TRATAMENTOS OS NOVOS. contra o cancro. Melhores diagnósticos e medicamentos à medida de cada tipo

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1 Célula do cancro da mama HER2+, umadas que são alvo das novas terapias. OS NOVOS TRATAMENTOS contra o cancro Melhores diagnósticos e medicamentos à medida de cada tipo de tumor e de cada doente estão a mudar as abordagens à doença

2 Individualizados, direcionados para cada tipo de tumor, mais eficazes e menos tóxicos. Com os novos tratamentos, os doentes vivem cada vez mais anos e têm melhor qualidade de vida. Na véspera do Dia Mundial de Luta contra o Cancro, que se assinala amanhã, eis as principais novidades no controlo da doença. I txi O Dt CÉLIA ROSA

3 Médicos e investigadores estão de acordo: haverá mais doentes com cancro mas vamos tratá-los cada vez mais cedo e melhor, curando a doença ou mantendo-a sob controlo. A esperança estánas chamadas terapias dirigidas: medicamentos e outras substâncias que têm como alvo alterações específicas das células malignas e que agem bloqueando o seu crescimento e impedindo a disseminação do cancro. São medicamentos adaptados à biologia do tumor e dos doentes. Há um novo arsenal terapêutico ao dispor dos oncologistas. José Carlos Machado, investigador no Tnstituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (Ipatimup), explica que «os medicamentos para tratar o cancro vão ser desenhados para atuar em alvos específicos. Nosdoentes,obenefícioéevidente: melhores resultados do que as terapias clássicas e um maior período livre de doença.» A ideia que está nabase destas inovações é ade que as células cancerígenas têm caraterísticasparticulares, que requerem tratamentos também eles específicos. Algumasdestas novas terapêuticasjáestão a ser usadas. Outras estão no horizonte. A ciência vive a desafiar os limites do conhecimento.amedicinacuidadosdoentesnumcaminho que é feito de muitas vitórias mas de limitações e derrotas também. Talvez por isso os médicos sejam cautelosos e atribuam os ORDEM PARA PRESERVAR A MAMA A cirurgia é e deverá continuar a ser a base do tratamento da maioria das formas localizadas de cancro e nos últimos anos conheceu avanços dignos de registo e que a tornaram mais precisa, eficaz e menos invasiva. No cólon e no reto, por exemplo, removem-se pólipos e tumores porvia laparoscópica. E na mama, longe vai o tempo em que o tratamento passava sempre pela mastectomia radical. José Luís Fougo, o cirurgião que dirige o Centro da Mama do Hospital de São João, no Porto, diz que a cirurgia da mama beneficiou da identificação das caraterísticas biológicas do tumor (HER2, KÍ67, recetores hormonais, grau de malignidade): «É determinante para definir o tratamento e, hoje, conservar a mama é cada vez mais uma opção. Nalguns casos em que é preciso fazer mastectornia também é possível fazer a reconstrução mamaria na mesma altura.» João Oliveira, diretor clínico do Instituto Português de Oncologia de Lisboa sucessos alcançados a uma soma de pequenos ganhos. «Diagnósticos mais exatos e feitos mais cedo, melhoria das técnicas cirúrgicas e da radioterapia, alguns medicamentosmaiseficazes.precisosemenos tóxicos», diz João Oliveira, diretor clínico do Tnstituto Português de Oncologia (IPO) de Lisboa. «Repito "alguns". É que medicamentos novos são muitos, mas realmente inovadores são poucos.» Manuel Sobrinho Simões, médico, investigador e presidente do Ipatimup, também é cauteloso: «Parajá, as novas abordagens destinam-se a tratar pessoas com doença avançada, cm segunda c terceira linha, pois ninguém se arrisca a dizer que vai abandonar o que funciona bem e

