CÂNCER DA CABEÇA DE PÂNCREAS PANCREATIC CANCER

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1 159 CÂNCER DA CABEÇA DE PÂNCREAS PANCREATIC CANCER AMADEU FREIBERGER BASSAN¹; LEONARDO PISANI¹; MARIO SALIM KALIL¹; VITOR DONCATTO¹; MARCELO GARCIA TONETO²,³. ¹Acadêmico da Associação de Turma Médica 2017 da Escola de Medicina da PUCRS. ²Médico Cirurgião do Aperelho Digestivo do Hospital São Lucas da PUCRS. ³Professor da Escola de Medicina da PUCRS. RESUMO Objetivos: O câncer de pâncreas é normalmente diagnosticado em maiores de 40 anos e possui sua maior prevalência em pacientes ao redor dos 70 anos Apesar dosavanços da medicina, o carcinoma de pâncreas segue sendo uma doença de elevada morbimortalidade, visto que a sobrevida em 5 anos, é de aproximadamente 8%. A dificuldade de realizar a detecção precoce do câncer de pâncreas decorre do fato dessa doença não apresentar sintomas nos estágios iniciais. Na maioria dos casos, a identificação da neoplasia é feita tardiamente, o que inviabiliza o tratamento curativo. Métodos: Esse estudo constitui-se de uma revisão da literatura especializada, realizada entre os anos de 2013 e de Resultados: A neoplasia da cabeça do pâncreas tem como pilar central do seu tratamento a ressecção cirúrgica, tendo a pancreatoduodenectomia (PD) como procedimento de escolha, idealmente associado a uma terapia adjuvante e/ou neoadjuvante. Conclusões: Apesar dosprogressos nos métodos de diagnóstico e terapêuticos, o carcinoma de pâncreas segue sendo uma doença de elevada morbimortalidade e de péssimo prognóstico. Dessa maneira se faz importante o entendimento da doença a fim de aprimorar as taxas de diagnóstico precoce e de implementar melhores terapêuticas.

2 160 Palavras-chave: Neoplasias Pancreáticas; Carcinoma Ductal Pancreático; Pancreatoduodenectomia; Laparoscopia; Ampola Hepatopancreática. ABSTRACT Aims: Pancreatic cancer is usually diagnosed in older than 40 years and its prevalence peak is at the age of 70 years old. Besides the recent advances in the medical field, pancreatic carcinoma is still a disease with high morbimortality, since the mean survival in 5 years in the United States is approximately 8%. The difficulty in a early diagnosis is based on the fact that this pathology does not present relevant symptoms in early stages. Most cases present belatedly, making the curative treatment unfeasible. Methods: This study is the result of a revision from a specialized literature which has been realized between the years of 2013 and Results: Pancreas head neoplasia has the tumor resection as the main pillar of treatment. Duodenopancreatomy, is the fundamental procedure, ideally associated with a neoadjuvancy and/or adjuvancy therapy. Conclusions: Besides the medicine progress, pancreatic carcinoma is still being a disease with high morbimortality and frightful diagnosis. Therefore, the comprehension of the disease towards the improvement of diagnosis and therapeutic is imperative. Keywords: Pancreatic Neoplasm; Carcinoma, Pancreatic Ductal; Pancreaticoduodenectomy; Laparoscopy; Ampulla of Vater. INTRODUÇÃO Mesmo com o avanço da medicina, o câncer de pâncreas segue sendo uma doença de elevada morbimortalidade, o que é confirmado pela sobrevida em 5 anos de aproximadamente 8 %, nos EUA, a qual apresentou um aumento de apenas 5 % desde 1975 (segundo estimativas do CA Cancer J Clin 2016;66:7 30 houve uma incidência de 53,070 mil casos em 2016 nos EUA, sendo a mortalidade o desfecho estimado em aproximadamente 41,780). Quando a doença é diagnosticadaem estágio localizado, a sobrevida aumenta para apenas 27 % em 5 anos. O carcinoma de pâncreas é uma neoplasia que tende a ser diagnosticada em pacientes maiores de 40 anos e possui sua maior prevalência

