cinzenta da medicina baseada em evidência na qual o alto nível de evidência é dificil de ser encontrado, como no caso de doenças raras que grandes ensaios clínicos são necessários para se confirmar o benefício; (3) devido as drogas serem ineficazes ou não existirem motivos para se acreditar que elas sejam eficazes. Creio que, quando indicada, apenas a situação 3 deva ser considerada má prática. Uma grande dificuldade encontrada é quando a patente de uma medicação chega ao fim. Dessa forma, nenhuma indústria farmacêutica passa a ter interesse em realizar caros ensaios clínicos para estender a indicação da droga. Um bom exemplo que nos deparamos com frequência é a dificuldade para conseguirmos aprovação de tratamento de pacientes com câncer de estômago previamente tratados. O único estudo de fase III com indicação de segunda linha de tratamento paliativo foi apresentado no congresso da ASCO de 2009, onde se comparou o uso do irinotecano vs o melhor suporte clínico. Apesar de o estudo ter sido interrompido precocemente devido à dificuldade na inclusão de pacientes, demonstrou-se o benefício em sobrevida global a favor do irinotecano [HR=2,85; IC 95%: 1,41-5,79; teste de log rank bicaudal: P=0,0027)]. A dificuldade de inclusão para este estudo ficou clara, pois a maioria dos centros pelo mundo oferecem algum tratamento off label em segunda linha. Poucos oncologistas ofereceriam para seus pacientes a participação em um estudo em que um dos braços fosse o melhor suporte clínico. Até que ponto deveremos exigir altos níveis de evidência para liberação de um tratamento sem comprometer os preceitos éticos? Atualmente, estamos com grande dificuldade junto a algumas operadoras de saúde em conseguir liberação do tratamento com esta indicação. No caso acima, ou as agências regulatórias reavaliam os critérios de extensão em bula com base em estudos de fase II ou será necessária a realização de estudos de fase III incentivados pelo governo. A Italian Medical Oncology Association publicou recentemente um estudo no qual foram avaliadas prescrições de quimioterapia realizadas em pacientes de 15 centros de oncologia italianos em maio de Cerca de 644 pacientes que receberam medicações foram avaliados nesse estudo. Destes, 199 (18,9%) das prescrições foram consideradas off label. Em 92 casos (46,2%), as medicações foram utilizadas para uma neoplasia que não tinha aprovação, porém com evidência científica (um ou mais ensaios clínicos randomizados ou ensaios clínicos de fase II publicados em revistas oncológicas importantes). Fica para reflexão: até que ponto deveremos exigir altos níveis de evidência para liberação de um tratamento sem comprometer os preceitos éticos?

3 PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE RONALDO SILVA Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce da COI Mestre e Doutorando em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZ Especialista em Oncologia Clínica pelo INCA Especialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ Overdiagnosis em câncer Muitos de minha geração aprenderam nos bancos das faculdades de medicina que o câncer é uma neoplasia maligna cujo curso natural é a morte. Isso foi há mais de 20 anos, antes do aparecimento das estratégias recentes de detecção precoce dos cânceres. Com o advento de técnicas de diagnóstico que permitem a identificação do câncer antes do aparecimento de sinais e sintomas, a palavra As neoplasias malignas de comportamento muito lento ou não progressivo jamais seriam diagnosticadas se não fosse pela oferta de alguns exames de detecção precoce. câncer agora significa um conjunto de alterações celulares com comportamentos biológicos heterogêneos. Alguns cânceres crescem rapidamente, outros mais lentamente, alguns são extremamente lentos e até mesmo param de crescer ou regridem. As neoplasias malignas de comportamento muito lento ou não progressivo jamais seriam diagnosticadas se não fosse pela oferta de alguns exames de detecção precoce. Esses tumores jamais poderiam produzir sintomas ou morte em seus portadores. O termo overdiagnosis, cunhado recentemente, representa o diagnóstico de tumores que crescem muito lentamente ou tumores que não progridem (e eventualmente regridem) no contexto da detecção precoce de alguns cânceres. Para que exista overdiagnosis é preciso dois pré-requisitos: um número considerável de cânceres subclínicos e uma ação que leve à detecção precoce destes cânceres. As evidências destes dois pré-requisitos vieram de estudos de autópsias, em indivíduos que morreram de outras causas que não câncer, e de estudos randomizados e observacionais de programas de rastreamento, principalmente dos cânceres de próstata e mama. Embora seja difícil o cálculo da taxa de overdiagnosis em populações com câncer diagnosticado em programa de rastreamento, os valores podem chegar a aproximadamente 10%-30% no câncer de mama e 70% no câncer de próstata. Pode ser difícil avaliar quando ocorreu overdiagnosis em um indivíduo, mas é relativamente fácil identificar sua ocorrência em populações. Rápidos aumentos na taxas de incidência e de exames diagnósticos, acompanhados de taxas de mortalidade estáveis, são sugestivos de overdiagnosis. No caso do câncer de próstata e mama, a análise é mais complexa, pois as taxas de mortalidade caíram nos últimos 15 anos. De qualquer modo, é possível que os avanços na biologia molecular permitam predizer com mais precisão os diferentes comportamentos biológicos no nível individual. A questão ( overdiagnosis ) vem sendo debatida com afinco na Europa e mais recentemente nos EUA, entretanto, é muito pouco ou quase nada discutida em nosso meio. Um dos problemas do overdiagnosis é que, além dos indivíduos não se beneficiarem do tratamento desnecessário ( overtreatment ), esses tratamentos podem causar danos (físicos e psicológicos). Diversos pontos estão sendo levantados nesse debate e, muitos deles podem mudar o modo como oferecemos os programas de detecção precoce. Duas constatações aparecem bem fortes. A primeira é que não podemos mais utilizar recursos com diagnóstico e tratamento, se não contribuímos para o bem-estar dos indivíduos. A segunda é que passamos a ter a obrigação de educar pacientes e profissionais de saúde para explicar mais e fazer menos, quando apropriado. Para finalizar, uma dica de leitura. Para quem gosta de esmiuçar os meandros da prática médica nas sociedades ocidentais, recomendo o livro do professor Barron Lerner da Universidade de Columbia, nos EUA, sobre a história da luta contra o câncer de mama nos EUA e as polêmicas relacionadas ao rastreamento mamográfico e tratamento cirúrgico. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Welch HG, Black WC. Overdiagnosis in Cancer. J Natl Cancer Inst; 102: , Esserman L, Thompson I. Solving the Overdiagnosis Dilemma. J Natl Cancer Inst; 102: , Lerner BH. The Breast Cancer Wars: fear, hope, and the pursuit of a cure in twentieth-century America. New York: Oxford University Press, Prevenção e detecção precoce 03

4 CONVIDADO DO MÊS EVERARDO CANCELA BRAGA Cuidado oncológico colaborativo Dado ao crescente número de pessoas vivendo com câncer como uma condição médica crônica, um programa de acompanhamento do cuidado desta doença é necessário para abordar a sua prevenção, diagnóstico, tratamento e impacto na saúde. Assessor de Gerenciamento da Saúde na COI Clinícas Oncológicas Integradas Ex-Secretário-Executivo Substituto e Gerente-Geral de Estrutura e Operação dos Produtos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS) Mestrado em Saúde Pública pela ENSP Especialista em Administração Hospitalar pela PUC MBA em Regulação de Saúde Suplementar pela FGV Tradicionalmente os programas de acompanhamento de doenças tinham foco nas doenças de maior prevalência e custo como asma, diabetes e cardiopatias. Posteriormente, passaram a ser utilizados para lombalgias, obesidade e doenças de baixa prevalência e alto custo. Com o reconhecimento de que as comorbidades surgem em condições crônicas e necessitam cuidados adequados, esses programas evoluíram para utilizar os modelos de atenção ao paciente altamente integrados e abrangentes. Os pacientes com múltiplas condições crônicas, na ausência de uma coordenação do seu tratamento, podem aumentar a ansiedade e a complexidade do cuidado contínuo ao terem que percorrer sozinhos o complexo sistema de saúde, coordenando seus cuidados e transmitindo informação de um profissional de saúde para o próximo. Portanto, o acompanhamento desse cuidado é importante para muitas doenças que acometem as pessoas mais idosas, notadamente o câncer. Três quartos dos casos de câncer ocorrem em pessoas com mais de 55 anos, e as pessoas acima de 65 anos têm mais de uma condição médica crônica. Dado ao crescente número de pessoas vivendo com câncer como uma condição médica crônica, um programa de acompanhamento do cuidado desta doença é necessário para abordar a sua prevenção, diagnóstico, tratamento e impacto na saúde. O cenário de recursos financeiros limitados e os custos altos e crescentes reforçam a atualidade de medidas deste tipo em organizações que valorizem medidas de efetividade clínica e qualidade de vida. Um estudo do Medicaid nos EUA mostrou que o screening e a detecção precoce do câncer para os pacientes com mais de 50 anos só foi recomendado em cerca de 50 a 60% das oportunidades. A realização efetiva do screening foi ainda pior: somente cerca de 30% dos pacientes foram avaliados para o câncer colorretal, fizeram uma mamografia nos últimos 2 anos e um colpocitológico em 3 anos. As pessoas com maior probabilidade de desenvolver câncer devem receber um tipo de screening diferenciado, mais precoce e com metodologia própria, evitando-se diagnósticos em um estádio mais avançado da doença, o que implica em um custo mais elevado e menor chance de cura. DEFINIÇÃO DE CUIDADO ONCOLÓGICO COLABORATIVO ESTRATÉGIAS PARA DESENVOLVIMENTO DO CUIDADO ONCOLÓGICO COLABORATIVO Convidado do Mês 04 É um conjunto de ações para acompanhamento do cuidado às pessoas acometidas por câncer, abordado na sua integralidade pela prevenção, diagnóstico, tratamento e impactos no estado de saúde, mediante medidas com comprovada efetividade clínica e que resultem em melhor qualidade de vida. Desenvolver ações integradas e protocolizadas que possibilitem a adequada recuperação do estado de saúde do paciente oncológico e consequente melhor efetividade clínica; Orientar o processo de tratamento do paciente oncológico, não só no atendimento interdisciplinar, e sempre com foco na preservação da sua qualidade de vida.

