Este Protocolo Clínico deve ser revisado sistematicamente a cada 2 (dois) anos e todas as vezes que o serviço médico julgar necessário fazê-lo.

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1 PROTOCOLOS CLÍNICOS Nº. 07/ Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas da UFPR Folha 01/11 : SERVIÇO DE: Psiquiatria do Hospital de Clínicas da UFPR ELABORADO POR (Membro do Serviço) Prof. Dr. Dirceu Zorzetto Filho APROVADO POR (Chefe do Serviço) Prof. Francisco Jaime Lopes Barbosa HOMOLOGADO POR (Diretor de Corpo Clínico) DATA: 27/10/2011 DATA: 27/10/2011 DATA: REVISÕES DATA RESPONSÁVEL 1ª REVISÃO 2ª REVISÃO 3ª REVISÃO 4ª REVISÃO REGISTRO DE PÁGINAS QUE FORAM ALTERADAS E SUBSTITUÍDAS 1ª REVISÃO 2ª REVISÃO 3ª REVISÃO 4ª REVISÃO Este Protocolo Clínico deve ser revisado sistematicamente a cada 2 (dois) anos e todas as vezes que o serviço médico julgar necessário fazê-lo.

2 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 02/11 I - EPISÓDIO MANÍACO A) MANIA CLÁSSICA: a. Inicia-se, em geral com o uso do lítio, associado ou não a benzodiazepínicos ou antipsicóticos, por 2 a 4 semanas. Na mania aguda a litemia, idealmente, deve se situar entre 1,0 e 1,2 meq/l. b. Caso o episódio maníaco apresente-se com ansiedade intensa, agitação psicomotora, agressividade ou sintomas psicóticos, associa-se um antipsicótico. São utilizados os antipsicóticos tanto os típicos (clorpromazina, levomepromazina ou haloperidol), como os atípicos mais recentes (olanzapina, risperidona). c. Em quadros de mania que não apresentam sintomas psicóticos, mas com inquietude ou insônia intensas pode-se se associar, já de início, benzodiazepínicos potentes. O clonazepam tem se mostrado eficaz nestes casos. d. Se após dose e tempo adequados de uso não houver resposta ou esta for parcial, adiciona-se o (di)valproato de sódio/ac. valpróico. e. Caso não ocorra resposta entre 2 a 4 semanas, substitui-se o (di)valproato de sódio/ac. valpróico. pela carbamazepina; f. Se não houver resposta ou esta for parcial, substitui-se o lítio pelo (di)valproato de sódio/ac. valpróico.. g. Em caso de refratariedade, adiciona-se um antipsicótico atípico (olanzapina ou risperidona). Problemas físicos pacientes com doença hepática importante: uso preferencial de lítio ao invés dos anticonvulsivantes, pacientes com doença renal e da tireóide, psoríase: uso de anticonvulsivantes ao invés do lítio. O acido valpróico tem se mostrado uma alternativa interessante naqueles

3 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 03/11 pacientes que apresentam quadros maníacos secundários a doenças físicas. Caso em tratamentos anteriores tenha havido ausência de resposta ou resposta pobre ao lítio, a preferência será pelos anticonvulsivantes e vice-versa. Idosos lítio pode ser utilizado em pacientes idosos desde que sejam adotados alguns cuidados especiais. Seu uso nesta faixa etária é complicado por fatores como doenças clínicas, medicações usadas concomitantemente, dietas especiais, diminuição da taxa de filtração glomerular e sensibilidade aumentada aos paraefeitos, podendo ainda, com mais facilidade, ocorrer intoxicações, mesmo com níveis séricos considerados terapêuticos. As doses sempre devem ser as menores possíveis e dosagens séricas da medicação e exames laboratoriais freqüentes da função renal, hepática e tireóidea devem ser realizadas, assim como monitoração de quaisquer sinais de intoxicação. Com uma monitoração cuidadosa e um uso apropriado, o lítio é uma droga segura e efetiva em idosos. O ácido valpróico tem sido utilizado associado ao lítio em idosos com transtorno bipolar e agitados, pelo seu efeito sedativo. Pode, no entanto, exacerbar o tremor causado por esta última droga. Carbamazepina: As doses devem ser menores devido ao seu menor metabolismo hepático (função hepática diminuída). O aumento das doses deve ser bastante lento e os níveis séricos, bem como a função hepática, devem ser monitoradas com maior freqüência. B) QUADROS MISTOS OU MANIA DISFÓRICA a) A primeira escolha recai entre (di)valproato de sódio/ac. valpróico. ou carbamazepina; b) Caso não houver resposta satisfatória com um deles, deve-se substituí-lo pelo outro (CBZ DVA ou DVA CBZ). c) Se persistir a resposta parcial adiciona-se lítio ao anticonvulsivante que estiver sendo utilizado; d) Na ausência de melhora clínica significativa, associa-se carbamazepina + (di)valproato de sódio/ac. valpróico.; e) O próximo passo é a adição de um antipsicótico atípico (olanzapina ou risperidona)

