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1 e Trabalhos da Sociedade Portuguesa de Dermatologia Venereologia Volume 68 - Número 1 - Janeiro / Março de 2010

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3 TRABALHOS DA SOCIEDADE PORTUGUESA DE DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA EDITOR Gabriela Marques Pinto Juvenal Esteves ( ) Menéres Sampaio ( ) F. Cruz Sobral ( ) Artur Leitão ( ) EDITORES ANTERIORES António Poiares Baptista António Cabral Ascensão ( ) Manuel Marques Gomes Augusto Mayer-da-Silva Américo Figueiredo António Massa António Picoto António Pinto Soares António Poiares Bapstista Armando Roseira Artur Sousa Basto CONSULTORES CIENTÍFICOS Carlos Resende Clarisse Rebelo Fernando Guerra Rodrigo Filomena Azevedo Francisco Brandão João Amaro Jorge Cardoso José Mesquita Guimarães Helena Lacerda e Costa Luis Camacho de Freitas Manuela Capitão-Mor Margarida Gonçalo Oscar Tellechea Osvaldo Correia Gabriela Marques Pinto Serviço de Dermatologia Hospital de Curry Cabral Rua da Beneficência Lisboa SECRETARIADO E CORRESPONDÊNCIA Telef: / FAX: Propriedade Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia ISSN: Registo imprensa nº Depósito legal 24892/88 Editora P U B L I C A Ç Õ E S E P U B L I C I D A D E Publicações e Publicidade Unipessoal Rua Virgínia Vitorino nº9 B LISBOA Telf.: Periodicidade Trimestral 1

4 SOCIEDADE PORTUGUESA DE DERMATOLOGIA E VENEREOLOGIA PRESIDENTES HONORÁRIOS Aureliano da Fonseca A. Poiares Baptista CORPOS GERENTES - BIÉNIO DIRECÇÃO Presidente Manuel António de Azevedo Marques Gomes Vice-Presidente Carlos Manuel Soares de Rezende e Sousa Secretária Geral Tesoureira Maria Margarida Martins Gonçalo Maria Raquel Mendes Pereira Vieira Macedo Vogal Sofia Beatriz Loureiro Marques Vasconcelos Magina MESA DA ASSEMBLEIA GERAL Presidente Esmeralda Maria Seco do Vale Secretária Secretário Glória Maria Cardoso da Cunha Velho Jorge Luís Furtado de Mendonça Olim Marote CONSELHO FISCAL Vogal Bárbara Cristina Guerreiro Fernandes Presidente João Abel Amaro Vogal José Carlos Faria Fernandes Capa: Lúpus Eritematoso Subagudo induzido pela Sinvastatina (Medicamentos que Induzem ou Agravam Doenças Cutâneas Crónicas). Proveniência: Dr.ª Gabriela Marques Pinto. Serviço de Dermatologia, Hospital de Curry Cabral, Lisboa. 2

5 Informações aos Autores A revista "Trabalhos da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia " é o órgão oficial da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia (SPDV) e aceita para publicação trabalhos elaborados no âmbito da Dermatologia e da Venereologia. Publicará também notícias, informações, actas e/ ou relatórios, bem como os resumos dos trabalhos apresentados em reuniões, cursos ou congressos. INFORMAÇÕES AOS AUTORES 1. Três conjuntos completos de cada manuscrito, incluindo gráficos e figuras, deverão ser manuscritos, para apreciação por um ou mais consultores ("referees"), para o editor: Gabriela Marques Pinto Serviço de Dermatologia Hospital Curry Cabral Rua da Beneficência Lisboa 2. Os autores, ao submeterem o material para publicação, aceitam que o artigo é original e não está proposto para publicação em qualquer outra revista ou livro, excepto sob a forma de resumo. O consentimento escrito de cada um dos autores é obrigatório. 3. Preparação do manuscrito: Os trabalhos podem ser submetidos em Português ou Inglês. O manuscrito deverá ser dactilografado a 2 espaços, letra tipo arial ou outra sem "serif, tamanho l 2, em folhas A4 de um só lado, com amplas margens. Todas as páginas, são numeradas. Cada secção (ver "organização do manuscrito") inicia-se em nova página. 4. Organização do Manuscrito a - Na primeira página indicar: Título em Português Título completo em Inglês Nome(s) do(s) autor(es) Serviço, Departamento instituição de filiação de cada um dos autores (indicar a filiação dos autores por símbolos (p.ex.* ou **) colocados a pós os nomes e antes das instituições). Nome, morada, telefone e fax do autor responsável pela publicação. Referência a bolsas, suportes financeiros ou outros (quando aplicável). b - Resumo (2ªe 3ª páginas) É obrigatório o envio de resumos em Português e em Inglês, dactilografados em folhas separadas, com um máximo de 250 palavras. Os resumos deverão ser concisos e indicar os objectivos / âmbito, resultados e conclusões, ou descrição sumária dos casos clínicos. c - Palavras Chave (4ª página) Cada artigo far-se-á acompanhar de l página 5 palavras chave ("Key-words") dactilografadas em português e em inglês. d - Texto O texto deverá ser estruturado da forma tradicional: i) artigo original: introdução; doentes / material e métodos; resultados; comentários ou discussão. ii) caso clínico: introdução; descrição do(s) caso(s); comentário ou discussão. e - Referências / Bibliografia Todas as referências as referências (e só estas) são numeradas e listadas por ordem de aparecimento no texto. Identificar as referências no texto, quadros e gráficos por numeração árabe (entre parênteses). 3