5 Os indivíduos com câncer tratável podem se beneficiar de um programa que coordene o cuidado da doença. É importante pensar no câncer como um contínuo, da prevenção ao diagnóstico e, mesmo, ao tratamento no fim da vida. A maioria dos programas de acompanhamento para condições crônicas enfatiza a aderência do A maioria dos programas de acompanhamento para condições crônicas enfatiza a aderência do paciente ao uso de medicação e aos hábitos de vida saudável, como dieta equilibrada e atividade física. paciente ao uso de medicação e aos hábitos de vida saudável, como dieta equilibrada e atividade física. Um programa específico para oncologia deve ir mais fundo no cuidado do paciente. Um dos caminhos mais recentes para qualificar o cuidado oncológico é envolver os orientadores do paciente no estádio inicial do diagnóstico de um câncer. Além disso, o programa deve abordar duas áreas temáticas: eventos adversos físicos do tratamento do câncer e aspectos psicossociais deste cuidado. Este acompanhamento do cuidado ao paciente oncológico deve ter como objetivos: Realizar um acompanhamento individual sistemático; Garantir o mais avançado suporte multidisciplinar; Coordenar as medidas que viabilizem o atendimento nos diversos tipos de serviços e os profissionais de saúde envolvidos no tratamento, facilitando-se a comunicação entre eles, e entre estes e o paciente, bem como seu orientador. Os princípios norteadores desse trabalho são: Estimulo à iniciativa e ao comprometimento (co- -responsabilidade) do paciente e seu orientador em relação ao seu processo de tratamento; Acolhimento; Unidade na conduta multidisciplinar. Diversas atividades podem ser desenvolvidas ao longo do trabalho, observando-se as seguintes dimensões: acompanhamento individualizado ao paciente oncológico e seu orientador, suporte interdisciplinar, atendimento especializado e fundamentos epidemiológicos. Em um estudo realizado nos EUA por Kroenke e cols., publicado no JAMA de 14 de julho de 2010, foi demonstrado que a dor e a depressão foram significativamente melhoradas nos pacientes com câncer que receberam um acompanhamento de seu cuidado por contatos telefônicos e monitoramento domiciliar automatizado dos sintomas (via webpage). O estabelecimento de um conjunto de ações para acompanhamento do cuidado ao paciente oncológico por um serviço especializado deve ser fundamentado na experiência acumulada e excelência desses serviços, alinhado às melhores práticas e diretrizes clínicas disponíveis, bem como às legislações e normativos sobre Ética e Exercício Profissional vigentes. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Um dos caminhos mais recentes para qualificar o cuidado oncológico é envolver os orientadores do paciente no estádio inicial do diagnóstico de um câncer. 1. Cancer Disparities Research Partnership Program. Patient navigator. Available at: cdrp/navigator.html. Acesso em 22 de março de Costich T, Lee FC. Improving cancer care in a Kentucky managed care plan: A case study of cancer disease management. Dis Manag. 2003;6: Fetterolf DE, Terry R. Oncology disease management. Dis Manag. 2007;10: Kash KM, Sharma S, Goldfarb N. Is disease management right for oncology? Pop Health Manag. 2009; 12: Kroenke K, Theobald D, Wu J et al. Effect of telecare man- agement on pain and depression in patients with cancer. JAMA 2010;304: Lee FC. Employer-based disease management programs in cancer. Dis Manag Health Outcomes. 2004;12: Reagan M. Cancer and disease management: Indications for action. Dis Manag Health Outcomes. 1999;6: Teitelman DL, Lee FC. The Florida Blue s experience in improving cancer management. Oncol News Intl. 2002:11: Convidado do Mês 05

6 ATUALIZAÇÕES GASTROINTESTINAL FERNANDO METON ANA PAULA VICTORINO J Natl Cancer Inst. 2010;102(23): Risk of colorectal cancer in men on long-term androgen deprivation therapy for prostate cancer Gillessen S, Templeton A, Marra G, Kuo YF, Valtorta E, Shahinian VB Introdução Neste estudo retrospectivo foram identificados, em uma base de dados americana, homens diagnosticados com câncer de próstata em 1993 e O objetivo principal foi a determinação de câncer colorretal (CCR) como segundo tumor primário. A influência da privação androgênica (PA) foi avaliada, ajustada para as características dos pacientes e do câncer de próstata. Resultados Os homens submetidos à orquiectomia apresentaram maior taxa de incidência de CCR (6,3 por 1000 pessoas-ano, IC 95% 5,3-7,5), seguidos por homens tratados com agonista GnRH (4,4 por 1000 pessoas-ano; IC 95%: 4,0-4,9) e homens não submetidos à PA (3,7 por 1000 pessoas-ano, IC 95%: 3,5-3,9). Após o ajuste para as características dos pacientes e do câncer de próstata, houve um aumento estatisticamente significativo do risco de CCR associado com maior duração da PA. Em comparação com a ausência de PA, houve um aumento do risco de CCR associado ao uso de terapia com agonista de GnRH por 25 meses ou mais (HR=1,31; IC 95%: 1,12-1,53) ou com orquiectomia (HR=1,37; IC 95%: 1,14-1,66). Comentários Na maioria dos pacientes com câncer de próstata, o tratamento com agonista GnRH ou orquiectomia inibe a síntese de andrógenos, o que leva à redução dos níveis de testosterona plasmática, com consequente redução de PSA e regressão tumoral. O CCR não é considerado uma neoplasia hormônio- -relacionada, embora existam evidências de que os hormônios sexuais sejam relevantes para o seu desenvolvimento. Os estudos epidemiológicos e observacionais em mulheres têm demonstrado que um aumento nos hormônios femininos está associado a uma redução do risco de desenvolver CCR. Pouco se sabe sobre a associação entre os níveis de hormônio sexual e o risco de CCR em homens. Gillessen e cols. apresentaram uma interessante avaliação da associação entre o tratamento com PA para pacientes de câncer de próstata e o risco de desenvolvimento de CCR. Os pacientes que receberam tratamento com agonista GnRH ou orquiectomia apresentaram aumento de 30 a 40% no risco de desenvolver CCR em relação àqueles que não foram submetidos a tais procedimentos. O aumento do risco esteve relacionado com a duração superior da PA. A história médica, o estilo de vida e fatores dietéticos, que estão relacionados ao desenvolvimento do câncer de cólon, podem representar fatores de confundimento importantes e devem ser levados em conta quando se avalia a relação entre PA e câncer de cólon. Por exemplo, a obesidade e a hiperinsulinemia estão relacionadas ao aumento do CCR. Observamos que os homens obesos apresentam menores níveis de testosterona e que o tratamento com PA leva à redução da resistência à insulina. Os resultados de Gillessen e cols. reforçam a necessidade de discussão dos riscos e benefícios ao início da terapia de PA, a necessidade de exames de rotina para CCR e a adoção de práticas saudáveis na tentativa de combater algumas das desvantagens das terapias antiandrógeno. Atualizações 06 Tabela: Características dos carcinomas colorretais em função da privação androgênica. Privação androgênica Número de pacientes Doença localizada inicial (%) P Tumores pouco diferenciados ou indiferenciados (%) Nenhuma ,073 21,4 0,13 Agonista GnRH ,8 18,6 Orquiectomia ,5 30,6 P * Gráfico adaptado do artigo original.