4 oferece excelentes resultados, como a cirurgia e a radioterapia, para passar a tratar tudo com estes novos medicamentos. Sei que funcionam muito bem nos ratinhos injetados com cancros humanos, que crescem e são muito parecidos com os nossos, mas quando se experimenta no homem não é a mesma coisa, tirando meia dúzia de exceções», afirma o professor. Medicamento- -maravilha Uma dessas exceções chama-se Imatinib e revolucionou o tratamento de uma forma de leucemia, a mieloide crónica (LMC). Diagnósticos mais exatos e precoces, melhoria das técnicas de cirurgia e radioterapia, medicamentos mais eficazes c menos tóxicos, permitem hoje tratar melhor os doentes. Manuel Abecasis, hematologista e diretor da unidade de transplante de medula do IPO de Lisboa, diz que esta descoberta «foi o avanço mais espetacular» de que tem memória. No tratamento desta doença era frequente o transplante de medula. «Hoje, quase que desapareceu das estatísticas da transplantação. Foi possível transformar uma doença fatal após um período de quatro ou cinco anos (se não fizesse entretanto um transplante) numa doença crónica, controlada com um comprimido diário, quase sem efeitos secundários, oferendo aos doentes a possibilidade de uma vida normal, semelhante à de qualquer outra pessoa, durante muitos anos. A eficácia do Imatinib surpreendeu a maior parte dos

5 médicos e, em pouco tempo, passou a ser usado em primeira linha no tratamento da LMC», afirma Manuel Abecasis. O Imatinib, um medicamento da Novartis, nasceu da investigação de mecanismos moleculares da LMC (uma translocação entre os cromossomas 9 e 22, levando a um cromossoma 22 mais pequeno, o chamado cromossoma-de-filadélfia) e foi pensado e desenhado em laboratório para atuar especificamente na anomalia genéticaque força as células tumorais a dividirem-se sem cessar. Resultado: mudou a história natural da doença. A revista Time deu-lhe uma capa e chamou-lhe «medicamento-maravilha». No mesmo período em que foi desenvolvido o Imatinib, a biotecnologia criou outro medicamento que também revolucionou o tratamento do cancro da mama - o Trastuzumab. E um anticorpo monoclonal e começou por ser administrado em mulheres com doença avançada, metastizada e resistente à quimioterapia, mas hoje é usado como primeira escolha, juntamente com a cirurgia, em doentes com cancro da mama do tipo HER2+. O que é que isto significa? O HER2 é um gene importante na regulação de um grande conjunto de células, incluindo células Os medicamentos dirigidos atuam diretamente nos mecanismos genéticos que forçam as células malignas a dividirem- -se sem cessar e ajudam o sistema imunitário a destruí-las. da mama, mas quando está aumentado pode levar ao desenvolvimento de tumores. E o que se sabe é que cerca de 25 por cento das mulheres com cancro da mama têm níveis mais elevados de HER2 do que o normal na superfície das células cancerígenas. «Hoje, por rotina, faz-se a pesquisa para o aumento do HER2 e as doentes que apresentem níveis elevados daquela proteína (HER2+) beneficiam de tratamento com Trastuzumab», confirma João Freire, oncologista no IPO de Lisboa. Tiro ao alvo O HER2, explica José Carlos Machado, investigador do Ipatimup, «é um alvo anticancro muito específico - o medicamento une-se às proteínas HER2 e impede o crescimento das células cancerígenas e ajuda o sistema imunitário a destruí-las. Como só atua nas células malignas, causa menos efeitos secundários do que os medicamentos de quimioterapia, que também afetam as células saudáveis». Drogas que atuam exclusivamente nas células tumorais e, por isso, com menos efeitos secundários são o paradigma dos novos tratamentos-alvo para o cancro. E o Imatinib e o Trastuzumab são apenas duas

