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2 solution Atenção cada vez mais completa à saúde do seu paciente. Para contribuir de forma cada vez mais completa com os diagnósticos de Oncologia, Neurologia, Hematologia e Cardiologia, o Hermes Pardini está ampliando sua oferta de exames especializados unindo-se à BIOCOD e ao PROGENÉTICA, empresas que são referência em medicina personalizada e testes diferenciados. Um investimento em conhecimento e eficiência, com resultados cada vez mais confiáveis para você e seus pacientes. Responsável Técnico: Dr. Ariovaldo Mendonça - CRMMG RQE Inscrição CRM 356 MG Estamos em todo o Brasil. Consulte nossos laboratórios parceiros e nossa assessoria médica em hermespardini.com.br.

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5 Editorial E-learning: de ferramenta útil a indispensável* Alessandro Wasum Mariani I, Ricardo Mingarini Terra II, Paulo Manuel Pêgo-Fernandes III Instituto do Coração (InCor), Hospital das Clínicas (HC), Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo, Brazil O termo em inglês conhecido como e-learning, que pode ser traduzido como ensino eletrônico, diz respeito a um modelo de ensino baseado no uso da tecnologia, com uma característica fundamental: não ser presencial. Em outras palavras, consiste no aprendizado obtido pelo estudo de conteúdos ambientados no computador, internet ou outras mídias eletrônicas, onde o professor, caso exista, permanece a distância. 1 Existem, classicamente, duas modalidades de e-learning: ensino a distância e aprendizado assistido por computador. A primeira usa a tecnologia da informação para levar o ensino a locações. O aprendizado assistido por computador, também chamado de treinamento baseado em computador, utiliza o computador como ferramenta única de ensino através de diferentes mídias sem a presença de um professor ou tutor, mesmo a distância. 2 Essas duas modalidades são cada vez mais integradas na medida em que a internet se desenvolve. A medicina tem sido uma área do conhecimento com alto investimento no desenvolvimento de ferramentas de e-learning. A prova contundente é que somente na base de dados PubMed, verificamos que um total de 111 trabalhos foram publicados sobre este tema em 2011 (procuradas as palavras-chave: e-learning, medical e education ). Alguns exemplos recentes incluem: Richardson e cols. 3 publicaram sua experiência com o uso de uma ferramenta online por um período de dois anos em três países da América do Norte, um total de 24 sítios diferentes, visando o ensino em radiologia músculo-esquelética. Os autores referem que, mesmo utilizando plataformas diferentes (PC, Mac e Smartphones) e diversas bandas de internet para conexão, a experiência foi muito produtiva para alunos e educadores; Uma iniciativa mais ousada foi a de Joshi e cols. 4 que avaliaram um programa de teleducação no estado de Pernambuco, Brasil, construído com quatro aulas semanais de uma hora ao longo de 20 meses, versando sobre as áreas mais essenciais da medicina, como saúde pública, saúde mental e pediatria. Após cada sessão, os participantes preenchiam um questionário de avaliação. Participaram 141 centros em 73 municípios. Os autores coletaram um total de respostas sobre o programa e houve elevada taxa de satisfação, sendo avaliado como bom ou excelente em 97%; O uso da tele-educação para solução de deficiências da qualificação médica foi exemplificado por Agrawal e cols., 5 que desenvolveram um programa para treinamento de radioterapeutas a distância para suprir a deficiência desses profissionais em um estado indiano de Uttar Pradesh. Durante dois anos, toda a programação teórica e discussão de casos da residência do centro em Lucknow, Índia, foram compartilhados com residentes no ponto remoto. No final de dois anos, toda a atividade educacional, bem como o impacto na atividade dos profissionais que o realizaram, foram auditados. Os autores concluíram que o programa foi efetivo em formar os especialistas a distância. Uma experiência brasileira muito interessante é o Cyber Tutor, uma ferramenta de ensino sobre Dermatologia desenvolvida para a graduação médica, utilizando um website interativo. 6 Os temas das aulas se basearam no curri culo da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Selecionaram-se casos cli nicos didáticos, aulas teóricas e referências bibliográficas atualizadas. As fotografias das lesões foram obtidas pela seleção de pacientes atendidos no ambulato rio de Dermatologia. A Disciplina de Cirurgia Torácica, em parceria com a Telemedicina, ambas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), criaram neste ano um curso online sobre cirurgia torácica oncológica (www.cirurgiatoracica.org.br/cacto), cujo público-alvo era constituído por cirurgiões de tórax de todo o Brasil. O conteúdo foi ministrado através da disponibilização de artigos científicos relevantes a cada assunto, seguido de discussões monitoradas em um fórum por aproximadamente 15 dias. Finalizando cada tema, uma aula gravada para a internet foi disponibilizada. Outra atividade do curso foi a realização de web-conferências para a *Este artigo foi publicado na versão em inglês no periódico São Paulo Medical Journal/Evidence for Health Care, volume 130, edição número 6, de novembro e dezembro de I Médico, pós-graduando da Disciplina de Cirurgia Torácica e Cardiovascular da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. II Assistente doutor do Serviço de Torácica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo. III Professor associado ao Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Diagn Tratamento. 2013;18(1):3-4.