7 MAMA ALEXANDRE BOUKAI J Clin Oncol. 2010;28(29): Alcohol consumption and breast cancer recurrence and survival among women with early-stage breast cancer: the life after cancer epidemiology study Kwan ML, Kushi LH, Weltzien E, Tam EK, Castillo A, Sweeney C, Caan BJ Introdução Neste estudo, foram investigados os efeitos do álcool sobre o prognóstico e a sobrevida do câncer de mama em sobreviventes de câncer da mama em estádio inicial referentes ao estudo prospectivo LACE. O consumo de álcool (por exemplo, vinho, cerveja e licor) foi avaliado na entrada da coorte através de um questionário de frequência alimentar. Este é um dos maiores estudos prospectivos com sobreviventes de câncer de mama onde foi explorado o papel da ingestão alcoólica no prognóstico daquelas com doença em estádio inicial. Resultados Após um seguimento médio de 7,4 anos, 293 recidivas do câncer de mama e 273 óbitos foram observados. Novecentos e cinquenta e oito mulheres (51%) foram consideradas alcoolistas (> 0,5g/dia de álcool) e a maioria consumiu vinho (89%). Beber 6g/dia de álcool comparado com não beber foi associado a um risco aumentado de recorrência (HR 1,35; IC 95%: 1,00-1,83) e óbito por câncer de mama (HR, 1,51; IC 95%: 1,00-2,29). O aumento do risco de recidiva pareceu ser maior nas pacientes na pós-menopausa (HR, 1,51; IC 95%: 1,05-2,19) e com sobrepeso ou obesas (HR, 1,60; IC 95%: 1,08-2,38). Foi sugerido um efeito cardioprotetor do álcool para o óbito não relacionado ao câncer de mama. Comentários Este é um dos maiores estudos prospectivos com sobreviventes de câncer de mama onde foi explorado o papel da ingestão alcoólica no prognósti- Tabela: Consumo de álcool relacionado à recorrência e morte por câncer de mama no estudo LACE. co daquelas com doença em estádio inicial. Foi demonstrado um aumento do risco de recidiva da neoplasia após 2 anos de diagnóstico em mulheres consumidoras de bebidas alcoólicas, principalmente na pós-menopausa e nas obesas, porém não se evidenciou redução da sobrevida global. Sabemos que o consumo de álcool também está relacionado ao aumento da incidência de câncer de mama na população geral, e uma hipótese é de que o álcool eleve os níveis de estrogênio nas mulheres na pré e pós-menopausa. O estudo da relação entre a bebida alcoólica e a mortalidade das mulheres com história prévia de câncer de mama é bastante complexo, pois o álcool, apesar de aumentar a taxa de incidência e a recorrência de câncer de mama, pode reduzir a taxa de mortalidade por doenças cardiovasculares no que diz respeito ao consumo moderado da bebida. O efeito cardioprotetor do álcool pode ter sido o fator que contrabalançou seus efeitos deletérios não alterando, portanto, a sobrevida global das pacientes. Neste estudo, foi demonstrado que os fatores comportamentais, como a ingestão alcoólica, podem alterar o prognóstico das pacientes com câncer de mama e que, além das opções terapêuticas, é fundamental discutirmos no consultório a possibilidade de mudanças no estilo de vida dessas pacientes. RECORRÊNCIA DE CÂNCER DE MAMA MORTES POR CÂNCER DE MAMA Consumo de Álcool gm/d Nº Nº de Eventos HR 95% CI Nº de Eventos HR 95% CI Nenhum referência 69 referência < 6, ,05 0,78 a 1, ,13 0,74 a 1,70 6, ,35 1,00 a 2, ,51 1,00 a 2,29 P 0,04 0,05 * Tabela adaptada do artigo original. Atualizações 07

8 CABEÇA E PESCOÇO LUIZ HENRIQUE ARAÚJO Radiother Oncol. 2010;97(2): Adjuvant chemotherapy prior to postoperative concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced head and neck cancer Choe KS, Salama JK, Stenson KM, Blair EA, Witt ME, Cohen EEW, Haraf DJ, Vokes EE Atualizações 08 Introdução Neste estudo foi avaliado, de forma retrospectiva, o benefício da quimioterapia adjuvante antes da quimiorradioterapia (QRT) nos pacientes submetidos à cirurgia por tumores avançados de cabeça e pescoço. Para esta análise, foram utilizados os dados de pacientes tratados em protocolos de adjuvância em 3 ensaios clínicos de fase II, conduzidos em centros americanos. Os tratamentos utilizados incluíram QRT concomitante em 2 estudos, enquanto em um estudo foi utilizada a estratégia de quimioterapia isolada seguida de QRT. Foram incluídos somente os pacientes submetidos à ressecção cirúrgica completa de toda doença, com o diagnóstico de carcinoma de células escamosas ou pouco diferenciado da região da cabeça e pescoço em estádios III ou IV. Resultados Foram avaliados 41 pacientes, sendo 25 tratados com quimioterapia adjuvante seguida de QRT (grupo da adjuvância) e 14 tratados exclusivamente com QRT adjuvante (grupo controle). A idade mediana foi de 52 anos, 65% do sexo masculino e todos apresentavam performance status de 0 ou 1. A percentagem de tumores T3-4 foi de 12% no grupo da adjuvância vs 25% no grupo controle (P=0,13), enquanto os tumores N2b-N3 estavam presentes em 40% no grupo da adjuvância vs 62% no grupo controle (P=0,15). A quimioterapia adjuvante utilizada foi a carboplatina em combinação com paclitaxel semanalmente, enquanto a QRT que foi indicada em todos os pacientes continha paclitaxel e fluorouracil, em concomitância com a radioterapia. Durante a quimioterapia adjuvante, 10 pacientes apresentaram toxicidade graus 3 ou 4, porém sem atraso no início da QRT. Com um tempo de seguimento mediano de 72 meses, não foram encontradas recidivas no grupo tratado com quimioterapia adjuvante, porém 4 pacientes tiveram recidiva no grupo controle. O risco de recidiva em 5 anos foi de 0% e de 28,9% no grupo de adjuvância e no grupo controle, respectivamente (P=0,0074). No entanto, não houve diferença em sobrevida (P=0,70). Comentários O tratamento adjuvante padrão para os pacientes de alto risco, ou seja, com margens positivas ou extravasamento capsular linfonodal, compreende quimioterapia e radioterapia concomitantes, com benefício confirmado em 2 grandes estudos internacionais (RTOG 9501 e EORTC 22931). A vantagem desse tratamento está no melhor controle locorregional. Entretanto, a falha a distância tem se mostrado a principal causa de recidivas em estudos recentes, especialmente para os pacientes com extensa doença nodal. Nesta situação, a Tabela: Fatores associados à recorrência de câncer de cabeça e pescoço (análise univariada). possibilidade de oferecer quimioterapia adjuvante, previamente à QRT, pode trazer novo alento. No estudo em questão, foi demonstrado que os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante tiveram uma taxa menor de recidiva em relação ao grupo controle. Apesar de retrospectivos, estes dados embasam a necessidade de ensaios clínicos que elucidem esta questão. Fora de ensaios clínicos, há de se acreditar que os pacientes selecionados, com fatores de prognóstico ruim, possam se beneficiar de estratégias agressivas que envolvam terapia multimodal e, eventualmente, quimioterapia adjuvante prévia à QRT. Variáveis SLD - 5 anos (%) P-valor QT adjuvante (sim vs não) ,007 Idade ( 52 vs > 52 anos) ,037 Estádio T (T1-2 vs T3-4) ,002 Estádio N (N0-2a vs N2b-3) ,230 No estudo em questão, foi demonstrado que os pacientes tratados com quimioterapia adjuvante tiveram uma taxa menor de recidiva em relação ao grupo controle. Abreviações: SLD, sobrevida livre de doença; QT, quimioterapia.

9 HEMATOLOGIA JULIANE MUSACCHIO Blood. 2011;117(8): A randomized comparison of 4 courses of standard-dose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study Miyawaki S, Ohtake S, Fujisawa S, Kiyoi H, Shinagawa K, Usui N, Sakura T, Miyamura K, Nakaseko C, Miyazaki Y, Fujieda A, Nagai T, Yamane T, Taniwaki M, Takahashi M, Yagasaki F, Kimura Y, Asou N, Sakamaki H, Handa H, Honda S, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R Introdução Este foi um estudo prospectivo e randomizado para avaliar o melhor tratamento de consolidação após a remissão completa em pacientes com leucemia mieloide aguda com menos que 65 anos de idade. Um total de 781 pacientes foram randomizados para receberem tratamento de consolidação com 3 cursos de alta dose de citarabina isolada (HiDAC 2g/m 2 duas vezes ao dia por 5 dias) ou 4 cursos da dose padrão convencional de quimioterapia com várias medicações, conforme o estudo JALSG AML97. Neste protocolo, era administrada citarabina na dose de 200mg/m 2 em 24h por 5 dias em todos os 4 cursos de quimioterapia, sendo que a primeira combinação era com mitoxantrone (7mg/m 2 por 3 dias), o segundo curso com daunorrubicina (50mg/m 2 por 3 dias), o terceiro com aclaurorrubicina (20mg/m 2 por 5 dias) e o quarto e último curso com etoposide (100mg/m 2 por 5 dias), vincristina (0,8mg/m 2 no D8) e vindesina (2mg/m 2 no D10). Resultados A sobrevida livre de doença (SLD) em 5 anos foi de 43% para o grupo que recebeu HiDAC e 39% para o que recebeu vários tipos de quimioterápicos (P=0,724). A sobrevida global (SG) em 5 anos foi de 58% e 56%, respectivamente (P=0,954). Dentre os pacientes do grupo de citogenética com risco favorável (n=218), a SLD em 5 anos foi de 57% para o tratamento com HiDAC e 39% para aqueles tratados com várias medicações (P=0,050). Já a SG em 5 anos foi de 75% e 66%, respectivamente (P=0,174). No grupo tratado com HiDAC, o nadir do número dos leucócitos foi menor, a duração da contagem leucocitária com menos que 1.000/L maior e a frequência de infecções documentadas maior que aqueles tratados com múltiplos agentes quimioterápicos. Comentários Para se determinar o melhor tratamento após a remissão, deveria haver vários estudos prospectivos e randomizados onde se fosse comparado o tratamento quimioterápico com o transplante de medula óssea (TMO). Embora haja limitações para o TMO, como a idade do paciente e a disponibilidade de doadores, é demonstrado na maioria dos estudos randomizados que o TMO oferece um prognóstico melhor e, no mínimo, não inferior para os pacientes com leucemia mieloide aguda de risco alto e intermediário. Atualmente, utiliza-se o esquema com HiDAC em vários centros desde a publicação do estudo CALGB No presente estudo, demonstrou-se também uma SLD melhor nos pacientes que o receberam e tinham citogenética de baixo risco quando se comparou àqueles tratados com múltiplas medicações. Assim, verificamos que o tratamento de consolidação deve ser selecionado com base nos fatores de prognóstico, como a citogenética, e o esquema alternativo ao HiDAC pode ser recomendado para os pacientes com risco intermediário ou alto, devido à sua menor toxicidade e taxas de resposta semelhantes. Já naqueles pacientes com citogenética favorável, a escolha deve ser o esquema com HiDAC. Gráficos: Sobrevida livre de doença (A) e sobrevida global (B) dos pacientes com leucemia mieloide aguda com citogenética favorável tratados com HiDAC e com múltiplos agentes quimioterápicos na fase de consolidação. (A) 1,0 (B) 1,0 Probabilidade 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 P = 0, HiDAC Múltiplos agentes quimioterápicos Meses 80 Probabilidade 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 P = 0, HiDAC Múltiplos agentes quimioterápicos Meses 80 * Gráficos adaptados do artigo original. Atualizações 09