3 Câncer da cabeça de pâncreas 161 ao redor dos 70 anos. O diagnóstico tende a ser mais prevalente em países desenvolvidos e em homens, sendo o adenocarcinomaductal a neoplasia mais comum, a qual corresponde a cerca de 85 % das malignidades pancreáticas. Em torno de 5 a 10 % dos casos, há presença de componentes genéticos. As células ductais correspondem a somente 10 % das células pancreáticas. Todavia, em torno de 85% das malignidades pancreáticas são decorrentes de alterações nestas células. O câncer de pâncreas possui como principais fatores de risco: idade avançada (difícil apresentação de neoplasia de pâncreas em menores de 40 anos), sexo masculino e raça negra. Além de outros fatores, como os genéticos que correspondem a cerca de 10 % das neoplasias, associados a mutações como BRCA2, síndrome de Lynch, pancreatite hereditária (mutação de PRSS1). Também, como o tabagismo, o qual é o principal fator de risco modificável e, se em associação com outros fatores de risco como pancreatite hereditária, o risco aumenta substancialmente, resultando em casos de câncer em pessoas mais jovens. Entre o desenvolvimento de uma mutação até a formação de tumor há um intervalo de aproximadamente 10 anos e para este desenvolver um potencial metastático são necessários mais cinco anos. Além do mais, existem algumas lesões pré-malignas tais como a neoplasia mucinosaintraductalpapilífera, a qual se origina em 80% das vezes em cabeça de pâncreas e, quando se tornam malignas, tendem a apresentar um perfil menos agressivo do que aquele que não é decorrente dessa lesão pré-maligna (sobrevida entre % em 5 anos, quando tumor invasivo é ressecado) e como a neoplasia mucinosa cística, a qual acomete principalmente mulheres e tende a se apresentar em corpo e em cauda de pâncreas. A mutação KRAS é indicativo de pior prognóstico tanto em tumores ressecáveis como nos não-ressecáveis. MÉTODOS Esse estudo constitui-se de uma revisão da literatura especializada, realizada entre os anos de 2013 e de 2017, no qual se realizou uma consulta a artigos científicos selecionados através de busca no banco de dados Medline e Lilacs,entre maio e junho de A busca nos bancos de dados foi realizada utilizando as terminologias cadastradas nos Descritores em Ciências da Saúde criados pela Biblioteca Virtual em Saúde desenvolvido a partir do Medical SubjectHeadings da

4 162 U.S. National Library of Medicine. As palavras-chave utilizadas na busca foram neoplasms, pancreas. Os critérios de inclusão para os estudos encontrados foram a abordagem da neoplasia de pâncreas e suas implicações na morbimortalidade atual; além de sua apresentação, de fatores de risco, de complicações decorrentes dessa neoplasia e de seu tratamento. Foram excluídos estudos anteriores ao ano de RESULTADOS Diagnóstico A dificuldade de realizar a detecção precoce do câncer de pâncreas decorre do fato dessa doença não apresentar sintomas nos estágios iniciais. Contudo, alguns sintomas inespecíficos, como alteração do hábito intestinal, letargia, disfagia, dor em dorso e em ombros podem iniciar mais de seis meses antes do momento do diagnóstico. Na maioria dos casos, a identificação da neoplasia é feita tardiamente, o que inviabiliza o tratamento curativo. O diagnóstico é feito, de maneira geral, a partir de sintomas clássicos da doença e complementado por exames de imagem. Até o presente momento,não existe um exame confiável que possa servir para o rastreamento no câncer de pâncreas. Anamnese Os sintomas do câncer de pâncreas podem variar conforme a localização do tumor (cabeça, corpo e cauda), tamanho e estágio. A obstrução do ducto pancreático pode resultar em pancreatite, enquanto os tumores localizados na cabeça do órgão costumam obstruir o ducto colédoco, acarretando em um quadro de síndrome colestática: icterícia, colúria, acolia e prurido. Os tumores de corpo e cauda não costumam apresentar tal síndrome, dificultando ainda mais o diagnóstico. Outro sintoma muito comum é a dor abdominal que decorre da invasão tumoral ao plexo celíaco e mesentérico superior. Essa dor pode ainda irradiar para dorso, devido à invasão do retroperitônio e do plexo esplênico. Ademais, sintomas comoperda ponderal significativa, surgimento súbito ou agravamento do diabetes mellitus, anorexia e náuseas são manifestações comuns dessa moléstia.