6 Informações aos Autores Modelos: (1) Artigo: 23.Autor NN, Autor NN: Título do artigo. Nome da revista abreviada vol n : página inicial - página final (ano). 23.Breathnach SM: The skin immune system and psoriasis. Clin Exp immunol 91: (1993). (2) Capítulo do livro: 24.Autor NN, Autor NN: Título do Capítulo. In Editor NN, Editor NN (eds), n edição, Cidade, Editora, ano, pág. inicial - página final. 24.Norris PG, Gange RW Hawk LM: Acute efects of ultraviolet radiation on the skyn. In Fitzpatrick TB, Elsen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen KF (eds), Dermatology in General Medecine, 4a ed, New York, McGraw-Hi 11,1993, pp NOTA: Os Títulos das revistas deverão ser abreviados de acordo com o estilo usado no índex Medicus. Dados não publicados e "comunicações pessoais" não podem ser citadas na bibliografia mas podem ser referidas no texto (entre parênteses). f - Quadros Apresentados individualmente em páginas separadas com numeração romana pela ordem de localização no texto. Cada quadro deve ser acompanhado de pequeno título e pode conter notas de rodapé, desde que referidas a elementos apresentados nos quadros. Não se aceitam legendas nos quadros. g - Figuras e legendas As figuras deverão ser enviadas sob a forma de: (i) desenhos ou gráficos nítidos, com qualidade para publicação, sem legenda incorporada; (ii) fotografias a preto e branco ou a cores, em papel brilhante. A fim de evitar reduções, as fotografias deverão ter de largura 6,5 cm (1 coluna) ou 14 cm (2 colunas); (iii) diapositivos de 35mm. Recomenda-se o envio de 1 conjunto de diapositivos para melhor qualidade de reprodução na impressão; (iv) cd-r com fotografias digitalizadas, correctamente e com a máxima definição possível; sem legenda incorporada e acompanhado por reprodução a cores, em papel, indicando nº das figuras. No dorso de cada fotografia, ou no caixilho de cada diapositivo, indicar (1) o numero da figura conforme referenciado no texto, (2) o nome do l autor e (3) uma seta referindo o topo da fotografia. As legendas deverão ser enviadas em tolha separada, dactilografada a 2 espaços, indicando sem pre o n da figura. 5. EDIÇÃO ELECTRÓNICA A fim de facilitar e melhorar o trabalho de impressão, recomenda-se que, acompanhando os conjuntos impressos, seja enviado um CD-R, contendo o manuscrito em forma final de publicação e utilizando como processador de texto o microsoft word (IBM-compatível). Os gráficos deverão ser enviados em ficheiro separado (Microsoft Power Point, ou similar). E as imagens deverão ser enviadas no seu ficheiro original (jpeg. ou tiff.) e não inseridas em qualquer outro programa. O texto deverá ser dactilografado em contínuo, sem introdução de separadores de página e sem justificação à direita. Aceitam-se também ficheiros ASCII. 4

7 Índice EDITORIAL Gabriela Marques Pinto... 9 EDUCAÇÃO MÉDICA CONTÍNUA Medicamentos que Induzem ou Agravam Doenças Cutâneas Crónicas Gabriela Marques Pinto ARTIGO DE GUIDELINES Normas de Boa Prática para o Tratamento da Psoríase em Placas em Idade não Pediátrica com Biológicos Gabriela Marques Pinto, Paulo Filipe ARTIGO DE OPINIÃO Sobre o Paternalismo Hipocrático, a Relação Médico-Doente, a Responsabilidade Civil dos Médicos e o Exercício da Dermatologia Algumas Reflexões Rui Tavares-Bello ARTIGOS DE REVISÃO Toxicodermias: Revisão Clinico-Patológica de 10 Anos Catarina Vilarinho, Sofia Campelos, José Carlos Fernandes, Fernando Pardal, Celeste Brito Vinte Anos de Toxidermias ao Piroxicam David Serra, Margarida Gonçalo, Américo Figueiredo Toxidermias Imputáveis à Clindamicina Valor dos Testes Epicutâneos Neide Pereira, Maria Miguel Canelas, Felicidade Santiago, Maria Manuel Brites, Margarida Gonçalo Terapêutica Fotodinâmica em Tumores Cutâneos Malignos Experiência do Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto, Hospital de Santo António Tiago Torres, Iolanda Fernandes, Virgílio Costa, Manuela Selores GRUPO PARA O ESTUDO E INVESTIGAÇÃO DAS DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMISSÍVEIS (GEIDST) Rastreio de Infecções Sexualmente Transmissíveis em Indivíduos Assintomáticos João Borges da Costa CASOS CLÍNICOS Queratodermia Palmoplantar Epidermolítica Hereditária de Vörner Relato de Um Caso Familiar Filipa Diamantino, Ana Barata Feio

8 Índice Hiperplasia Epitelial Focal (Doença de Heck) Relato de Um Caso e Revisão da Literatura Sara Lestre, Pedro Ponte, Alexandre João, Vasco Serrão Tricostasis Spinulosa Rui Tavares-Bello, Sónia Fernandes Penfigóide Bolhoso Infantil Felicidade Trindade, Guida Santos, Alexandre João, Maria João Lopes Úlcera Eosinofílica da Mucosa Oral 2 Casos Clínicos Maria Miguel Canelas, David Serra, Ricardo Vieira, Óscar Tellechea, Américo Figueiredo Mucosite Plasmocitária da Cavidade Oral Maria Miguel Canelas, Felicidade Santiago, Ricardo Vieira, Óscar Tellechea, Américo Figueiredo BOLSAS E PRÉMIOS N ovos Regulamentos das Bolsas e Prémios (2010) ARQUIVO DA SPDV N otícias REUNIÕES DA SPDV Reunião de Outono da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia Albufeira, 6 e 7 de Novembro de 2009 (Resumos dos Posters)