10 RADIOTERAPIA MÁRCIO REISNER Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;79(3): Reirradiation of large-volume recurrent glioma with pulsed reduceddose-rate radiotherapy Adkison JB, Tomé W, Seo S, Richards GM, Robins HI, Rassmussen K, Welsh JS, Mahler PA, Howard SP Atualizações 10 Introdução A radioterapia pulsada com baixa taxa de dose (RPBT) é um tratamento que consiste na redução da taxa de dose eficaz com aumento do tempo de tratamento e que possibilita a ocorrência do reparo ao dano subletal concomitante à sua aplicação. Cento e três pacientes com gliomas recidivados e previamente irradiados foram submetidos à radiação com esquema de RPBT, utilizando-se pulsos de 0,2Gy com intervalos de 3 minutos e com uma taxa de dose aparente de 0,0667Gy/min para uma dose mediana de 50Gy com frações de 1,8 a 2Gy. O volume médio tratado foi de 403cm 3, com base na ressonância magnética com sequência T2 e 2cm de margem. Resultados Os pacientes submetidos à RPBT em até 14 meses após o primeiro tratamento apresentaram sobrevida mediana de 21 semanas, ao contrário dos pacientes submetidos à reirradiação com intervalo maior que 14 meses, cuja sobrevida mediana foi de 28 semanas. Estes resultados mostram-se superiores aos dados da literatura, já que apenas 16% dos pacientes foram tratados após a primeira recidiva (46% tratados após a segunda recidiva, 32% após a terceira e 4% após a quarta ou quinta recidivas). Os pacientes com gliomas de baixo grau obtiveram sobrevida mediana de 11,4 meses, contados após a reirradiação, enquanto valores de sobrevida mediana de 5,6 meses e 5,1 meses foram encontrados para os gliomas graus 3 e 4, respectivamente. O tratamento sistêmico prévio, como a utilização ou não da temozolamida, não exerceu influência sobre a toxicidade ou sobrevida do tratamento. Uma análise multivariada identificou a idade ao diagnóstico, o grau e escala de Karnofsky superior a 80 como fatores preditores de sobrevida após a reirradiação. Comentários Poucas são as possibilidades de tratamento para os pacientes com gliomas volumosos e previamente irradiados que apresentam recidivas e já foram submetidos a vários esquemas de quimioterapia ou aos anticorpos monoclonais. A dose mínima de radioterapia necessária para controlar um glioma consiste em 50Gy, uma dose difícil de ser alcançada com segurança quando se trata de uma reirradiação. Este é o primeiro estudo que descreve uma técnica capaz de promover a reirradiação de forma segura, com prescrição de doses em torno de 50Gy. Para se ter uma comparação, a maior série descrita na literatura havia sido publicada pela Universidade de Heidelberg, que utilizou a dose de 36Gy com 2Gy/dia em tumores com volume mediano de 49,3cm (o volume mediano neste estudo foi de 403,5cm 3 ). A estratégia de se utilizar radioterapia pulsada com uma menor taxa de dose baseia-se em um fenômeno da radiobiologia denominado reparo ao dano subletal. Este esquema de tratamento permite que este fenômeno ocorra já durante o momento da irradiação e não somente após a aplicação, como ocorre nos fracionamentos convencionais. Com isto, exploram-se ao máximo as diferenças biológicas existentes entre a reparação do tecido neuronal e da célula neoplásica, com diminuição da toxicidade e maximização da probabilidade de controle tumoral. Com este estudo, a RPBT mostrou-se uma estratégia segura e eficaz na reirradiação de gliomas volumosos, inclusive com a prescrição de altas doses com boa tolerância. Gráfico: Sobrevida após início da radioterapia pulsada com baixa taxa de dose, estratificada pelo grau histológico. Probabilidade de sobrevida (%) Baixo Grau Grau 3 (E/N=31/34) Grau 4 (E/N=45/46) P-valor: 0, Tempo de sobrevida (meses) Abreviaturas: E/N, evento/número total. * Gráfico adaptado do artigo original.

11 TÓRAX LUIZ HENRIQUE ARAÚJO CARLOS GIL FERREIRA CLARISSA BALDOTTO MAURO ZUKIN Lung Cancer. 2011;71(3): Assessment of lung-cancer mortality reduction from CT Screening Henschke C, Boffetta P, Gorlova O, Yip R, Delancey J, Foy M Introdução Essa análise retrospectiva foi conduzida para avaliação da redução de mortalidade por câncer de pulmão através de um programa de triagem com tomografia computadorizada (TC). Foram utilizadas coortes de pacientes provenientes de um ensaio clínico que envolveu a triagem com TC [New York Early Lung Cancer Action Project (NY- -ELCAP)] e duas coortes de pacientes não submetidos à TC de rotina. Estas coortes de controle haviam sido acompanhadas nos estudos CPS-II A redução da mortalidade se tornou evidente a partir do quarto ano de seguimento, com maior diferença entre o sexto e oitavo ano. (Cancer Prevention Study-II) e CARET (Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial). A taxa de mortalidade específica foi ajustada por idade, gênero, tabagismo e, então, comparada entre os pacientes. Resultados Entre 7995 voluntários participantes do NY-ELCAP, foram documentados 64 óbitos por câncer de pulmão. Este número está abaixo da taxa de óbitos estimada a partir da coorte do estudo CPS-II (redução de 36%) e do CARET (redução de 64%). A redução da mortalidade se tornou evidente a partir do quarto ano de seguimento, com maior diferença entre o sexto e oitavo ano. Gráfico: Taxa de mortalidade cumulativa de pacientes por câncer de pulmão por óbitos entre coortes dos estudos NY-ELCAP e CARET. Taxa de mortalidade por câncer de pulmão por óbitos Coorte NY-ELCAP Coorte CARET Tempo de seguimento (anos) * Gráfico adaptado do artigo original. Comentários Chegou finalmente o momento para indicarmos a triagem de câncer de pulmão através de TC seriada? Atualmente, esta é uma pergunta em voga em todo o mundo. Foi recentemente divulgado na mídia o resultado do estudo NLST (National Lung Screening Trial), conduzido pelo Instituto Nacional de Câncer americano. Diferentemente dos estudos anteriores, esse foi um estudo randomizado, em que 53 mil voluntários tabagistas foram acompanhados anualmente com TC ou radiografia de tórax para observação do surgimento de neoplasias pulmonares. Esse estudo demonstrou uma redução na ordem de 20,3% na mortalidade após 8 anos de seguimento mediano. Entretanto, a comunidade científica mundial aguarda ainda a publicação destes dados. Neste contexto, o artigo aqui apresentado novamente sugere um forte impacto da utilização da triagem com TC seriada. Com base nesses dados, começa a ficar claro que a Com base nesses dados, começa a ficar claro que a triagem pode realmente impactar na mortalidade por câncer de pulmão. triagem pode realmente impactar na mortalidade por câncer de pulmão. Entretanto, algumas questões ainda precisarão ser respondidas antes que esta estratégia se torne realidade. Qual a real magnitude da redução de mortalidade? Por quanto tempo deverá ser realizada e qual o momento ideal para se iniciar a triagem? Qual a melhor conduta para pacientes com nódulos detectados pela triagem? Como diferenciar nódulos agressivos de indolentes? Em dois estudos europeus (NELSON e MILD) estão sendo incluídos voluntários para triagem em diferentes frequências de exames e certamente adicionarão importantes informações. Ademais, novos softwares estão em desenvolvimento para melhor esclarecer o significado dos nódulos detectados, utilizando-se medidas de volume, e assim direcionar a conduta do médico assistente. Por fim, esses dados serão essenciais para a realização de análises de custo-efetividade e utilidade, especialmente em países de recursos limitados como o Brasil. Atualizações 11