6 4 E-learning: de ferramenta útil a indispensável* discussão de casos que foram prejudicados devido, principalmente, à baixa velocidade média da internet brasileira. Uma figura importante que aparece nesse contexto atual de e-learning são os repositórios: instituições ou associações que disponibilizam as ferramentas, cursos e programas produzidos por eles ou por terceiros. Alguns exemplos importantes são: MedEdPortal, Association of American Medical Colleges (AAMC) https://www.mededportal.org; The Health Education Assets Library (HEAL) Algumas universidades estão capitaneando iniciativas similares tanto para o ensino de seus alunos, como também extra- -muros, como o caso da associação da Harvard University com o Massachusetts Institute of Technology e a University of California, Berkeley, que desenvolveram o site https://www.edx.org, com diversos cursos sobre diferentes áreas disponíveis mundialmente. Outra importante iniciativa é o site Coursera (https://www.coursera.org/), que congrega atualmente 33 universidades, sendo a maior parte norte-americana, com nomes tradicionais, como Duke Univesity e University of Stanford, mas também com outras instituições, como a sui ça École Polytechnique Fédérale de Lausanne e a Hong Kong University of Science and Technology. Todas essas instituições disponibilizam cursos de diversas áreas do conhecimento de forma gratuita para alunos do mundo inteiro, porém, mantendo alto nível de qualidade. São apontadas como algumas vantagens do e-learning: facilidade de acesso e flexibilidade de horários, personalização do conteúdo, o ritmo de aprendizagem pode ser definido pelo aluno, disponibilidade permanente dos conteúdos, redução do custo e do tempo dispensado pelo aluno, possibilidade de formação de um grande número de pessoas ao mesmo tempo, possibilidade de cobertura de públicos geograficamente dispersos, desenvolvimento no aluno de capacidades de autoestudo e autoaprendizagem. Quanto às desvantagens, destacam-se: ocorrência, ainda comum, de problemas técnicos; dificuldade de alguns alunos de adaptação ao ambiente digital; necessidade de maior disciplina e auto-organização por parte do aluno; maior demora na criação e na preparação do curso online quando comparada a cursos tradicionais; custo de implementação da estrutura para o desenvolvimento dos programas de e-learning ainda alto; a baixa qualidade da internet em diversos lugares gera grandes limitações principalmente para a transmissão de imagens e vídeos. Todavia, a maior cri tica feita ao e-learning é ausência do contato direto e às deficiências que isso pode gerar, como limitação na socialização do aluno. Os defensores do e-learning argumentam que isso pode ser compensado com a criação de comunidades virtuais, interação por chat, fóruns, s, entre outros. Entre críticas e limitações, o que é certo é que a tecnologia aplicada à educação médica permite o aumento das possibilidades de difusão do conhecimento, tornando-se uma forma de democratizar o saber, permitindo que o conhecimento possa estar disponível a qualquer hora e em qualquer lugar. Logo, concluímos que o aprendizado baseado em ferramentas de e-learning é consistente, efetivo e deve cada vez mais estar presente no ensino médico em todos os níveis, da graduação à pós-graduação. A incorporação dessas ferramentas deve ser algo desejável por todos os que trabalham com educação médica. REFERÊNCIAS 1. Ruiz JG, Mintzer MJ, Leipzig RM. The impact of E-learning in medical education. Acad Med. 2006;81(3): Ward JP, Gordon J, Field MJ, Lehmann HP. Communication and information technology in medical education. Lancet. 2001;357(9258): Richardson ML, Petscavage JM, Hunter JC, Roberts CC, Martin TP. Running an online radiology teaching conference: why it s a great idea and how to do it successfully. Acad Radiol. 2012;19(6): Joshi A, Novaes MA, Iyengar S, et al. Evaluation of a tele-education programme in Brazil. J Telemed Telecare. 2011;17(7): Agrawal S, Maurya AK, Shrivastava K, et al. Training the trainees in radiation oncology with telemedicine as a tool in a developing country: a two-year audit. Int J Telemed Appl. 2011;2011: Soirefmann M, Boza JC, Comparin C, Cestari TF, Wen CL. Cybertutor: um objeto de ensino na Dermatologia [Cybertutor: a teaching tool in Dermatology]. An Bras Dermatol. 2010;85(3): INFORMAÇÕES: Endereço para correspondência: Alessandro Wasum Mariani Paulo Manuel Pêgo Fernandes Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 2 o andar Bloco II Sala 9 Cerqueira César São Paulo (SP) Brasil CEP Fonte de fomento: nenhuma declarada Conflito de interesse: nenhum declarado Data de entrada: 30 de setembro de 2012 Data da última modificação: 30 de setembro de 2012 Data de aceitação: 9 de outubro de 2012 Diagn Tratamento. 2013;18(1):3-4.