9 Contents EDITORIAL Gabriela Marques Pinto... 9 CONTINUOUS MEDICAL EDUCATION Drug-Induced and Drug-Aggravated Chronic Cutaneous Diseases Gabriela Marques Pinto GUIDELINES ARTICLE Recommendations for High-Quality Use of Biologic Therapies in Adults with Plaque Psoriasis Gabriela Marques Pinto, Paulo Filipe ARTIGO DE OPINIÃO About Hippocratic Beneficence Paradigm, Patient-Doctor Relationship, Civil Responsibility in Medicine and Dermatology Practice Some Reflexions Rui Tavares-Bello REVIEW ARTICLES Cutaneous Drug Eruptions: Clinical and Pathological Review of a Ten Year Period Catarina Vilarinho, Sofia Campelos, José Carlos Fernandes, Fernando Pardal, Celeste Brito Two Decades of Cutaneous Adverse Drug Reactions from Piroxicam David Serra, Margarida Gonçalo, Américo Figueiredo Value of Patch Tests in Clindamycin related Drug Eruptions Neide Pereira, Maria Miguel Canelas, Felicidade Santiago, Maria Manuel Brites, Margarida Gonçalo Photodynamic Therapy for Malignant Nonmelanoma Skin Cancer The Experience of the Serviço de Dermatologia do Centro Hospitalar do Porto, Hospital de Santo António Tiago Torres, Iolanda Fernandes, Virgílio Costa, Manuela Selores GROUP FOR THE STUDY AND INVESTIGATION OF SEXUALLY TRANSMITTED DISEASES Screening of Sexually Transmitted Infections in Asymptomatic Patients João Borges da Costa CASE REPORTS Hereditary Epidermolytic Palmoplantar Keratoderma of Vörner Report of a Familial Case Filipa Diamantino, Ana Barata Feio

10 Contents Focal Epithelial Hyperplasia (Heck s Disease) A Case Report and Review of the Literature Sara Lestre, Pedro Ponte, Alexandre João, Vasco Serrão Trichostasis Spinulosa Rui Tavares-Bello, Sónia Fernandes Infantile Bullous Pemphigoid Felicidade Trindade, Guida Santos, Alexandre João, Maria João Lopes Eosinophilic Ulcer of the Oral Mucosa 2 Clinical Reports Maria Miguel Canelas, David Serra, Ricardo Vieira, Óscar Tellechea, Américo Figueiredo Plasma Cell Mucositis of the Oral Cavity Maria Miguel Canelas, Felicidade Santiago, Ricardo Vieira, Óscar Tellechea, Américo Figueiredo SCHOLARSHIPS AND PRIZES S cholarships and Prizes - New Rules (2010) ARCHIVE OF SPDV A nnouncements ABSTRACTS OF SPDV MEETINGS Autumn Meeting of the SPDV Albufeira, November 6-7, 2009 (Poster Abstracts)

11 Editorial Neste primeiro número de 2010 dos Trabalhos da SPDV, queria começar por desejar a todos os colegas um auspicioso ano, na esperança que seja este o ano do fim da famigerada crise a que já todos nos habituámos Divulgam-se neste número dos Trabalhos as Normas de Boa Prática para o Tratamento da Psoríase em Placas em Idade não Pediátrica com Biológicos elaboradas sob o aval da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e da Ordem dos Médicos, no âmbito da circular normativa da Direcção Geral de Saúde sobre Agentes Biológicos (nº23/dgs de 20/10/08), com vista à regulamentação e optimização do uso destes novos medicamentos na nossa especialidade e que esperamos sejam úteis na Vossa prática clínica. Destaco também o Artigo de Opinião do colega Rui Tavares Bello, Sobre o Paternalismo Hipocrático, a Relação Médico-Doente, a Responsabilidade Civil dos Médicos e o Exercício da Dermatologia Algumas Reflexões que julgo do maior interesse e oportunidade. Aproveito para agradecer ao colega a oportunidade de divulgarmos na nossa revista estas suas excelentes reflexões e gostaria que outros colegas lhe seguissem o exemplo, utilizando os Trabalhos da SPDV como instrumento de divulgação de idênticos artigos de opinião. Por outro lado, chamava a atenção para o facto de serem publicados os resumos dos trabalhos apresentados sob a forma de poster na Reunião de Outono da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia, que decorreu em Albufeira em Novembro de Dado o elevado número de trabalhos apresentados nesta Reunião, e a limitação do espaço gráfico da revista, foi apenas possível publicar no número anterior os resumos dos trabalhos apresentados oralmente; deste modo, completa-se no presente número a publicação dos restantes resumos. Cordiais saudações, Gabriela Marques Pinto 9