6 das substâncias entre as várias que entretanto surgiram c que atuam dirctamente nos mecanismos dos tumores. Alguns tipos de cancro da mama, cólon e reto, pulmão, rim, melanoma, próstata, cérebro e certas leucemias beneficiam hoje do tratamento deste tipo de medicamentos. «São usados em pessoas com cancro avançado, mas os que sobrevivem à investigação e passam a ser utilizados na clínica têm feito a diferença no tempo e na qualidade de vida dos doentes e estou convencido de que vão passar a ser usados em primeira linha», afirma José Carlos Machado. O futuro o dirá. Até lá, talvez venha a compreender-se porque é que os medicamentos, incluindo os dirigidos, são eficazes no controlo de alguns tumores mas não resultam noutros, aparentemente idênticos. E porque c que uns cancros são mais agressivos do que outros, crescem mais rapidamente, metastizam e não cedem a quaisquer tratamentos. Estes são alguns dos desafios a que muitos investigadores querem agora dar resposta, descobrindo novos marcadores biológicos responsáveis por essas especificidades que, depois, poderão ser o alvo de novos medicamentos, a descobrir também. Negócio da esperança A vaga de entusiasmo por um grupo de medicamentos está longe de ser inédita na história do combate ao cancro. O diretor clínico do IPO de Lisboa ainda se REMÉDIOS QUE FAZEM A DIFERENÇA Das dezenas de medicamentos dirigidos aprovados nos últimos anos, há pelo menos três que ficarão na história. Imatinib (Glivec, Novartis) A molécula que revolucionou o tratamento da leucemia mieloide crónica (LMC), que era uma doença quase sempre fatal. Desde 2002 que é usado como primeira escolha. Trastuzumab (Herceptin, Roche) Anticorpo monoclonal usado no tratamento de mulheres com cancro da mama HER2+. Recentemente, passou a ter indicações para uso no tratamento do cancro do estômago metastizado HER2+, mas não tem tão bons resultados. Rituximab (MabThera, Roche) 0 primeiro medicamento dirigido que foi aprovado. É um anticorpo monoclonal utilizado para tratar linfomas das células B e leucemia linfócita crónica (também é usado no tratamento da artrite reumatoide). O PROMISSOR Vemurafenib (Zelboraf, Roche) Foi recentemente aprovado e é uma esperança para o tratamento de adultos com melanoma, com mutação no gene BRAF, e desde que o tumor não possa ser removido cirurgicamente ou se já estiver metastizado. O melanoma é um dos tumores mais agressivos e, em princípio, esta droga retarda ou para o desenvolvimento do tumor.

7 MARÇOS HISTÓRICOS CONTRA 0 CANCRO 1846 Uso da anestesia geral abre portas à cirurgia Mastectomia radical. Cirurgia agressiva para «cortar o cancro pela raiz». A ideia de arrancar o cancro do corpo vingou e foi usada nas operações a outros órgãos Primeira utilização da radiação no cancro, cinco anos depois de Marie Curie ter descoberto os raios X A citologia, inventada por George Papanicolaou, permite detetar cedo e reduzir mortes por cancro do colo do útero Nos Estados Unidos, 1947 Remissão de uma leucemianumacriançade4anos. é aprovada a primeira droga quimioterapêutica, desenvolvida a partir do gás mostarda. 1950/60 Estudos demonstram que o consumo de tabaco está na origem do cancro do pulmão. Primeiras campanhas antitabágicas nos EUA Nova quimioterapia designada por MOPP (combinando quatro diferentes drogas) consegue curar metade dos doentes afetados com linfomade Hodgkin A mastectomia deixou de sertão invasiva e passou a preservar os músculos do peito Quimioterapia adjuvante (depois da cirurgia) aumenta as taxas de sucesso lembra da euforia das décadas de setenta o oitenta do século passado, altura em que grande parte da comunidade médica nacional e internacional acreditou que a quimioterapia, e depois a quimioterapia combinada com recurso a vários medicamentos, era a arma que faltava para dar o golpe final na doença. E, de facto, a inovação contribuiu para aumentar a esperança e a qualidade de vida de muitos doentes. «Mas os efeitos secundários graves provocados por muitas drogas deixavam claro que os citotóxicos não podiam ser o único recurso no ataque ao cancro», diz João Oliveira. «Muitos foram abandonados porque se revelaram ineficazes ou porque traziam mais prejuízo do que benefício para os doentes. Com os medicamentos-alvo passa-se o mesmo. Nalguns casos, verificamos uma enorme discrepância entre os resultados dos ensaios clínicos e o uso na prática médica.» No fundo, a descoberta de que o cancro não é todo igual, é heterogéneo, torna as coisas mais difíceis e em parte, como explica Sobrinho Simões, «destrói a fé no tratamento». «Mesmo as terapias dirigidas não são dirigidas a todas as células do cancro que está a ser tratado mas só a um subclone.» Em todo o caso, quanto mais aumenta o conhecimento que temos do cancro e do seu funcionamento, melhor podemos aplicar as inovações trazidas pela ciência. «Hoje sabemos muito sobre as drogas, podemos definir melhor em que doentes devem ser usadas e em que combinações e começa a falar-se no uso da A grande novidade dos últimos anos são os medicamentos-alvo. Mas só podem ser usados em alguns tipos de cancro da mama, cólon, reto, pulmão, rim, próstata, melanoma, cérebro e certas leucemias. quimioterapiadirigidaemarticulaçãocom a convencional», acrescenta o professor. João Oliveira chama a atenção que alguns medicamentos dirigidos são um verdadeiro engodo comercial, uma nova maneira de fazer negócio com uma doença que, mesmo nos países desenvolvidos, ainda é fatal para quase metade das pessoas afetadas. «Fazer a gestão da esperança é muito difícil para doentes, familiares e para os médicos também. Seria muito mais fácil se tivéssemos sempre uma boa notícia para dar, uma técnica nova, um medicamento novo, mas não é verdade. Propor alguns medicamentos que estão disponíveis a doentes com determinados tipos de cancro é estar a vender-lhes