7 Artigo original Frequência de alterações citológicas anais em pacientes com citologia cervical normal Claudia Maria Ricardo Serafim Giaccio I, Patricia Lourenço Bragaglia II, Edenilson Eduardo Calore III, Carmem Ruth Manzione IV, Sidiney Roberto Nadal IV Instituto de Infectologia Emilio Ribas, São Paulo, Brasil INTRODUÇÃO Acredita-se que o câncer cervical esteja intimamente ligado à infecção pelo papilomavírus humano (human papillomavirus, HPV) e com as respectivas lesões intraepiteliais precursoras, 1-3 e que o controle da infecção por este vírus possa diminuir substancialmente a prevalência deste tipo de câncer. 4,5 No entanto, embora em muitos países existam programas de prevenção rigorosos do carcinoma do colo uterino, a prevalência, incidência e mortalidade do carcinoma espinocelular do colo do útero permanece elevada, 6 especialmente em jovens e pessoas imunossuprimidas. 7,8 As explicações vigentes para essa alta incidência é que as lesões pré-neoplásicas do colo uterino estejam provavelmente relacionadas à promiscuidade sexual 9 e a uma deficiente resposta imune local contra o HPV. 10 O câncer anal corresponde a 4% de todas as neoplasias malignas do trato digestivo baixo A incidência desse tipo de câncer e de suas respectivas lesões precursoras aumentou nos Estados Unidos, Europa 14 e Brasil, 15 em homens e mulheres, porém, principalmente em mulheres nascidas após Estudos epidemiológicos mostram fases pré-clínicas antes do início do próprio câncer anal em pacientes de risco para esse tipo de câncer A lesão intraepitlelial de baixo grau anal (LIEBG) tem resolução espontânea em grande parte dos casos. 16 A lesão intraepitelial escamosa anal de alto grau (LIEAG anal) é considerada provável precursora do tumor invasivo 16 com clara associação com os subtipos de alto risco do HPV A incidência de LIEAG anal tem aumentado significativamente, mesmo após a era HAART (highly active antiretroviral therapy) em homossexuais masculinos, principalmente receptores de sexo anal, portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV). 18,19,23-25 Além disso, há alguma evidência de ligação entre o câncer anal e o câncer genital. Em um estudo realizado em Ontário, Canadá, observou-se associação entre o câncer ginecológico prévio do trato genital inferior e o posterior desenvolvimento de carcinoma escamoso anal. 26 A presença dos subtipos de HPV 16, 18, 31, 35, 23, 24 e 33 também foi observada na maioria dos casos de carcinoma espinocelular anal, sugerindo que o seu comportamento biológico seria semelhante ao câncer de colo uterino. 27 OBJETIVO O objetivo do presente estudo foi estimar a prevalência de alterações citológicas da mucosa anal em mulheres com citologia cervical positiva, mas sem lesão anal macroscópica. Em última análise, tentamos investigar se a mucosa anal pode ser um reservatório de HPV, o que permitiria a reinfecção do colo do útero e a contínua transmissão inter-humana do vírus. MÉTODOS Este estudo foi aprovado pela Comissão Científica, Comitê de Ética em Pesquisa e Diretoria Técnica de Departamento do Instituto Emílio Ribas, onde o estudo foi desenvolvido. O tamanho da amostra foi calculado no Software Epinfo 2000, e considerando um intervalo de confiança (IC) de 95% (erro tipo 1 ou α de 5%), um poder de 80% (erro tipo 2 ou β de 20%), o tamanho amostral mínimo foi de 54 mulheres. Todavia, foram selecionadas 104 mulheres, de modo sequencial, no sistema público municipal de saúde, com idade entre 16 e 77 anos, com citologia cervical anormal (lesões intraepiteliais de baixo e alto graus). Todas as pacientes foram informadas sobre o estudo e assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido. Foram excluídas as mulheres grávidas ou imunodeficientes. Em um período não superior a um mês do resultado da