12 DESTAQUES San Antonio 2010 ASH San Antonio 2010 ALINE COELHO GONÇALVES Entre os dias 8 a 12 de dezembro aconteceu em San Antonio, no Texas, o 33º Simpósio de Câncer de Mama. Esse é um dos eventos mais esperados do ano e reúne cientistas e médicos do mundo todo para apresentar e debater as novidades sobre câncer de mama. Destaques San Antonio, ASH 12 Neoadjuvância Neste ano foi dado um destaque importante ao tratamento neoadjuvante com o uso de drogas alvo. Para as pacientes com câncer de mama HER2 positivo foram apresentados 3 grandes estudos com uso de anti-her2: o GEPARQUINTO, o NeoSphere e o NeoALTTO. Untch apresentou os dados do estudo alemão GEPARQUINTO, que comparou o uso de trastuzumabe vs lapatinibe associados à quimioterapia no tratamento neo-adjuvante. Os resultados mostraram uma taxa de resposta patológica completa (RPC) de 45% nas pacientes que usaram trastuzumabe e 29% nas que usaram lapatinibe. Com significância estatística, esses dados corroboraram os dados do GEPARQUARTO, com efetividade do uso de trastuzumabe na neo-adjuvância e, além disso, mostraram a superioridade dessa medicação em relação ao lapatinibe neste cenário. O NeoSphere foi apresentado por Gianni. O desenho desse estudo de fase II teve 4 braços de tratamento neoadjuvante: taxotere + herceptin (TH); taxotere + herceptin + pertuzumabe (THP); herceptin + pertuzumabe (HP); taxotere + pertuzumabe (TP). Os resultados mostraram uma taxa de RPC de 29% com TH, 45,8% com THP, 16,8% com HP e 24% com TP. Também com significância estatística, esses dados demonstraram superioridade da combinação de 2 agentes alvo e quimioterapia no tratamento do câncer de mama HER2 positivo. Baselga apresentou o NeoALTTO, um estudo de fase III neoadjuvante, randomizado com 3 grupos: paclitaxel + lapatinibe (PL); paclitaxel + herceptin (PH); paclitaxel + herceptin + lapatinibe (PHL). A taxa de RPC foi de 51,3% (PHL) comparada a 29,5% (PH) e 24,7% (PL), com significado estatístico. Se as estratégias descritas acima se consolidarem, esse simpósio será lembrado para sempre como um prenúncio do tratamento neoadjuvante do câncer de mama HER2 positivo. Os dados do GEPARQUINTO para as pacientes com câncer de mama HER2 negativo foram apresentados por Minckwitz. Nesse estudo neoadjuvante, foi avaliado o uso de epirrubicina + ciclosfofamida (EC) seguido de docetaxel com ou sem bevacizumabe. Os resultados desse estudo não mostraram diferença significativa entre os grupos. Nos tumores triplos negativos, a taxa de RPC tende a ser maior no grupo do bevacizumabe. Adjuvância O resultado do estudo finlandês FinXX foi exposto. Nesse estudo, cuja primeira análise já foi publicada em 2009 na Lancet Oncology, foi avaliado no cenário adjuvante o uso de docetaxel seguido de 5FU + epirrubicina+ ciclofosfamida (FEC) vs docetaxel + xeloda seguido de ciclofosfamida + epirrubicina + xeloda (CEX). Em 10 anos de seguimento, não houve diferença de sobrevida global (SG) e sobrevida livre de recidiva (SLR) entre os grupos, porém na análise de subgrupos, as pacientes com tumor triplo negativo e as com mais que 3 linfonodos positivos tiveram vantagem em relação à SLR com uso do xeloda. O'Shaughnessy expôs os primeiros dados de eficácia do estudo de fase III adjuvante que compara antraciclina + ciclofosfamida (AC) seguido de docetaxel com ou sem xeloda em pacientes com estádio precoce e de alto risco. Num total de pacientes, após um acompanhamento mediano de 5 anos, houve diferença estatística na SG (HR 0,68; P=0,011) a favor do xeloda, porém na SLR não houve diferença até o momento. Uma análise de subgrupo sugeriu um benefício do xeloda nos tumores com Ki67 aumentado. Outra apresentação relevante no cenário adjuvante foi a atualização dos 10 anos de acompanhamento do BICRG0001 que confirmou a superioridade na SLR e SG do uso adjuvante de docetaxel + antraciclina + ciclofosfamida (TAC) comparado ao 5FU + antraciclina + ciclofosfamida (FAC) nas pacientes operáveis com axila positiva. A taxa de insuficiência cardíaca foi semelhante (3,5% vs 2,3%) e não houve toxicidade tardia. As diferenças mais significantes em relação à toxicidade foram

13 com neutropenia febril (25% TAC vs 3% FAC), astenia (32% TAC vs 24% FAC) e amenorréia (47% TAC vs 30% FAC). No AZURE Trial, foi avaliado o uso do ácido zoledrônico associado ao tratamento adjuvante padrão nas pacientes com câncer de mama em estádio II e III. Os resultados não mostraram diferença na SG e SLR da população geral do estudo. Na análise de subgrupo, as pacientes acima de 60 anos ou com mais de 5 anos pós-menopausa tiveram vantagem em SG e SLR. Esses resultados foram diferentes dos resultados do ABCSG XII, e para os que acreditavam no benefício dessa droga no cenário adjuvante, foram considerados a grande decepção de San Antonio. Hormonioterapia Em relação à hormonioterapia, alguns estudos interessantes foram apresentados nos diversos cenários neoadjuvante, adjuvante e metastático. No estudo neoadjuvante ACOZOG Z1031, foi comparado o uso dos inibidores de aromatase (IA) anastrozol, letrozol e exemestano nas pacientes na pós-menopausa e não mostrou diferença significativa clínica nem biológica entre os grupos. Esses resultados predizem que provavelmente não haverá diferença de eficácia entre essas drogas nos estudos adjuvantes. A análise final dos dados do estudo NCIC CTG MA.27 foi apresentada por Goss. Nesse estudo adjuvante, foi comparado pela primeira vez o uso de 5 anos de anastrozol (IA não esteroidal) vs exemestano (IA esteroidal) nas pacientes na pós- -menopausa. Após 4 anos de acompanhamento, os resultados não mostraram diferenças entre os grupos, e o exemestano provavelmente será aprovado como mais uma opção de hormonioterapia adjuvante por 5 anos. O estudo FIRST, já publicado em outubro de 2010 no Journal of Clinical Oncology, também foi apresentado. Neste estudo de fase II, randomizado, foi avaliado como tratamento em primeira linha paliativa o uso de fulvestranto 500mg vs anastrozol 1mg em mulheres na pós- menopausa com câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo. Com um acompanhamento mediano de 16 meses, os dados revelaram uma redução do risco de progressão de 35% (P=0,01) a favor do uso do fulvestranto. Novas Combinações No estudo BALI I, de fase II, randomizado, foi avaliada a combinação de cisplatina e cetuximabe vs cisplatina isolada nas pacientes com tumor triplo negativo metastático (primeira ou segunda linha). A combinação de drogas é responsável por redução do risco de progressão de 32,5% (P=0,032) e sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 3,7 vs 1.,5 meses. No estudo de fase II TAMRAD, foi analisada a combinação de everolimus e tamoxifeno vs tamoxifeno nas pacientes com tumor metastático RH positivo e HER2 negativo previamente tratadas com IA. Em um total de 111 pacientes avaliadas, a taxa de beneficio clínico foi de 42,1 vs 61,1% e o tempo livre de progressão mediano foi de 4,5 vs 8,5 meses a favor da combinação. Obesidade e Câncer de Mama Outro tema de destaque no simpósio foi a relação entre obesidade e câncer de mama. Sparano mostrou dados do estudo em que foi avaliado o índice de massa corporal com a SLR e a SG nas pacientes que participaram dos estudos de adjuvância do ECOG. Essa análise mostrou piora na SLR e SG nas pacientes obesas e com receptores de hormônio positivos. Em uma análise multivariada do estudo adjuvante ADEBAR, mostrou-se que a obesidade é um fator de pior prognóstico independentemente de outras variáveis. Esses estudos, dentre outros sobre obesidade e câncer de mama, reforçam cada vez mais a importância da orientação nutricional, da realização de exercícios físicos e da perda de peso como parte do tratamento do câncer de mama. Linfonodo Sentinela Julian apresentou os resultados do NSABP B-32. Nesse estudo foram recrutadas pacientes com axila clinicamente negativa e randomizadas para a biópsia do linfonodo sentinela (BLS) seguida de dissecção axilar imediata ou BLS com dissecção somente se linfonodo sentinela (LS) positivo. Em um total de pacientes, tinham LS positivo (422 macrometástases, 312 micrometástases e 626 desconhecidos). Noventa e sete por cento das pacientes com LS positivo receberam quimioterapia adjuvante. As pacientes com micrometástase e com LS negativo tiveram SG e SLR semelhantes e superiores àquelas com macrometástase. Destaques San Antonio, ASH 13