8 no tratamento do cancro da mama em fase inicial Um novo tratamento combinando várias drogas, demonstra eficácia em setenta por cento dos doentes com cancro do testículo Uso crescente da mamografia e programas de rastreio do cancro da mama. Em meados dos anos 1980, cerca de um terço das mulheres americanas com mais de 40 anos já tinham feito um exame FDA aprova a vacina contra o vírus da hepatite B, que provoca cancro do fígado Nova técnica cirúrgica evita colostom ias em muitos doentes com cancro colorretal Confirmação de que o fumo passivo pode provocar cancro. Aprovação do tamoxifeno para tratamento do cancro da mama. OMS cria recomendações terapêuticas para tratamento da dor oncológica. uma falsa esperança. Temos de ser honestos e reconhecer que a terapêutica-alvo, ao colocar uma pressão enorme na utilização de certos medicamentos, é apenas uma maneira de fazer negócio. Há tantos que têm um alvo e não respondem!» O professor Sobrinho Simões fala da necessidade de uma instância reguladora que avalie o benefício efetivo que resulta da sua utilização. «Temos de definir recomendações precisas paraasuautilização. Por efeito dapublicidade, passamos a vida a comprar o que não precisamos e com os medicamentos passa-se o mesmo. O consumismo das sociedades ocidentais está muito centrado nos remédios - temos medo de sofrer e de morrer e, por isso, consumimos muitas coisas de que não precisamos. É a natureza humana, mas este tipo de escolhas tem de ter suporte.» João Oliveira vai ainda mais longe e fala da necessidade de «aproximar o preço do medicamento ao seu valor e para isso temos de avaliar o que fazemos. E o que nós sabemos é que muitas das substâncias das quais temos estado a falar nunca teriam visto a luz do dia se não existissem serviços nacionais de saúde para as pagar». O que se paga não é pouco. Só em 2011, os gastos do Serviço Nacional de Saúde com medicamentos antineoplásicos em meio hospitalar ascendeu a222,7 milhões de euros. E nos primeiros seis meses de 2012, despendeu 106,6 milhões de euros (início) Cirurgia laparoscópica passa a ser usada em oncologia. Radioterapia tridimensional (localização e imagens dos tumores e órgãos em 3D) aumenta a precisão e a eficácia do tratamento Novos medicamentos que reduzem os efeitos secundários da quimioterapia. 1970/90 Confirma-se que a exposição prolongada ao sol aumenta o risco de meíanoma FDA aprova o primeiro medicamento dirigido -o Rituximab Confirma-se que mulheres com mutação nos genes