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13 Trab Soc Port Dermatol Venereol 68 (1): (2010) Educação Médica Contínua MEDICAMENTOS QUE INDUZEM OU AGRAVAM DOENÇAS CUTÂNEAS CRÓNICAS Gabriela Marques Pinto Serviço de Dermatologia, Hospital Curry Cabral, Lisboa RESUMO - As reacções cutâneas a medicamentos sistémicos podem ser de 2 tipos: agudas habitualmente designadas por reacções cutâneas de hipersensibilidade e crónicas multifactoriais, complexas, ainda mal caracterizadas e que se manifestam por quadros clínicos que mimetizam doenças cutâneas habituais. Os medicamentos com potencial de induzirem ou agravarem doenças cutâneas crónicas são quase todos os do formulário terapêutico actual e, em termos gerais, os mesmos que estão implicados nas reacções agudas a fármacos, mas nas reacções crónicas o período de latência, desde o início do medicamento até ao aparecimento da dermatose, pode ser muito longo e subestimado pelo médico e pelo doente, pelo que só um elevado grau de suspeição permite estabelecer uma relação causal. Curiosa e paradoxalmente, alguns medicamentos podem induzir dermatoses no espectro das que se destinam a tratar (ex.: psoríase induzida pelos anti-tnf alfa) e, noutros casos, o medicamento utilizado para o controlo de uma dermatose é responsável por induzir outra (ex.: o lúpus eritematoso desencadeado pelos biológicos na psoríase, pela minociclina na acne ou pela terbinafina nas onicomicoses). Nos últimos anos têm surgido novas dermatoses relacionadas com novos medicamentos, em que a farmacovigilância é particularmente importante, como os antiretrovirais mais recentes (HAART), os novos citostáticos (inibidores da tirosina quinase e do receptor do factor de crescimento epidérmico) e os biológicos (anti-tnf alfa). Na prática clínica é fundamental estarmos alerta para os quadros dermatológicos crónicos mais frequentemente relacionadas com a exposição a medicamentos, nomeadamente: urticária crónica e angioedema; psoríase e erupções psoriasiformes; doenças do conectivo (lúpus, esclerodermia, dermatomiosite); doenças vesículo-bolhosas (pênfigo, penfigóide, dermatose IgA linear, epidermólise bolhosa adquirida, líquen plano penfigoides, pseudoporfíria); líquen plano e erupções liquenóides; dermatoses neutrofílicas (erupções acneiformes, pioderma gangrenoso, hidradenite écrina neutrofilica); além de outras menos habituais, como sarcoidose, dermite granulomatosa intersticial, elastose perforante serpiginosa e pseudolinfoma. Em relação a cada uma destas dermatoses, referem-se os medicamentos mais frequentemente implicados, os eventuais factores genéticos predisponentes, as características clínicas, histológicas e laboratoriais particulares que podem sugerir a associação a fármacos e, á luz dos conhecimentos actuais, tenta explicar-se a sua patogenia. PALAVRAS-CHAVE - Medicamentos; Dermatoses crónicas; Reacções cutâneas a fármacos; Dermatoses induzidas por fármacos; Dermatoses agravadas por fármacos; Mecanismos. DRUG-INDUCED AND DRUG-AGGRAVATED CHRONIC CUTANEOUS DISEASES ABSTRACT - Cutaneous adverse drug reactions are usually classified as acute hypersensitivity reactions or chronic complex, with multiple mechanisms involved, which have not yet been clearly defined, and often manifest as induction or exacerbation of common cutaneous disease. The drugs implicated in chronic cutaneous adverse reactions are the same responsible for acute-onset drug-induced disorders, but the long latent period, from drug introduction to the onset of the dermatosis, explains why the causal relationship of these reactions are frequently not suspected by patients and doctors. Paradoxically, some drugs are able to induce dermatosis similar to those they are able to treat (ex. tumor necrosis factor- 11

14 Gabriela Marques Pinto Educação Médica Contínua inhibitor-induced psoriasis) or they control one dermatosis but trigger a different one (ex.: induction of lupus erythematosus by anti-tnf for psoriasis, by minocycline for acne vulgaris or by terbinafine for onychomycosis). In recent years, new dermatologic side effects were associated with newly-approved medications, such as highly active antiretroviral therapy (HAART), new chemotherapy agents (tyrosine kinase inhibitors and epidermal growth factor receptor inhibitors) and anti-tumor necrosis factor biologic therapy. It is crucial for dermatologists to be familiar with the clinical features of the chronic cutaneous disorders more often associated with drugs, such as: chronic urticaria and angioedema; psoriasis and psoriasiform drug eruptions; druginduced autoimmune reactions (lupus, scleroderma, dermatomyositis); blistering diseases (pemphigus, bullous pemphigoid, linear IgA bullous disease, epidermolysis bullosa acquisita, lichen planus pemphigoides, pseudoporphyria); lichen planus and lichenoid eruptions; neutrophilic dermatosis (acneiform eruptions, pyoderma gangrenosum, neutrophilic eccrine hidradenitis); and less frequent dermatosis, like sarcoidosis, interstitial granulomatous drug reaction, elastosis perforans serpiginosa and pseudoylymphoma. For each one of those dermatoses the implicated medications are listed; the genetic predisposing factors are discussed; the clinical, histological and laboratorial features suggestive of drug-induction are described; and the current state of knowledge on the pathogenesis of chronic cutaneous adverse drug reactions is reviewed. KEY-WORDS - Medicaments; Chronic dermatosis; Cutaneous adverse reactions; Drug-induced dermatosis; Drug-aggravated dermatosis; Mechanisms. Correspondência: Dr.ª Gabriela Marques Pinto Serviço de Dermatologia Hospital de Curry Cabral Rua da Beneficência nº , Lisboa Tel.: INTRODUÇÃO As reacções cutâneas a medicamentos sistémicos constituem um problema comum na prática clínica e de incidência crescente nos países desenvolvidos, em relação com a utilização cada vez mais frequente de novos fármacos. Os mecanismos fisiopatológicos implicados são complexos e na maioria dos casos mal esclarecidos. O diagnóstico é em geral presuntivo, mas de reconhecimento imperativo, dada a necessidade de identificar e suspender o fármaco responsável. Estas reacções podem ser de 2 tipos: agudas habitualmente designadas por reacções cutâneas de hipersensibilidade, em que o fármaco (ou um seu metabolito) é reconhecido como estranho pelo sistema imunitário, desencadeando mecanismos de resposta imediata ou retardada, em geral complexos e influenciados por co- 1,2 factores genéticos e pelas patologias associadas ; crónicas induzem quadros clínicos que mimetizam algumas doenças cutâneas habituais, por mecanismos ainda mal caracterizados, multifactoriais, resultantes da relação entre o fármaco, a resposta imunológica que induz e/ou a sua toxicidade directa e a fisiopatologia 3 específica de cada dermatose induzida ou agravada. São estas últimas reacções crónicas a medicamentos que vão ser abordadas. Nas reacções cutâneas crónicas a fármacos devemos manter um elevado grau de suspeição em relação a todos os medicamentos, visto que a relação causal fármaco/dermatose é muitas vezes difícil de estabelecer; de facto, a polimedicação é cada vez mais frequente e, ao contrário das reacções agudas a fármacos, nas dermatoses crónicas o intervalo entre o início da medicação e o aparecimento do quadro cutâneo pode ser 12