4 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 04/11 C) CICLAGEM RÁPIDA Os cicladores rápidos (4 ou + episódios/ano) respondem pobremente aos sais de lítio, mas apresentam uma resposta bastante boa aos anticonvulsivantes utilizados como estabilizadores do humor. Dentre estes, o (di)valproato de sódio/ac. valpróico tem se mostrado bastante efetivo nestes quadros. A carbamazepina também é eficaz neste quadro, especialmente naqueles com início precoce e com um curso da doença dominado por episódios maníacos. TRATAMENTO DE ESCOLHA 1ª LINHA MANIA CLÁSSICA / EUFÓRICA LÍTIO (DI)VALPROATO DE SÓDIO/ÁC. VALPRÓICO QUADROS MISTOS / DISFÓRICOS CICLAGEM RÁPIDA (DI)VALPROATO DE SÓDIO/ÁC. VALPRÓICO OU CARBAMAZEPINA (DI)VALPROATO DE SÓDIO/ÁC. VALPRÓICO LÍTIO CARBAMAZEPINA II - EPISÓDIO DEPRESSIVO Regra Básica: nenhum antidepressivo deveria ser usado na ausência de um estabilizador do humor. O lítio parece ser a droga de escolha, sempre que possível, na depressão bipolar, mas nem sempre é tão eficaz como gostaríamos (litemia mínima de 0,8mEq/l). Se o paciente já vinha em uso desse medicamento, a conduta inicial seria aumentar a dose e manter a litemia em torno de 1,2mEq/l. Entretanto, se não houver resposta a essa estratégia, deve-se seguir a cronologia exposta abaixo.

5 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 05/11 DEPRESSÃO BIPOLAR TRATAMENTO DE ESCOLHA 1ª LINHA ESTÁGIO 1 EH + BUPROPIONA OU ISRS EH + TRICÍCLICOS (AMITRIPTILINA, CLOMIPRAMINA OU IMIPRAMINA) ESTÁGIO 2 EH + ISRS OU BUPROPIONA OU VENLAFAXINA EH + OUTRO ANTIDEPRESSIVO ESTÁGIO 3 EH + 2 ANTIDEPRESSIVOS EH + VENLAFAXINA ESTÁGIO 4 EH + TRANILCIPROMINA TRATAMENTO DE ESCOLHA Estágio 1: adicionar um antidepressivo de primeira escolha (bupropiona ou ISRS) ao lítio. 1ª LINHA Estágio 1: adicionar um antidepressivo tricíclico (amitriptilina, clomipramina ou imipramina) lítio Estágio 2: manter o lítio e trocar o antidepressivo para um outro de primeira linha ou, para um dos seguintes: venlafaxina ou nefazodona. Estágio 2: manter o lítio e trocar o antidepressivo para um dos outros tricíclico. Estágio 3: lítio + venlafaxina Estágio 3: estabilizador do humor + 2 antidepressivos Estágio 4: estabilizador de humor + tranilcipromina Estágio 4: estabilizador de humor + tranilcipromina III - TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO / PROFILAXIA O lítio é o tratamento de manutenção de primeira escolha nos pacientes com transtorno bipolar de humor. Aceitam-se em geral os índices de 0,6-0,8mEq/l como as concentrações mínimas necessárias para a manutenção. 1 episódio maníaco: manter o lítio por 6 meses após a remissão dos sintomas, suspendêlo e passar a observar o paciente por mais um ano. No caso do paciente apresentar dois ou mais episódios de mania, os benefícios de um tratamento de manutenção longo deve ser considerado.