14 ASH MARCIO HORI JULIANE MUSACCHIO O 52º Congresso da American Society of Hematology (ASH) foi realizado em Orlando, EUA, entre 10 e 13 de dezembro de Discutiremos aqui os principais trabalhos apresentados. 14 Destaques San Antonio, ASH Trombocitopenia Imune Primária Em um estudo de fase III foi comparado o tratamento dos pacientes adultos com trombocitopenia imune primária (PTI) com dexametasona em alta dose ou prednisona, e foi verificado que não houve diferença de eficácia entre os dois tratamentos. Foram apresentados estudos utilizando- -se os análogos da trombopoietina: romiplostina e eltrombopag. A romiplostina foi bem tolerada, com reações adversas leves que não aumentaram com o uso continuado da droga. A resposta e a dose utilizada permaneceram constantes por um tempo prolongado. Seu uso possibilitou a parada ou a redução de dose 25% em pacientes que estavam em uso de outras medicações. Em outro estudo (Gráfico 1), o eltrombopag se mostrou eficiente na manutenção de plaquetas /mm 3 e na redução de sangramentos, com boa tolerabilidade mesmo após 3 anos de uso. Foi verificada a inexistência de aumento na incidência de eventos tromboembólicos a despeito do uso prolongado de eltrombopag em outro trabalho. Gráfico 1: Contagem mediana de plaquetas por semana com uso de eltrombopag em pacientes com PTI Contagem de plaquetas Semana N Síndromes Mielodisplásicas Em um estudo no qual foi avaliada a presença de mutações pontuais em pacientes com mielodisplasia (MDS), verificou-se que as mutações nos genes RUNX1, TP53 e ASXL1 foram preditores independentes da sobrevida global reduzida. Em outro estudo com número pequeno de pacientes, foi demonstrada uma redução da sobrevida global também em pacientes com mutações no gene DNMT3A, o que poderia ser usado na estratificação de risco de pacientes com mielodisplasia. Foi validado em um trabalho o modelo de avaliação prognóstica de risco do MD Anderson Cancer Center (MDAS): dos 520 pacientes classificados pelo IPSS como risco baixo ou intermediário-1, 137 (26%) foram reestratificados como pacientes de risco intermediário-2 ou alto risco pelo MDAS. Em um estudo retrospectivo, foi avaliada a sobrevida global em 3 anos de pacientes com MDS com mais que 60 anos de idade tratados com 5-azacitidina ou transplante alogênico de medula óssea, cujos melhores resultados ocorreram no segundo grupo. Leucemia Mielóide Aguda Foi demonstrada que a presença da mutação do gene DNMT3A, presente em uma grande proporção de pacientes com leucemia mielóide aguda (LMA) de novo com citogenética de risco intermediário, é independentemente associada à sobrevida global reduzida. Em dois estudos foram evidenciados resultados conflitantes acerca do efeito prognóstico das mutações do gene TET2. Em relação ao tratamento, em um estudo de fase II foi demonstrada atividade da combinação de clofarabina à idarrubicina e citarabina no tratamento de pacientes com LMA refratária ou recaída. A adição de bortezomibe ao esquema 7+3 em pacientes idosos (60 a 75 anos) foi tolerável e apresentou uma taxa de remissão tão alta quanto o esperado com o esquema 7+3. Em um estudo de fase I/II, foi demonstrada que a adição de lenalidomida à quimioterapia intensa nos pacientes

15 com mielodisplasia de alto risco e LMA resultou em uma maior taxa de remissão completa sem maior toxicidade em relação à quimioterapia isolada. Em outro trabalho, foi mostrado que a realização de transplante de medula óssea autólogo em paciente com LMA em primeira remissão resulta em menor taxa de recaída, melhor sobrevida livre de recaída e regeneração hematopoiética em relação àqueles tratados com quimioterapia de consolidação após o 2 ciclo, mas sem levar à alteração na sobrevida global. Foi apresentado um modelo de escore que utiliza critérios clínicos, citogenéticos e moleculares para estimar a taxa de remissão completa e óbito precoce em pacientes idosos com LMA a serem tratados de maneira intensiva, que foi testada em uma população e validada em outra. Um estudo de uma única instituição avaliou o uso de decitabina em pacientes com LMA de novo ou secundária à mielodisplasia, atingindo a remissão completa em 29% após uma mediana de 4 ciclos, com duração mediana da remissão de 393 dias e sem quaisquer infecções fúngicas invasivas. Leucemia Linfóide Aguda Em um estudo em crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA), verificou-se que a presença da deleção IKZF1 é um fator prognóstico independente, que poderia ser utilizado em estudos futuros para estratificação precoce de risco na LLA pediátrica. Outro trabalho verificou que o uso de PEG asparaginase resulta em uma menor taxa de alterações hepáticas, assim como toxicidades grau 4, quando comparado ao uso de L-asparaginase. Foi observado que, independentemente do tipo de preparação utilizada, a toxicidade foi maior em pacientes mais velhos. Em um estudo do grupo alemão, foi demonstrado que em pacientes adultos com LLA, o aumento da dose de PEG asparaginase na indução e na consolidação levou ao aumento de sobrevida global e do tempo de remissão, às custas de maior toxicidade hepática, que poderia levar a atrasos na administração de quimioterapia e a um pior prognóstico. Os resultados finais do estudo UKALLXII/ECOG2993 revelaram que o recebimento de imatinibe durante a indução aumenta significativamente as taxas de remissão completa e a chance de realização de transplante de medula óssea (TMO) alogênico, o que implica em maior sobrevida livre de eventos, sobrevida global e sobrevida livre de recaída. Os melhores resultados neste estudo foram obtidos com início mais precoce de imatinibe e com a realização de TMO alogênico. Foram demonstrados resultados melhores com o início precoce e mais prolongado do imatinibe em pacientes submetidos ao TMO alogênico, que permanece como tratamento de escolha em pacientes que alcançam uma boa resposta molecular ao tratamento inicial. Verificou-se que o uso de dasatinibe e quimioterapia de baixa intensidade em pacientes idosos com LLA Filadelfia positivo é altamente eficaz, com taxa de remissão completa de 90% e sobrevida livre de recaída de 22,1 meses, sendo a maioria das recaídas associada à mutação T315I. Neoplasias Mieloproliferativas e Leucemia Mielóide Crônica Nos estudos apresentados, foi demonstrada superioridade de nilotinibe e dasatinibe quando comparados ao imatinibe nos pacientes recém- -diagnosticados com leucemia mielóide crônica (LMC). O ponatinibe demonstrou um bom perfil de tolerabilidade em doses eficazes nos pacientes com LMC resistentes aos outros inibidores de tirosina-quinases ou com a mutação T315I. Nos trabalhos apresentados, foram verificados resultados preliminares promissores do uso de inibidores de JAK2 em pacientes com trombocitemia essencial e policitemia vera. Um desses agentes (CYT387) levou, em um estudo fase I/II, à melhora na anemia, esplenomegalia e sintomas constitucionais de pacientes com mielofibrose. Mieloma múltiplo Em um estudo, foram comparados os esquemas dexametasona com talidomida ao com bortezomibe, dexametasona e talidomida como indução e consolidação antes e após duplo TMO autólogo. Foi observada uma sobrevida livre de progressão mais prolongada no esquema com bortezomibe. Outro trabalho para avaliação da associação de bortezomibe à dexametasona, ciclofosfamida e lenalidomida, nos pacientes com mieloma múltiplo não tratados, demonstrou uma toxicidade hematológica levemente maior sem aumento substancial da taxa de resposta em relação às combinações de 3 das 4 drogas. A associação das drogas carfilzomibe, lenalidomida e dexametasona parece ser promissora. Um estudo onde se comparou o uso da combinação de lenalidomida 15 Destaques San Antonio, ASH