15 Medicamentos que Induzem ou Agravam Doenças Cutâneas Crónicas Educação Médica Contínua muito longo, de meses a anos. Adicionalmente, esta causalidade pode ser subestimada, por determinada reacção cutânea não ter sido antes reportada e/ou publicada como de causa medicamentosa e, consequentemente, não ser facilmente associada a um fármaco específico. Do mesmo modo, a relação causal fármaco/dermatose pode ser sobrestimada, pela descrição de casos anedóticos de dermatoses induzidas por medicamentos de prescrição alargada e universal, em que esta relação é muitas vezes empolada para justificar 4 a divulgação/publicação. Se fizermos uma análise critica dos vários estudos publicados de reacções cutâneas crónicas a medicamentos, tendo em conta o tipo de estudo (meta-análise, randomizado, prospectivo, ), a associação de múltiplos fármacos com potencial indutor, o número de doentes reportados e, sobretudo, a regressão da dermatose com a suspensão do fármaco e o seu reaparecimento com a reintrodução, concluímos que para a maioria dos medicamentos a relação causal é apenas possível ou, na melhor 5-7 das hipóteses, provável e só excepcionalmente definitiva. Por outro lado, é fundamental bom senso na altura de decidir a suspensão ou não do fármaco putativo, porque a dermatose induzida pode ser controlável sem necessidade de suspensão (treating through) ou ser mesmo um indicador de eficácia terapêutica (ex: erupção acneiforme pelos inibidores do receptor do factor de 8 crescimento epidérmico - EGRF). No que respeita à nomenclatura, interessa distinguir: 1. as dermatoses induzidas por fármacos, que surgem de novo em doentes sem antecedentes pessoais e/ou familiares, têm quadro atípico e incompleto, sem marcadores laboratoriais ou histológicos característicos (ex: IF negativa nas doenças auto-imunes) e regridem rápida e completamente com a suspensão do medicamento causal; 2. as dermatoses desencadeadas / agravadas por fármacos, em doentes com predisposição genética ou antecedentes pessoais/familiares dessa doença cutânea, que se manifesta pelo quadro clínico típico e completo e persiste após a suspensão do 9 medicamento responsável. É importante ter em conta que os medicamentos classicamente acusados de induzirem dermatoses crónicas são, hoje em dia, esporadicamente prescritos, raramente culpados e, do ponto de vista científico, sem verdadeira validação da sua culpabilidades. Por outro lado, nos últimos anos têm surgido novas dermatoses relacionadas com novos medicamentos, muito estudados na fase de ensaios clínicos, mas em que a experiência pós comercialização ainda é escassa e em 3,10 que é essencial persistir na farmacovigilância. Na abordagem deste tema, e para facilitar a sua potencial consulta na prática clínica, decidiu-se a sua sistematização em 3 subtemas: 1. Medicamentos que podem induzir e/ou agravar doenças cutâneas crónicas; 2. Novos medicamentos associados a manifestações cutâneas específicas; 3. Dermatoses crónicas induzidas/agravadas por medicamentos. 1. MEDICAMENTOS QUE INDUZEM/AGRAVAM DERMATOSES CRÓNICAS Os medicamentos com potencial de induzirem ou agravarem doenças cutâneas crónicas são quase todos os do formulário terapêutico actual e, em termos gerais, os mesmos que estão implicados nas reacções agudas a 2,3,11-13 fármacos. Nos Quadros I a VII estão sistematizados, por grupo terapêutico, os fármacos mais frequentemente responsabilizados, bem como as dermatoses potencialmente associadas a cada um destes medicamentos, que serão analisadas em maior detalhe no ponto 3. desta revisão. Quanto aos antimicrobianos (Quadro I) destacamse as dermatoses bolhosas pelas penicilinas, a dermatose IgA linear pela vancomicina e várias dermatoses fotossensíveis pelas tetraciclinas, em particular pela minociclina; em relação aos antifúngicos, salienta-se o lúpus subagudo pela terbinafina e pela griseofulvina e a pseudoporfíria pelo voriconazol; o lúpus eritematoso e as erupções liquenóides podem ser desencadeadas pelos diferentes tuberculostáticos, com maior frequência pela isoniazida; a lipodistrofia é particularmente característica dos antiretrovirais inibidores da protease; a psoríase, as erupções liquenóides e a hiperpigmentação difusa estão classicamente associadas á terapêutica com antimaláricos de síntese. Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) (Quadro II) podem desencadear surtos de agravamento de urticária crónica e angioedema, diferentes dermatoses bolhosas e agravar a psoríase. Dos restantes antireumatismais, é conhecida a fototoxicidade do piroxicam, os sais de ouro fazem parte da lista etiopatogénica tradicional das erupções liquenóides e a D-penicilamina têm sido associada a quase todas as dermatoses crónicas, embora hoje em dia com o declínio na sua utilização sejam observadas com menos frequência. Quanto aos antihipertensivos (Quadro III), os diuréticos tiazidicos, dado o seu potencial fotoalérgico, podem desencadear erupções fotoliquenóides e quadros de lúpus subagudo ou de pseudoporfiria; salienta- -se também o penfigóide pela furosemida e pela 13