6 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 06/11 Cicladores rápidos: mantém-se a terapêutica com (di)valproato de sódio/ac. valpróico. ou carbamazepina. O uso de medicamentos antidepressivos em pacientes bipolares, particularmente os tricíclicos, está relacionado à indução de mania e/ou aceleração dos ciclos e, por isso, deve ser limitado. Pode ser necessário o uso de antidepressivos, mesmo na fase de manutenção, mas essa conduta deve ser a exceção e não a regra. IV UTILIZAÇÃO DOS ESTABILIZADORES DO HUMOR LÍTIO 1) Rever histórico médico do paciente, com ênfase nos sistemas que podem ser afetados pela terapia com lítio (função renal, tireóidea e cardíaca); 2) Afastar hipótese de gravidez; 3) Educação do paciente: a) Efeitos colaterais; b) Evitar dietas com restrição de sal; c) Advertir sobre medicamentos que possam elevar o nível de lítio (diuréticos, inibidores da ECA, antiinflamatórios não-esteroidais, inibidores da COX-2); d) Avisar que a intoxicação pelo lítio pode ocorrer na desidratação, diarréia ou quando se bebe muito pouco líquido. 4) Exames antes do início da terapia: a) Uréia e creatinina; b) Teste de gravidez; c) Avaliação da função tireóidea; d) ECG para pacientes acima de 40 anos e; e) Hemograma. 5) O lítio deve ser iniciado em doses baixas (usualmente 450mg/dia, divididos em duas tomadas), até a primeira dosagem (5 dias após o início da medicação). Aplica-se uma 6) regra de três simples e estima-se a posologia para se atingir o nível sérico de 0,8-1,0 meq/l;

7 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 07/11 7) A concentração clinicamente estável (steady state) do lítio é alcançada 5 dias após o ajuste da dose; 8) A concentração sérica necessária para a profilaxia pode ser tão alta quanto à da fase aguda. Entretanto, níveis séricos de lítio entre 0.6 e 0.8 meq/l são aceitos como eficientes na profilaxia de novos episódios; 9) Uma dose única diária facilita a adesão e não aumenta os efeitos colaterais; 10) No paciente estabilizado o espaço entre as consultas de monitoramento clínico não deve exceder a 6 meses; 11) Em geral, a função renal deverá ser avaliada a cada 2-3 meses nos primeiros 6 meses de tratamento e a função tireoideana deveria ser avaliada 1 ou 2 vezes durante esse mesmo período. Subseqüentemente, a função renal e tireoideana deverão ser avaliadas semestralmente ou anualmente nos pacientes estáveis. VALPROATO DE SÓDIO ou DIVALPROATO 1) Antes do início do tratamento com (di)valproato de sódio/ac. valpróico. deve-se pesquisar na história médica do paciente anormalidades hepáticas, hematológicas e de coagulação. São necessárias exames de função hepática e hemograma. 2) O (di)valproato de sódio/ac. valpróico. pode ser administrado na dose inicial de mg/kg por dia em pacientes graves com mania aguda. Depois que o nível sérico de (di)valproato de sódio/ac. valpróico. é obtido, a dose deve ser ajustada para atingir um nível entre 50 e 125 µg/ml. 3) Pacientes menos graves, idosos, hipomaníacos ou eutímicos, o (di)valproato de sódio/ac. valpróico. pode ser iniciado em doses baixas de 250mg, duas vezes ao dia. Dependendo da resposta clínica e dos efeitos colaterais, a dose deve ser aumentada em mg/dia, a cada cinco dias até atingir a concentração sérica de µg/ml. A dose máxima permitida é de 60mg/kg por dia, para pacientes adultos. 4) Avaliações clínicas, incluindo exames de função hepática e hematológica devem ser realizados no mínimo a cada seis meses, para pacientes estáveis.