16 Destaques San Antonio, ASH 16 e dexametasona no tratamento de indução seguido por TMO autólogo precoce ou uso contínuo de lenalidomida demonstrou benefícios em sobrevida global do emprego de TMO precoce após a indução. Em pacientes que não são candidatos ao TMO, o tratamento com a combinação de melfalan, prednisona com lenalidomida, seguida de lenalidomida contínua resultou em maior taxa de resposta global, com respostas mais rápidas e de melhor qualidade, com grande redução do risco de progressão. Um estudo do grupo italiano demonstrou que o uso de esquema bortezomibe, melfalan, prednisona e talidomida seguido de manutenção com bortezomibe e talidomida (VT) resultou em um aumento de sobrevida livre de progressão nos pacientes idosos, além de evidenciar que a manutenção com VT tem um bom perfil de segurança e que a infusão semanal de bortezomibe reduziu os efeitos adversos sem afetar sua atividade. Vários estudos com avaliação dos efeitos do tratamento de manutenção revelaram melhora na sobrevida livre de progressão, mas não na sobrevida global. Outros estudos com novos agentes no tratamento do mieloma múltiplo, tais como pomalidomida e carfilzomibe, introduzem, portanto, novas possibilidades promissoras no tratamento dessa doença. Leucemia Linfóide Crônica Em um estudo com avaliação de pacientes com linfocitose monoclonal de células B, foi observada uma sobrevida global inferior à população geral ajustada por sexo e idade, principalmente se houver positividade para CD38. Foi apresentado um trabalho de fase II onde se comparou o uso de clorambucil com ou sem rituximabe em uma população com mediana de idade de 70 anos com leucemia linfóide crônica (LLC) sem tratamento prévio. Verificou-se que a associação das drogas levou a uma maior taxa de resposta global que o uso isolado do clorambucil, com perfil de tolerabilidade aceitável, mas com taxas de remissões não tão boas quanto com o esquema FCR. Os resultados de um estudo de fase II com alentuzumabe subcutâneo no tratamento de pacientes com LLC refratária à fludarabina demonstraram uma taxa de resposta de 49%, com benefícios em sobrevida global e sobrevida livre de progressão, principalmente naqueles que conseguiram obter uma remissão molecular. A análise final do estudo que avaliou o impacto do tratamento com ofatumumabe isolado nos pacientes com LLC refratários à fludarabina e alentuzumabe (FA ref) e refratários à fludarabina com doença bulky (BF ref) mostrou uma taxa de resposta global de 51% para o grupo FA ref e 44% para o grupo BA ref. Finalmente, foram divulgados os dados de estudos de fase I com duas medicações que interferem na via de sinalização do receptor da célula B e que demonstraram atividade antitumoral e perfis de tolerabilidade favoráveis: CAL-101, um inibidor seletivo da fosfatidilinositol 3-quinase P110, e PCI-32765, um inibidor da tirosina-quinase de Bruton. Linfomas Hodgkin O grupo alemão (GHSG- estudo HD10) já havia definido 2 ciclos de ABVD seguido de radioterapia de campo envolvido na dose de 20 Gy como o tratamento padrão para pacientes com linfoma de Hodgkin em estádio inicial favorável sem fatores de risco. Em outro estudo do mesmo grupo, com pacientes com linfoma de Hodgkin em estádio inicial desfavorável, foi comparado o tratamento com 2 ciclos de BEACOPP escalonado seguido de 2 ciclos de ABVD e radioterapia de campo envolvido na dose de 30 Gy (esquema 2+2 ) ou com 4 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia de campo envolvido na dose de 30 Gy. Houve maior toxicidade aguda, mas não em longo prazo, com o uso esquema 2+2 que levou a uma melhor taxa de ausência de falência de tratamento e sobrevida livre de progressão, apesar de não haver diferença na sobrevida global até o momento. Em outro estudo foi demonstrado que os pacientes com estádio IIB ou IIA com doença bulky têm uma taxa de recaída muito maior que os pacientes com doença em estádio I ou IIA sem doença bulky, devendo os primeiros ser incluídos em estudo de doença avançada, de modo a não prejudicar a análise de resultados no outro grupo. Em um estudo cooperativo de fase III foi comparado o tratamento de pacientes com doença localizada bulky ou avançada utilizando-se o protocolo Stanford V ou 6 ciclos de ABVD seguido de radioterapia 36Gy (nos pacientes com bulky mediastinal). Não houve diferença significativa nas taxas de resposta, sobrevida livre de falha, sobrevida global ou toxicidade após 5 anos, com maior incidência de linfopenia grau 3 e neuropatia graus 3

17 e 4 no grupo tratado com o protocolo Stanford V. No estudo HD15 do grupo alemão, foi analisado o valor do PET negativo após o tratamento com BEACOPP, encontrando-se um valor preditivo negativo de 95%, o que sugere que aqueles que apresentem doença residual após o tratamento podem ser poupados de radioterapia adicional. Finalmente, nos estudos de fase utilizando-se brentuximabe vedotina (SGN-35) e panobinostate oral nos pacientes refratários ou recaídos previamente tratados de forma intensa, foi demonstrada atividade antitumoral encorajadora. Linfomas não-hodgkin Foi visto que o uso de rituximabe nos pacientes assintomáticos com linfoma folicular resulta em melhores resultados no tempo para novo tratamento e na sobrevida livre de progressão (Gráfico 2), mas sem vantagens em sobrevida global em comparação com a observação ( watch and wait ). Em um estudo randomizado (Gráfico 3), foram analisados os efeitos da adição de rituximabe ao clorambucil nos pacientes com linfoma MALT com resultado de aumento de sobrevida livre de eventos com o tratamento combinado. Em outro estudo multicêntrico randomizado, foi comparado o tratamento dos pacientes com linfoma da zona do manto com 6 ciclos de R-CHOP seguido de radioquimioterapia mieloablativa e transplante autólogo de medula óssea ou, então, ciclos alternados de 3 x R-CHOP e 3 x R-DHAP seguido de condicionamento mieloablativo com Gráfico 2: Sobrevida livre de eventos dos pacientes com Sobrevida livre de eventos linfoma MALT em uso de clorambucil vs clorambucil associado a rituximabe. 0 PACIENTES EM RISCO Anos Clorambucil + Rituximabe Clorambucil Log rank test, P=0,0024 CLORAMBUCIL CLORAMBUCIL + RITUXIMABE citarabina em alta dose e transplante autólogo. Houve maior taxa de resposta completa e maior tempo para falha de tratamento no segundo grupo, sem aumento significativo de toxicidade. No entanto, é necessário um tempo de seguimento maior para se avaliar os benefícios na sobrevida. Em um estudo de fase I com PCI-32765, um inibidor oral da tirosina-quinase de Bruton (BTK), para o tratamento de pacientes com linfomas B refratários ou recaídos, foram evidenciadas respostas objetivas duradouras, com perfil de toxicidade favorável e ausência de toxicidade hematológica cumulativa, criando perspectivas para o seu uso em novos estudos. Em outro estudo utilizando uma nova medicação, foi avaliado o impacto do uso isolado de romidepsina nos pacientes com linfoma T periférico em progressão ou recidiva. Foram observadas respostas completas e duradouras, tornando-a uma candidata forte à inclusão em novos tratamentos para essa doença. O uso de brentuximabe vedotina nos pacientes com linfoma de células grandes anaplásico (um subtipo CD30+ de linfoma T periférico) refratário ou recaído demonstrou uma taxa de resposta de 86%, com 53% de remissão completa tanto em paciente ALK positivos quanto ALK negativos. Em um estudo, foram mostradas altas taxas de resposta com o uso de pralatrexate nos pacientes com linfoma T cutâneo recaído ou refratário. Gráfico 3: Sobrevida livre de progressão de pacientes com Proporção 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 linfoma folicular tratados no braço A (watch and wait), braço B (rituximabe x 4) e braço C (rituximabe x 4 + manutenção com rituximabe). Braço A Braço B Braço C Meses da Randomização Destaques San Antonio, ASH 17

18 ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS JULIANE MUSACCHIO Gerente de Hematologia da COI Clínicas Oncológicas Integradas Mestre em Hematologia pela UFRJ Doutora em Medicina pela UFRJ Tamanho amostral: há um número mágico? Analisando os Números dos Artigos 18 Uma das perguntas mais comumente feita pelos médicos pesquisadores aos estatísticos é: de quantos pacientes eu preciso para obter um resultado significativo no meu estudo? É o número mágico! Na indústria manufatureira, é permitido testar centenas de componentes para se chegar a um resultado conclusivo, mas na pesquisa médica, o tamanho amostral deve ser grande o suficiente para fornecer uma resposta adequada para a pergunta elaborada. Se a amostra for muito pequena, será uma perda de tempo fazer o estudo, pois os resultados serão inconclusivos. E, se a amostra for muito grande, vários indivíduos podem receber um tratamento que talvez já fosse ineficaz em uma amostra com um tamanho menor. Uma outra razão de se estimar o tamanho amostral, além da justificativa científica para se fazer um estudo, é calcular os seus custos que determinarão a factibilidade do mesmo, conforme o seu orçamento. O conhecido (até então desconhecido) número mágico ajudará o pesquisador a avaliar a duração do estudo. Por exemplo, se o tamanho amostral calculado for de 30 indivíduos, um número manejável, mas a expectativa de inclusão for de 5 pacientes ao ano, admitindo-se que todos assinariam o termo de consentimento, tal estudo levaria 6 anos para ser completado. Nesta situação, o desenvolvimento de um estudo multicêntrico deve ser encorajado. Em um estudo científico, a hipótese nula deve ser rejeitada. Isto já vem de um argumento filosófico onde é mais fácil provar que uma afirmativa é falsa que verdadeira. Como ilustração, se dizemos que todas as cadeiras têm quatro pernas e se virmos uma com três pernas, a hipótese inicial é desqualificada. Desta forma, se estamos interessados em comparar dois tipos de tratamento, a hipótese nula será que não há diferença entre eles vs a hipótese alternativa que será que há sim diferença. Ainda sob o aspecto filosófico, se não formos capazes de rejeitar a hipótese nula, isso não quer dizer que ela seja verdadeira: somente não temos evidências suficientes para rejeitá-la. Além disso, ao rejeitar a hipótese nula, nós podemos cometer o erro tipo I, ou seja, rejeitar a hipótese nula quando ela for verdadeira. Nunca devemos escrever que os nossos resultados são corretos, mas quanto de erro podemos ter cometido. Se eu verifico, após a condução de um estudo em uma população onde anteriormente não havia qualquer diferença entre dois tipos de tratamento, uma diferença significativa entre as duas modalidades terapêuticas através de um valor de P<0,05, há somente duas explicações para isso, considerando-se que há um controle adequado dos possíveis vieses. A primeira é que efetivamente não há diferença, e que isto ocorreu ao acaso. Se o valor de P for 0,02, a diferença significativa devido ao acaso é de 2%. Se o valor de P for muito pequeno (P<0,0001), então a chance de isto ocorrer ao acaso é ainda menor e, provavelmente, deve haver diferença entre os tipos de tratamento, ainda que haja uma possibilidade muito pequena de o resultado estar errado. A segunda explicação é não sermos capazes de rejeitar a hipótese nula quando ela é realmente falsa, o chamado erro tipo II. Como já foi dito, o objetivo principal de um estudo clínico é rejeitar a hipótese nula, e ele pode ser atingido controlando-se o erro tipo II. Isto é dado pela força do estudo (1- erro tipo II), que é a probabilidade de rejeitar a hipótese nula quando ela é falsa. Quanto maior a força do estudo, maior deve ser o tamanho da amostra requerida. Assim, para a estimativa do tamanho amostral, algumas informações devem estar disponíveis: (1) tipo de comparação: estudos de superioridade, de equivalência ou de não inferioridade (vide Periódico Científico volume 13 ano 4 em (2) tipo de configuração: desenho paralelo ou de crossover; (3) erro tipo I que deve ser geralmente 5% com valor de P bicaudal;