primeira coleta citológica, foi realizada nova coleta cervical e duas amostras de esfregaço do canal anal. Todas as amostras foram obtidas com escova de coleta citológica do tipo cytobrush. A amostra anal foi coletada com a paciente em posição ginecológica, e a escova citológica foi introduzida na porção distal do I Médica ginecologista, Departamento de Ginecologia, Leonor Mendes de Barros Hospital, São Paulo, Brasil. Professora, Faculdade de Medicina Universidade Cidade de São Paulo (UNICID), São Paulo, Brasil. II Professora, Faculdade de Medicina Universidade Cidade de São Paulo (UNICID), São Paulo, Brasil. III Médico patologista, Departamento de Patologia, Instituto de Infectologia Emílio Ribas, São Paulo, Brasil. Chefe do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro (Unisa). IV Médico proctologista, Departamento de Proctologia, Instituto de Infectologia Emilio Ribas, São Paulo, Brasil. Diagn Tratamento. 2013;18(1):5-9.

8 6 Frequência de alterações citológicas anais em pacientes com citologia cervical normal orifício anal. Em seguida, girou-se a escova três vezes em sentido horário de forma a obter material de toda a borda do orifício anal. Nos casos com material insuficiente, os procedimentos foram repetidos. As pacientes foram questionadas quanto à prática de intercurso anal. A análise citológica dos esfregaços anais e cervicais foi realizada pelos autores. Os esfregaços citológicos foram classificados segundo a classificação de Bethesda Mulheres com diagnóstico de LIEAG cervical por exame de Papanicolaou foram encaminhadas à colposcopia e biópsia para confirmar o diagnóstico citológico para delineamento do tratamento. Pacientes com diagnóstico citológico de LIEBG foram seguidas clinicamente e orientadas a realizar nova coleta em seis meses. Os dados foram submetidos à análise estatística (testes t não pareado e teste de Mann-Whitney). RESULTADOS A idade das mulheres variou de 16 a 77 anos com média de 32,8 anos. Das 104 pacientes estudadas (portanto, com citologia cervical anormal), 75 (72%) também apresentaram citologia anal anormal e 29 pacientes (28%) esfregaços anais normais ou inflamatórios. Das pacientes com citologias cervicais anormais (104), 51 (49%) apresentaram LIEAG cervical, 48 (46,2%) apresentaram LIEBG cervical, 5 (4,8%) apresentaram ASC-US (atipia escamosa de significado indeterminado, provavelmente não neoplásico) cervical. Dos 51 casos com LIEAG cervical, 38 (74,5%) apresentaram citologia anal anormal, sendo 18 (47,4%) LIEAG anal e 20 (52,6%) LIEBG anal. As restantes 13 (25,5%) apresentaram citologia anal normal ou inflamatória. Dos 48 casos de LIEBG cervical, 34 (70,8%) apresentaram citologia anal anormal, dos quais 11 (32,3%) LIEAG anal e 23 (67,7%) LIEBG anal. As restantes 14 pacientes (29,2%), apresentaram citologia anal normal ou inflamatória. Não houve diferença estatística entre os grupos com LIEAG e LIEBG cervicais, no que tange à propensão a apresentar citologia anal anormal (P > 0,05). Das 5 pacientes com citologia cervical com ASC-US, 1 (20%) apresentou LIEBG anal e 2 (40%) apresentaram LIEAG anal (Tabela 1). Das 75 pacientes com citologia anal anormal 43 (57,3%), referiam praticar sexo anal, 28 (37,3%) negaram e 4 (5,3%) não responderam. Das 29 pacientes com citologia anal normal, 11 (37,9%) referiam praticar sexo anal, 6 (20,7%) negaram e 12 (41,4%) não responderam. A análise estatística não mostrou diferença estatística significante entre os dois grupos acima citados (com citologia cervical anormal ou normal, praticantes de sexo anal) quanto à propensão a apresentar citologia anal anormal (P > 0,05) (Tabela 2). Tabela 1. Alterações citológicas anais em pacientes com citologia cervical alterada Citologias anais (75) (72%) Citologia cervical LIEAG LIEBG Normal/ (104 