16 Gabriela Marques Pinto Educação Médica Contínua Quadro I ANTIMICROBIANOS Antibacterianos Penicilinas/ Aminopenicil. e associações (â-lactâmicas) Quinolonas Vancomicina Tetraciclinas (Minociclina) Sulfonamidas (Sulfametoxazol + Trimetoprim) Cefalosporinas Antifúngicos Terbinafina Griseofulvina Voriconazol Tuberculostáticos Tuberculostáticos (Isoniazida, Etambutol, Estreptomicina) Antiretrovirais Antiretrovirais Antimaláricos Antimaláricos Dermatose* Pênfigo / Penfigóide / D. Bolhosa IgA linear Fotoalergia / Pseudoporfíria D. Bolhosa IgA linear Lúpus-like / Pseudoporfíria E. Liquenóides / Psoríase D. IgA linear / E. Liquenóides Pênfigo / Urticária crónica Dermatose* Lúpus subagudo / DM / Psoríase Lúpus subagudo / E. Liquenóides Pseudoporfíria Dermatose* Lúpus eritematoso / E. Liquenóides Dermatose* Lipodistrofia Dermatose* Psoríase / E. Liquenóides Hiperpigmentação / Penfigóide *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante Quadro II AINE / ANTI-REUMATISMAIS Piroxicam Sulfassalazina Sais de ouro Medicamento AAS /Outros AINE (Naproxeno, Ibuprofeno, Diclofenac ) D-Penicilamina *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante Dermatose* Flare-up Urticária /Angioedema D. IgA linear /Penfigóide /LE subagudo D. IgA linear /Penfigóide /LE subagudo Pseudoporfiria (Naproxeno, Nabumetona) Pseudoporfiria Psoríase / E. Liquen. (Naproxeno, / Pseudolinfoma Nabumetona) Fotoalergia / Pênfigo / D. IgA linear E. Liquenóides / Pênfigóide /Lúpus E. Liquenóides / Pênfigo E. Liquenóides / D. Bolhosas Lúpus / Dermatomiosite E. serpiginosa / Pseudoxantoma ( ) 14

17 Medicamentos que Induzem ou Agravam Doenças Cutâneas Crónicas Educação Médica Contínua Quadro III DIURÉTICOS / ANTI-HTA /ANTIANGINOSOS / ANTIARRÍTMICOS Diuréticos Dermatose* Tiazidas Hidroclorot.+Triamtereno Furosemida Espironolactona Amiloride Outros anti-hta IECAs (Captopril, Enalapril, Lisinopril, ) Antag. recept.angiotensina Bloquedores da entrada Ca+ â-bloqueantes (Propanolol, Acebutalol, Atenolol, Labetalol ) Metildopa / Hidralazina Disopiramida Antianginosos Amilopidina, Diltiazem, Nifedipina, Nicorandilo Procainamida / Quinidina Amiodarona Antiarrítmicos Fotoalergia // E. E. Fotoliquenóides Fotoliquenóides Lúpus subagudo Lúpus subagudo / Pseudoporfíria Penfigóide / D. IgA linear / Pseudoporfíria / E. Liquenóides Penfigóide / E. Liquenóides Pseudolinfoma Dermatose* Angioedema / Alopécia E. Liquenóides / LP Penfigoides Pênfigo, Penfigóide / D.IgA linear Pseudolinfoma / Psoríase Pseudolinfoma / D. IgA linear Lúpus subagudo / Pênfigo /E. Liquenóides E. Liquenóides Lúpus (eritematoso/subagudo) Pênfigo / Psoríase / Alopécia Dermatose* Lúpus eritematoso / E. Liquenóides Psoríase / Hiperpigmentação / Lúpus eritematoso / E. Liquenóides Dermatose* Lúpus eritematoso Erupções Liquenóides Lúpus eritematoso Alterações da pigmentação D. IgA linear / Pseudoporfíria *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante espironolactona e o pseudolinfoma pelo amiloride; dos restantes antihipertensivos, os inibidores do enzima de conversão da angiotensina (IECAs) e os â-bloqueantes têm sido dos mais culpabilizados, podendo induzir ou agravar quase todas as dermatoses, embora a verdadeira incidência destes efeitos adversos seja provavelmente baixa, dada a sua utilização universal. Dos antianginosos, destaca-se o lúpus eritematosos pela metildopa ou pela hidralazina. Nos antiarrítmicos, salienta-se o lúpus eritematoso pela procainamida e pela quinidina e as alterações da pigmentação pela amiodarona. Os antidislipidémicos (Quadro IV), em particular as estatinas têm sido responsabilizadas por várias dermatoses, mas provavelmente a incidência destas reacções adversas têm sido sobrestimadas pela publicação de casos clínicos individuais, se levarmos em conta a sua 15