19 (4) força do estudo com valor de 80% a 90%; (5) tamanho do efeito do tratamento. O tamanho do efeito do tratamento deve especificar a diferença clínica aceita entre os dois tipos de tratamento que o pesquisador deseja observar no estudo. Existem três formas de saber o seu tamanho: (a) através do levantamento da literatura existente sobre o assunto, (b) se não há estudos disponíveis, deve-se fazer um pequeno estudo piloto para determiná-lo, e (c) expectativa clínica. Por fim, e não menos importante, para se calcular o tamanho da amostra, deve-se definir o desfecho primário. Vamos então colocá-lo como a 6ª informação: (6) definição do desfecho primário. Primeiramente, devemos definir se o desfecho primário de interesse é uma variável dicotômica (sim/não, sucesso/falência) ou contínua. Para ilustrar, vamos a um exemplo de desfecho dicotômico. Por exemplo, 25% dos pacientes submetidos a um tratamento padrão têm uma boa evolução, mas somente um incremento absoluto de 40% (tamanho do efeito) é de relevância clínica, isto é, 65% dos pacientes devem ter um desfecho com sucesso. A pergunta é: de quantos pacientes precisamos para observar uma diferença significativa? Caímos na velha pergunta sobre o tamanho amostral, mas que pode ser resolvida com uma fórmula muito simples: N = 7,9 x Y1 (1 Y1) + Y2 (1-Y2) (Y1-Y2) 2 onde 7,9 é uma variável contínua para uma força de 80%, enquanto que 10,5 seria para uma força de 90%. No nosso exemplo, temos que Y1 é 25% ou 0,25 e Y2 é 65% ou 0,65, e a fórmula fica da seguinte forma: N = 7,9 x [0,25 (1-0,25) + 0,65 (1-0,65)] = 20,49 (0,25-0,65) 2 Assim, para este estudo com a utilização de um teste bicaudal de 5%, a amostra estimada é de 20,49 x 2, ou seja, 42 indivíduos. No entanto, nem sempre é preciso fazer cálculos por si só. Atualmente, há muitos programas de computador disponíveis na internet para isto. Somente para citar alguns destes programas, temos hoje o STATA (www.stata.com), SPSS (www.spss.com) e Power and Precision (www.poweranalysis.com). O objetivo principal, no entanto, é entender as ordens dadas ao computador. Ao se entrar com os dados para o cálculo do tamanho amostral em um programa, ao menos que uma mensagem de erro seja dada pelo computador, o número mágico é gerado e prontamente aceito pelo usuário. Porém, para que este número seja correto, a fórmula certa deve ser utilizada para o tipo certo de desenho e desfecho primário. Agora, se a intenção é realizar um estudo de equivalência ou não inferioridade ou com análise de sobrevida, é recomendável consultar um estatístico para se obter o tal número mágico. Em caso de dúvidas, entre em contato: REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA 1. Fayers PM, Machin D. Sample size: how many subjects patients are necessary? Brit J Cancer. 1995;72: Muller KE, Benignus VA. Increasing scientific power with statistical power. Neurotoxicol Teratol. 1992;14: Chan YH. Study design considerations study configurations, introduction to clinical trials, editores Karlberg J e Tsang K. 1998; pp: Chan YH. Randomized controlled trials sample size. Sing Med. 2003;44: Analisando os Números dos Artigos 19

20 FARMACOLOGIA FERNANDO METON 1,2 JULIANE MUSACCHIO 1,3 1- Médicos da COI Clínicas Oncológicas Integradas 2- Médico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA 3- Médica Hematologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA Farmacologia 20 Inibidores de osteólise As alterações ósseas nos pacientes com câncer incluem a perda da massa óssea relacionada ao tratamento e às metástases ósseas, sendo o osso um local comum de recidiva para muitos tipos de tumores sólidos, especialmente pulmão, mama e próstata. Os bifosfonados e outros agentes sistêmicos podem prevenir, reduzir e retardar estas complicações, através da diminuição da incidência de fraturas, instabilidade esquelética, perda da integridade óssea, compressão da medula espinhal, necessidade de cirurgia e radioterapia das metástases ósseas sintomáticas e hipercalcemia. São análogos do pirofosfato, com um carbono no local do oxigênio central. As cadeias laterais ao carbono central fornecem a afinidade à hidroxiapatita, o principal mineral ósseo, e a sua potência. Desta forma, os bifosfonados diminuem a reabsorção óssea e aumentam a mineralização por inibir a atividade osteoclástica. Os bifosfonados têm um efeito apoptótico direto nos osteoclastos, afetam a sua diferenciação e maturação, e atuam, portanto, como potentes inibidores da reabsorção óssea. Em modelos pré- -clínicos, têm influência nos macrófagos, células T gama delta, osteoblastos e células tumorais. Podem ter um efeito antitumoral e antiangiogênico, mas isto é controverso. Há duas classes de bifosfonados: com nitrogênio (pamidronato, alendronato, ibandronato, risedronato e ácido zolendrônico) e sem nitrogênio (etidronato, clodronato e tiludronato). Os que contêm nitrogênio são os mais potentes inibidores de osteólise. O tratamento é geralmente bem tolerado. As complicações mais comuns são reação de fase aguda com febre, calafrios, mialgia e artralgia que ocorre tipicamente nas primeiras 48 horas de infusão em até 50% dos pacientes, inflamação ocular, insuficiência renal, distúrbio hidroeletrolítico e osteonecrose de mandíbula. A nefrotoxicidade é dose e tempo de infusão dependente e a função renal deve ser monitorada nos pacientes que fazem uso desta medicação. A toxicidade renal pode ser reduzida observando-se o tempo de infusão recomendado, otimizando-se a hidratação antes da infusão e evitando-se as medicações nefrotóxicas. Ademais, monitorações periódicas de cálcio, magnésio e fosfato devem ser feitas durante o tratamento. A osteonecrose de mandíbula foi descrita pela primeira vez em 2003 com o uso dos bifosfonados de alta potência. A causa é desconhecida e a sua frequência na prática clínica é incerta, mas parece ser maior o risco com o ácido zolendrônico do que com o pamidronato. Se não houver contraindicações, os pacientes devem receber suplementação com cálcio e vitamina D, pois isto diminui o risco de hipocalcemia induzida pelo bifosfonado e mantém a saúde óssea. Um estudo demonstrou que 50% das pacientes com câncer de mama em uso de bifosfonado apresentavam deficiência de vitamina D e cálcio. Nos pacientes com mieloma múltiplo, o tratamento com bifosfonado venoso é recomendado nos casos de destruição óssea ou fratura com compressão de medula espinhal, osteopenia isolada na densitometria óssea, dor devido à osteólise, e adjuvante à radioterapia, analgesia ou intervenção cirúrgica para a estabilização de fraturas. O denosumabe é uma outra classe de inibidor de osteólise que atua no ligante do receptor de ativação do NFkB (RANKL). A expressão de RANKL no osso parece contribuir para o desenvolvimento de metástases por se ligar ao seu receptor na superfície das células tumorais. Essa medicação é um anticorpo monoclonal anti-rankl que tem demonstrado eficácia no manejo da osteoporose na pós-menopausa e em pacientes com câncer de mama e próstata devido ao uso de terapia endócrina com inibidores da aromatase ou privação androgênica, mas não para pacientes com mieloma múltiplo. A dose recomendada do denosumabe é 120mg por via subcutânea a cada 4 semanas. Outras medicações têm sido investigadas para tratamento das alterações ósseas nos pacientes com câncer metastático e incluem o dasatinibe, um inibidor da tiroquinase Src e inibidores da catepsina K.

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