5 Câncer da cabeça de pâncreas 163 Exame Físico Alguns achados semiológicos são clássicos dessa doença, como o sinal de Courvoisier-Terrier, caracterizado pela vesícula biliar palpável e indolor. Outro sinal é a tromboflebite superficial migratória. Achados como ascite, hepatomegalia e linfonodomegalia não são incomuns e indicam doença avançada. Exames Complementares Tomografia Computadorizada (CT): é o principal método diagnóstico, uma vez que consegue não apenas visualizar o carcinoma pancreático, mas também permite o seu estadiamento. Muitas vezes, pode diagnosticar concomitantemente metástases para fígado, pulmão e peritônio, além de indicar inoperabilidade, ao identificar invasão de vasos. CA-19.9: expressa por células tumorais que apresenta sensibilidade e especificidade de 80% e 73%, respectivamente. Contudo, por apresentar acurácia insuficiente, não pode ser usado como teste de screening. O CA 19-9 guarda relação com valor prognóstico. Valores acima de 100 U/ml indicam provável irressecabilidade do tumor(vpp 88% -91% ). CPRE e US endoscópica: complementar caso lesão não seja identificada por TC e permitem possibilidade de obtenção de material para avaliação histológica antes da cirurgia. Ultrassonografia (US): exame utilizado na investigação inicial de todo paciente com icterícia. Não é invasivo e pode fornecer informações sobre a localização e o tamanho das massas pancreáticas, dilatação do ducto biliar e pancreático, invasão local e até mesmo metástases hepáticas. Cuidados pré-operatórios A cirurgia é a terapia central do câncer de pâncreas, sem a qual não há perspectiva de cura. Sendo assim, é necessário potencializar os cuidados aos pacientes para se obter melhor resultado operatório, uma vez que diversos fatores pré-operatórios, como o estado nutricional insuficiente, são fatores de risco para um pior resultado cirúrgico. Portanto, avaliação laboratorial da nutrição é mandatória na avaliação pré-operatória. A drenagem pré-operatória da via biliar não deve ser realizada de rotina, exceto em pacientes com colangite, alterações da coagulação ou os que serão subme-

6 164 tidos à terapia neoadjuvante. Uma boa medida pré-operatória é o adequado planejamento da abordagem cirúrgica através da realização de TC, visando antever a presença de anormalidades anatômicas que possam dificultar o procedimento cirúrgico. Tratamento A neoplasia da cabeça do pâncreas tem como pilar central do seu tratamento a ressecção cirúrgica. Somente essa medida possibilita uma chance potencial de cura. Todavia, tendo em vista que a sobrevida média após uma ressecção isolada é de meses, evidencia-se a necessidade de um tratamento multimodal. Dessa maneira, diversas formas de terapia são apresentadas com a intenção de complementar o manejo cirúrgico, entre as quais destacam-se: Neoadjuvância: cada vez mais utilizada para tratar doenças ocultas o mais cedo possível, diminuindo o estágio do tumor e melhorando a seleção dos pacientes candidatos a terapia cirúrgica. Terapia neoadjuvante é atualmente recomendada no tratamento de lesões borderline, mas essa estratégia não é universalmente praticada; ademais, o benefício para pacientes ressecáveis é uma questão altamente controversa. Apesar do viés de seleção, pacientes (independentemente do estágio inicial) recebendo tratamento neoadjuvante comumente sobrevivem mais tempo. Adjuvância: a quimioterapia adjuvante aumenta a sobrevida em relação a cirurgia de forma isolada e deve ser recomendada para o câncer pancreático em qualquer estágio. Alguns fatores interferem no seu emprego, como as preferências do paciente, a presença de comorbidades, performance status, complicações cirúrgicas (atraso em 25-30% dos pacientes) e recorrência precoce da doença. Radioterapia: promove controle de forma regional da doença e está associada com uma diminuição nas taxas de recorrências locais. Pode ser usada tanto no regime de adjuvância como na neoadjuvância. Cirurgia: a única chance de cura da neoplasia pancreática é a ressecção do tumor. Contudo, as taxas de pacientes elegíveis para o procedimento ainda persistem baixas em função do diagnóstico tardio e do alto risco cirúrgico existente.a sobrevida média após o procedimento é de 22 meses.