8 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 08/11 CARBAMAZEPINA. 1) Uma avaliação pré-tratamento com carbamazepina (CBZ) deveria conter uma ênfase especial na história prévia de discrasias sanguíneas ou doenças hepáticas. 2) Exames laboratoriais antes de iniciar o tratamento: a) Hemograma com contagem de plaquetas b) Função hepática: LDH, SGOT, SGPT, bilirrubina, e fosfatase alcalina; c) Função renal; d) Em idosos, dosar Na. 3) A dosagem pode variar de 200mg-1800mg/dia. Dependendo da gravidade do caso, inicia-se com 200mg-600mg, divididos em 3 tomadas diárias. Em pacientes com menor gravidade do quadro, o ajuste da dose deve ser lento, para se evitar náuseas, vômitos, sonolência, tontura, ataxia ou diplopia. Caso esses efeitos ocorram, a dose pode ser diminuída temporariamente e então, aumentada novamente quando esses efeitos colaterais passarem. 4) Nos quadros de mania aguda, a dose deve ser aumentada em 200mg/dia até se atingir 800mg-1800mg/dia. 5) Embora os níveis séricos de CBZ não tenham sido estabelecidos para pacientes com transtorno bipolar, aplica-se as concentrações séricas estabelecidas para o tratamento das crises epilépticas: 4-12 µg/ml. Os níveis séricos devem ser determinados 5 dias após uma mudança da dose. 6) A dose de manutenção gira em torno de 1000mg/dia, mas pode variar de 200mg a 1600mg/dia. Não se recomenda dose maior que 1600mg/dia. 7) Durante os primeiros 2 meses de tratamento, devem ser solicitados a cada 2 semanas o hemograma com contagem de plaquetas e testes de função hepática. Após esse período, essas avaliações devem ser realizadas no mínimo a cada 3 meses. 8) Deve-se informar o paciente sobre sinais e sintomas de reações hepáticas, hematológicas e dermatológicas, e instruí-lo a relatar esses sintomas se eles ocorrerem. 9) A carbamazepina é capaz de produzir indução enzimática e diminuir a concentração

9 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 09/11 do (di)valproato de sódio/ac. valpróico., lamotrigina, anticoncepcionais orais, inibidores da protease, benzodiazepínicos e muitas medicações antipsicóticas e antidepressivas. Os níveis de CBZ podem ser aumentados por medicações como fluoxetina, fluvoxamina, alguns antibióticos e bloqueadores do canal de cálcio. ALGORITMO MANIA CLASSICA MANIA Sintomas psicóticos Sem sintomas Lítio + antipsicótico Lítio Li + Divalproato + Antipsicótico Li + Divalproato Li + Carbamazepina Antipsicóticos Típicos Haloperidol Clorpromazina Levomepromazina Antipsicóticos Atípicos Olanzapina Risperidal Divalproato + Carbamazepina Divalproato + Carbamazepina + Antipsicótico atípico

10 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 010/11 ALGORITMO TRATAMENTO QUADROS MISTOS QUADROS MISTOS MANIA DISFÓRICA Divalproato Carbamazepina Carbamazepina Divalproato Li + Carbamazepina Li + Divalproato Divalproato + Carbamazepina Divalproato + Carbamazepina + Antipsicótico atípico

11 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 011/11 ALGORITMO TRATAMENTO DEPRESSÃO BIPOLAR DEPRESSÃO BIPOLAR LÍTIO LÍTIO até 1,2mEq/l Tratamento de escolha Tratamento de 1ª linha Lítio + bupropiona ou ISRS Lítio + Amitriptilina ou clomipramina ou imipramina EH + ISRS ou bupropioa ou venlafaxina Lítio + outro antidepressivo EH + 2 antidepressivos Lítio + venlafaxina EH + tranilcipromina

12 PROTOCOLO CLÍNICO Nº. 07 Folha 012/11 Referências: American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the Treatment of Psychiatric Disorders. Washington: American Psychiatry Press, Hirschfeld RMA. Guideline Watch: Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder, 2nd Edition. Disponivel em: DOI: /appi.books Kapczinski et al. Tratamento farmacológico do transtorno bipolar: as evidencias de ensaios clinicos randomizados. Rev. Psiq. ClÃn. 32, supl 1; 34-38, 2005 Shansis FM et al. Diretrizes e Algoritmos: Transtornos do Humor Bipolar. In: Psicofarmacos: Consulta Rapida (3 a. ed.). Porto Alegre: Artmed, 2011, p Yatham et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update Bipolar Disorders 2009: 11: 225â 255