9 BRCAI e BRCA2 têm maior risco de desenvolver cancro da mama e dos ovários etêm indicação para cirurgia profilática. Radioterapia de intensidade modulada - maior precisão e preservação dos tecidos envolventes Tamoxifeno usado para prevenir recidivas do cancro da mama hereditário. Quimioterapia neoadjuvante (antes da cirurgia) reduz tamanho dos tumores e aumenta as cirurgiasque preservam a mama. 1998/2006 Aprovado o Trastuzumab, o primeiro medicamento dirigido para tratamento de cancro da mama HER Aprovação do Imatinib, para leucemia mieloide crónica e para tratamento do tumor GIST, um tumor gastrointestinal Descodificação dogenoma humano. 2003/2010 Medicamentos-alvo para tratamento de cancros do pulmão, ovário, rim, cérebro, cólon, reto, melanoma Aprovação do primeiro medicamento antiangiogénico, o bevacizumab Começa o Projeto de Genoma do Cancro Aprovada a vacina contra os vírus do papiloma humano, na origem de setenta por cento dos tumores do colo do útero Novos medicamentos dirigidos para o cancro da mama. Nota: Adaptado da American Society of Clinicai Oncology (ASCO) wwv/. asco.org. Só o IPO de de Lisboa, por exemplo, gastou 32 milhões de euros em medicamentos e outros produtos farmacêuticos, confirma António Melo Gouveia. O diretor do Serviço Farmacêutico acrescenta que há um grupo de cinco substâncias - todos medicamentos dirigidos - que custaram 13 milhões de euros. Entre eles está o Trastuzumabeolmatinib. Que futuro? Se na última década a novidade do tratamento do cancro foi marcada pelos medicamentos dirigidos, adaptados à biologia do tumor e dos doentes, no futuro, o que virá? Continuar-se-á a apostar na pesquisa de medicamentos contra alvos específicos do cancro - só entre outubro de 2011 e outubro de 2012 a Food and DrugAdministration (FDA), a agência americana para o medicamento, aprovou sete novas drogas anticancro e alargou a utilização de cinco já existentes ao tratamento de outros tumores - mas também se esperam outras novidades. Das terapias biológicas às «vacinas» terapêuticas (criadas com base nas próprias células tumorais) e outras terapias celulares (utilização de vírus inativados), passando pela recuperação de velhos medicamentos (a talidomida, uma droga que tem um registo negro na história da medicina, acabou por se revelar eficaz no tratamento do mieloma múltiplo), há um mundo de possibilidades em que também entram vitaminas, antioxidantes e até a aspirina. «Recentemente, percebeu-se que o seu efeito anti-inflamatório diminui a incidência de todos os cancros. Os ingleses acham que já se pode começar a falar dosbenefícios da aspirinana prevenção do cancro, mas como os americanos têm medo dos advogados e dos processos em tribunal - a aspirina pode provocar úlceras gástricas graves em pessoas suscetíveis - continuam caladinhos», conta o professor Sobrinho Simões. O cancro é o resultado de uma complexa interação entre agressões ambientais (agentes infeciosos, químicos, hábitos alimentares, estilos de vida, etc.) e a suscetibilidade genética de cada um de nós. No organismo humano, todos os dias ocorrem sete milhões de replicações celulares e todos os dias sucedem erros, mas só alguns podem vir a transformar uma célula normal numa célula cancerígena. O cancro aparece quando há uma mutação num proto-oncogene (um gene precursor do cancro), o

10 RADIOTERAPIA NA FUNDAÇÃO A radioterapia de dose única é assaz poderosa para eliminar um tumor primário ou uma metástase numa só sessão? Cario Greco, médico especialista em radioterapia ediretorclínico do Centro para o Desconhecido da Fundação Champalimaud, acredita que sim. «Com este equipamento podemos irradiar as células tumorais com elevada precisão e eficácia.» A técnica é curativa, alternativa a algumas cirurgias, segura e comporta poucos riscos para os doentes. Uma vez definido o alvo (o que se faz com recurso às mais modernas técnicas de imagiologia) e preparado o doente (que tem de estar completamente DE ALTA PRECISÃO CHAMPALIMAUD imóvel), «bastam dois minutos para irradiar células em regiões onde o bisturi nunca poderá entrar.» A radioterapia de dose única é uma das grandes apostas do Centro Clínico da Fundação Champalimaud para a área do tratamento do cancro. que faz que as células não parem de se reproduzir ou não morram (ou as duas coisas em simultâneo) e invadam tecidos à sua volta, podendo depois espalhar-se a outros órgãos (metastização) através dos vasos linfáticos ou sanguíneos. Na guerra que a ciência, a medicina e os doentes têm travado contra o cancro, há avanços e recuos, mas todos os ganhos se revelam encorajadores. E medem-se em mais anos de vida e em melhor qualidade de vida. Mas a doença vai continuar a desafiar: só em 2011 mais de sete milhões de pessoas, incluindo 25 mil portugueses, morreram devido ao cancro. Em 2030, a Organização Mundial de Saúde diz que serão trinta milhões. Metade dos casos podiam ser evitados através da alimentação, estilos de vida saudáveis, peso adequado, restrições ao tabaco e ao álcool. E saber prevenir também é tratar. 0

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