7 Câncer da cabeça de pâncreas 165 Técnica cirúrgica A pancreatoduodenectomia, classicamente conhecida como cirurgia de Whipple, é o procedimento de escolha para todos adenocarcinomas localizados na cabeça, colo e no processo uncinado do pâncreas. Primeiramente, é necessário excluir metástases na cavidade abdominal, principalmente no fígado, grande omento e peritônio; lesões suspeitas devem ser levadas à congelação. Uma vez descartados os implantes secundários, a laparotomia se dá por uma incisão mediana xifo-umbilical ou subcostal bilateral. Mobiliza-se o duodeno e a cabeça do pâncreas (realizando a manobra de Kocher), expondo assim a veia cava inferior e a aorta. Desse modo, o cirurgião pode perceber a relação da lesão com a artéria mesentérica superior. O envolvimento com a veia mesentérica superior bem como com a veia porta não são mais proibitivos para a ressecção da lesão. Na ressecção clássica de Whipple, os órgãos, removidos em bloco, são o antro gástrico, o duodeno, os 10cm proximais do jejuno, a cabeça do pâncreas, a vesícula biliar e o colédoco distal. Na reconstrução, realizam-se três anastomoses, uma pancreatojejunal (PJ), uma hepatojejunal (HJ) e uma gastrojejunal (GJ). Biópsia de congelação de fragmentos de ductos biliares e pancreáticos no transoperatório deve ser realizado a fim de se obter margens livres ea ressecção completa da lesão. É recomendada a ressecção de 12 a 15 linfonodos para estadiar adequadamente a neoplasia, importante marcador prognóstico da doença. Não há evidência de superioridade no uso de alguma técnica de anastomose pancreática em relação a outra. Além disso, já é realidade o emprego de técnicas minimamente invasivas, como a laparoscopia e a cirurgia robótica, tendo como potencial melhor visualização do sítio cirúrgico, menor tempo de hospitalização e menor emprego de analgesia no pós-operatório. Cuidados no pós-operatório Os dados vigentes apontam que a mortalidade nos primeiros 30 dias após uma PD varia entre 2,5% a 5,4%. A pancreatectomia total, apesar de apresentar mortalidade em declínio, ainda apresenta elevado número de complicações, que ocorrem em cerca de 30-40% dos pacientes. Visando

8 166 diminuir as taxas de mortalidade global e a acelerar o emprego da terapia adjuvante, é importante reconhecer e manejar as principais complicações pós-operatórias de uma PD. Sepse, infecção do sítio cirúrgico e afecções respiratórias são as complicações mais comuns. Ademais, complicações específicas do pâncreas como sangramento local, deiscência de sutura e atraso no esvaziamento gástrico também podem ocorrer. De forma tardia, síndrome de dumping e insuficiência exócrina da glândula pode transcorrer. O emprego de drenos ou stents para deiscência, fístula ou abscesso, bem como dilatação de ductos por via endoscopia para estenoses, e angiografia para as hemorragias, são medidas minimamente invasivas na correção de possíveis complicações que reduziram as taxas de reintervençãocirúrgica. Seguimento Vários marcadores biológicos vêm sendo estudados com potencial de significância prognóstica. O CA19-9 sérico é um antígeno tumoral associado que mostrou significativa sensibilidade e especificidade para câncer pancreático, porém com algumas limitações. CA 19-9 requer a expressão de antígeno sanguíneo de Lewis positivo em pacientes em vigência de câncer pancreático para uso clínico; CA 19-9 não tem utilidade em paciente Lewis negativo. Trabalhos científicos demonstram a sensibilidade e especificidade do marcador em torno de 70-92% e 68-92%, respectivamente, sendo fortemente relacionado com o tamanho do tumor. A especificidade é prejudicada pela presença do marcador em doenças pancreatobiliares benignas, assim como pelo baixo valor preditivo positivo particularmente em pacientes assintomáticos. No entanto, trabalhos demonstram a associação significativa do uso do antígeno em situações como: elevação de níveis de CA 19-9 pós-operatório com prognóstico a longo-prazo; e monitoração seriada pós- -operação/quimioterapia com recorrência do tumor. A monitoração seriada a cada três meses é recomendada pela associação americana de oncologia clínica para acompanhamento de pacientes submetidos a cirurgia curativa e para pacientes sob quimioterapia com doença avançada. A confirmação da recorrência tumoral deve ser feita através de exames de imagem e/ou biópsia. Apesar de outros marcadores em fase pré-clínica também mostrarem associações com o tumor de pâncreas, nenhum provou validade maior ou semelhante ao CA 19-9.

9 Câncer da cabeça de pâncreas 167 CONCLUSÃO Apesar do avanço da medicina, o carcinoma de pâncreas segue sendo uma doença de elevada morbimortalidade e de péssimo prognóstico. Dessa maneira se faz importante o entendimento da doença a fim de aprimorar as taxas de diagnóstico precoce e de implementar melhores terapêuticas. FLUXOGRAMA Como proceder na presença de uma massa em cabeça de pâncreas.

10 168 REFERÊNCIAS 1. Eskander MF, Bliss LA, Tseng JF. Pancreatic adenocarcinoma. Curr Probl Surg Mar;53(3): Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, Takaori K. Pancreatic cancer. Lancet Jul 2;388(10039): Muniraj T, Jamidar PA, Aslanian HR. Pancreatic cancer: a comprehensive review and update. Dis Mon Nov;59(11): Ryan DP, Hong TS, Bardeesy N. Pancreatic adenocarcinoma. N Engl J Med Sep 11;371(11): Tewari N, Lobo D. Pancreatic cancer. Surgery (Oxford) Jun;31(6):