18 Gabriela Marques Pinto Educação Médica Contínua Quadro IV ANTIDISLIPIDÉMICOS / ANTIDIABÉTICOS ORAIS Antidislipidémicos Inibidores HMG-CoA (estatinas) (Sinvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina ) Fibratos (Gemfibrozil, Fenofibrato) Antidiabéticos orais Sulfonilureias (Glibenclamida, Glicazide, Glipizida,..) Dermatose* Fotoalergia / Lúpus / Dermatomiosite E. Liquenóides D. IgA linear / LP Penfigoides Fotoalergia E. Liquenóides / Dermatomiosite Dermatose* Dermatose IgA linear Erupções Liquenóides *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante prescrição universal e o escasso número de casos reportados. Do mesmo modo, as erupções liquenóides pelos antidiabéticos orais (Quadro IV), sobretudo pelas sulfonilureias, também são de ocorrência ocasional. Nos anticonvulsivantes (Quadro V), destaca-se a carbamazepina e os anticonvulsivantes aromáticos, como o fenobarbital e a fenitoina (hidantoína), mas também os mais recentes - não aromáticos - como a gabapentina e a lamotrigina que têm sido responsabilizados por várias dermatoses, nomeadamente por quadros de lúpus eritematoso, psoríase e dermatose IgA linear. As reacções cutâneas, agudas ou crónicas, são particularmente frequentes e potencialmente graves com todos os psicofármacos, mas os antidepressivos e os antipsicóticos estão mais associados às dermatoses 16 crónicas, sobretudo as fenotiazinas e os sais de lítio, embora esta terapêutica anti-maníaca seja actualmente pouco utilizada. No que diz respeito aos antineoplásicos e imunomoduladores (Quadro VI), os citostáticos clássicos estão associados a várias alterações da pele, distribuição pilosa, mucosas e unhas, comuns ou especificas de fármaco, características destas terapêuticas e em geral reversíveis. Com os novos citostáticos e imunomoduladores surgiram novas dermatoses, como as erupções acneiformes pelos inibidores do EGFR, o eritema facial e genital pelos outros inibidores da tirosina quinase e os quadros lúpus-like e as erupções psoriasiformes pelos anti-tnfá. Por último, destacam-se as erupções acneiformes 17 pelos corticosteróides e pelos contraceptivos orais, 18,19 com acção androgénica, e algumas vacinas (Quadro VII), como o BCG, as vacinas da hepatite A e B e anti- -gripais, capazes de, excepcionalmente, induzirem dermatoses crónicas. Curiosa e paradoxalmente, alguns medicamentos podem induzir dermatoses no espectro das que se destinam a tratar, como a psoríase induzida ou agrava- 20 da pelos anti-tnf alfa e a urticária crónica agravada 21 pelos anti-histamínicos H1. Noutros casos, o medicamento utilizado para o controlo de determinada dermatose é responsável por induzir outra, como o lúpus eritematoso desencadeado pelos biológicos utilizados 5,6,22 no controlo da psoríase, pela minociclina utilizada 23 no tratamento da acne ou pela terbinafina prescrita nas 24 onicomicoses. 2. NOVOS MEDICAMENTOS NOVAS DERMATOSES Nos últimos anos têm surgido novas dermatoses relacionadas com novos medicamentos, em que a experiência pós-comercialização ainda é curta e em que a farmacovigilância é particularmente importante, como os antiretrovirais mais recentes (HAART), os novos citostáticos (inibidores da tirosina quinase e do receptor do factor de crescimento epidérmico) e os biológicos (anti-tnf alfa) Manifestações cutâneas da infecção VIH na era da terapêutica HAART A terapêutica HAART (Highly Active Antiviral Therapy: Inibidores da Protease + Análogos nucleosídeos + Análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase inversa) veio modificar drasticamente a sobrevida e a qualidade de vida dos doentes VIH+, mas também veio alterar o espectro de manifestações cutâneas da SIDA, em consequência da síndrome de reconstituição 16

19 Medicamentos que Induzem ou Agravam Doenças Cutâneas Crónicas Educação Médica Contínua Quadro V ANTICONVULSIVANTES / ANTIDEPRESSIVOS / ANTIPSICÓTICOS Anticonvulsivantes Dermatose* Carbamazepina Fenobarbital Fenitoína (Hidantoína) Gabapentina / Lamotrigina Ácido Valpróico Antidepressivos Amitriptilina Imipramina / Fluoxetina / Sertralina / Bupropiom Antipsicóticos Fenotiazinas (Cloropromazina, Prometazina) Haloperidol Sais de Lítio *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante Lúpus eritematoso/ D. IgA linear Lúpus eritematoso/ D. IgA linear Psoríase / E. Liquenóides Pseudolinfoma Pseudolinfoma Pênfigo / Pseudolinfoma E. Acneiforme / E. Liquenóides D. IgA linear /Lúpus /Pseudolinfoma Lúpus eritematoso/ D. Bolhosas Psoríase Dermatose* Hiperpigmentação /E. Liquenóides Alopécia / Alt. Pigmentação / E. Liquenóides / Lúpus / Psoríase Dermatose* Fotoalergia / Lúpus eritematoso Fotoalergia / Lúpus eritematoso E. Liquenóides / / E. E. Acneiforme Pseudolinfoma / Alt. Pigmentação Pseudolinfoma Alt. Pigmentação Alopécia Psoríase Psoríase E. Acneiforme / E. Liquenóides Lúpus /D. IgA linear /Alopécia Lúpus /D. IgA linear /Alopécia Quadro VI ANTINEOPLÁSICOS / IMUNOMODULADORES Medicamento Ciclofosfamida / Doxorrub. 5-Flu / Taxanos /Citarabina... Hidroxiureia Propiltiouracilo Inibidores - EGFR Outros Inibidores da Tirosina Quinase Anti - TNF á Interferões Dermatose* Alopécia / Hiperpigment. /Onicólise Eritema acral / Fotossensibilidade Lúpus / Dermatomiosite E. Liquenóides / Dermatomiosite Lúpus eritematoso /Alopécia E. Acneiforme / Paroniquia / Tricomegália Eritema facial /Rash genital / Hemorragias subungueais Lúpus-like / Psoríase / E. Liquenóides D. IgA linear / Lúpus subagudo E. Liquenóides / Psoríase *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante 17

20 Gabriela Marques Pinto Educação Médica Contínua Quadro VII HORMONAS / ANTIHORMONAS / VACINAS Hormonas / Antihormonas Corticosteróides Contraceptivos orais / Androgénios Flutamida Vacinas BCG / Hepatite A e B / Influenza Dermatose* E. Acneiformes / Hipertricose E. Acneiformes /Alopécia/ Hirsutismo Hiperpigmentação / Pseudoporfiria Pseudoporfiria Dermatose* E. Liquenóides / P. nodosa Penfigóide Pseudolinfoma / Dermatomiosite *A negrito as dermatoses de associação mais frequente e/ou relevante imunológica e das características e toxicidade específi- 25 cas destes fármacos. De facto, assistimos a diminuição da prevalência de dermite seborreica, prurigo, sarcoma de Kaposi, psoríase e de várias infecções virais e fúngicas (condilomas acuminados, herpes simples / candidíase / dermatofiti- 26 as), mas a recuperação da população linfocitária CD4+ e, consequentemente, da resposta imunológica a antigenios virais quiescentes levou à maior prevalência de moluscos contagiosos e à reactivação de infecções a 27 herpes zoster. A fotossensibilidade também se tornou particularmente frequente, quer como apresentação inicial da SIDA, quer no contexto da reconstituição imunológica, mesmo na ausência de terapêuticas potencial- 28 mente fotosensibilizantes. Quanto às manifestações cutâneas directamente relacionadas com a toxicidade destes fármacos, as agudas são comuns a quase todos, mas de incidência variável com os diferentes antiretrovirais, provavelmente por diferentes graus de interacção com o citocromo P ; as dermatoses crónicas são mais específicas de alguns antiretrovirais, como a hiperpigmentação mucocutânea e ungueal pela zidovudina (AZT), a alopécia difusa pelo indinavir e pela didanosina, a hipertricose e a tricomegália pelo AZT e a paroníquia e os granulomas piogénicos periungueais pelo indinavir, pela lamivudina 30 e pelo AZT. Mais curiosa á a lipodistrofia, que surge sobretudo com os antiretrovirais inibidores da protease e resulta da homologia (±60%) entre a região catalítica da protease VIH-1 e proteínas reguladoras do metabolismo lipídi- 31 co. Caracteriza-se por redistribuição anómala da gordura corporal, que surge 2 a 12 meses após o inicio destes medicamentos e que se manifesta por: perda da gordura subcutânea nalgumas áreas, como na face (conferindo aos doentes aspecto caquéctico) e nos membros, com proeminência dos músculos e da vasculatura (e aspecto pseudo-atlético) e deposição nas áreas cushingóides e na cintura abdominal, com pseudoobesidade, quando na realidade há uma perda ponderal progressiva (Figs. 1 e 2). Pode associar-se a síndrome dismetabólico, com dislipidemia e intolerância à glicose oral, e a consequente risco aterogénico acrescido Doenças cutâneas crónicas associadas às terapêuticas antineoplásicas Os citostáticos clássicos estão associados a várias alterações mucocutâneas, em geral reversíveis e comuns a quase todos, como: alopécia (difusa, anagénica e reversível) mais marcada com os agentes alquilantes, antraciclinas, taxanos, vinblastina e vincristina; mucosite e/ou ulcerações orais pela daunorrubicina, doxorrubicina, metotrexato, melfalam, 5-fluouracilo; hiperpigmentação difusa (pele, mucosas, unhas) pelos alquilantes, antimetabólitos, bleomicina e doxorrubicina; fotossensibilidade associada ao 5-fluouracilo, metotrexato, hidroxiureia, dacarbazina e mitomicina C; tumores cutâneos e lesões cutâneas pré-cancerosas: linfomas, queratoses actínicas, queratoacantomas, carcinomas espinocelulares com associação mais forte ao metotrexato, 5-fluouracilo e 32 análogos, pentostatina e fludarabina. Outras manifestações cutâneas são mais específicas de alguns citostáticos, como: o eritema acral (extremidades / pavilhões auriculares) pela citarabina (citosina 33 arabinosido: Ara-C ears ) ; as erupções liquenóides e a dermatomiosite pela hidroxiureia; o lúpus eritematoso pelo propiltiouracilo, pelo docetaxel ou pelo 5-fluouracilo; a esclerodermia e a onicólise pelos taxanos (paclitaxel) e o fenómeno de Raynaud e as úlceras acrais (digitais, 34 maleolares) pela bleomicina e pela hidroxiureia. 18

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