casos) Total anal anal inflamatória LIEAG 51 (49%) 38 (74,5%) LIEBG 48 (46,2%) 34 (70,8%) ASC-US 5 (4,8%) 3 (60%) LIEAG = lesão intraepitelial escamosa anal de alto grau; LIEBG = lesão intraepitlelial escamosa de baixo grau; ASC-US = atypical squamous cells of undermined significance (células escamosas atípicas de significado indeterminado). Tabela 2. Relação entre a citologia anal alterada e a prática de sexo anal Citologia anal Prática de sexo anal Sim Não Não respondeu Positiva 43 (57,3%) 28 (37,9%) 4 (5,3%) Negativa 11 (37,9%) 6 (20,7%) 12 (41,4%) DISCUSSÃO Embora a infecção e reinfecção pelo HPV estejam fortemente associadas com a atividade sexual, é possível que outros fatores, além da resposta imune local, estejam relacionados à persistência das lesões pré-neoplásicas cervicais, uma vez que a imunidade natural não parece proporcionar um efeito desejado quanto ao controle da reinfecção. 29 Corroborando com esta hipótese, um estudo mostrou que a infecção pelo mesmo tipo de HPV entre casais recém-formados foi de 41%. 30,31 Além disso, estudos demonstraram que a maioria dessas infecções em homens é transitória e o clearance ocorre com relativa rapidez em indivíduos imunocompetentes. 32 Por isso é provável que um possível reservatório anatômico silencioso para o HPV seria a mucosa anal, ou seja, a mulher se autoinfectaria em um ciclo persistente, propiciando o surgimento de lesões pré-neoplásicas do colo uterino de reinfecção, e paralelamente poderia indiretamente infectar outras mulheres pelo seu parceiro. O primeiro passo para provar esta teoria seria estudar a prevalência de lesões intraepiteliais escamosas anais em pacientes com neoplasia intraepitelial cervical ou câncer do colo do útero. Muitos estudos foram realizados para caracterizar a presença e persistência do HPV no colo do útero. Um estudo envolvendo 599 mulheres infectadas pelo HPV revelou que há regressão das lesões e depuração do HPV em 67% das mulheres após os 12 meses do diagnóstico. 33 Alguns fatores como a idade e o uso crônico de álcool 34,35 estão associados com recidiva da infecção do vírus, enquanto que o uso de contraceptivos orais e tabagismo não foram associados à recidiva das lesões após a cirurgia a laser de CO No entanto, observou-se também que mulheres fumantes têm um risco maior de ter uma nova infecção cervicovaginal por HPV. 37 As mulheres com citologia anormal ou persistência do HPV após conização tinham risco maior de recidiva das lesões. 38,39 Diagn Tratamento. 2013;18(1):5-9.

9 Claudia Maria Ricardo Serafim Giaccio Patricia Lourenço Bragaglia Edenilson Eduardo Calore Carmem Ruth Manzione Sidiney Roberto Nadal 7 Este risco diminui significativamente de seis meses a um ano pós-conização. 38 Há relatos na literatura de que a maioria das infecções por HPV anal regride espontaneamente. Segundo alguns autores, a depuração média para o HPV 16 e 18 foi de 132 e 212 dias, respectivamente. Há fatores que influenciam o tempo da depuração viral, tais como: o fumo, o sexo anal e o uso de duchas anais. 39 Foi observada uma associação entre uma maior prevalência de recorrência de lesão intraepitelial anal em pacientes com aids. Esses pacientes tinham, em comum, uma maior expressão do KI Um estudo realizado no Canadá mostrou que mulheres portadoras de câncer anal apresentaram uma forte associação com câncer ginecológico prévio. O tempo médio entre o câncer ginecológico anterior ao diagnóstico de câncer anal foi de 20 anos. 26 Alterações citológicas anais podem ser observadas mesmo em pacientes sem lesões macroscópicas. 41 Em estudo da prevalência de citologia anal anormal em mulheres com neoplasia intraepitelial do trato genital e câncer, observou-se a citologia anal positiva em 9% dos pacientes, com alta taxa de HPV anal por meio de análise de DNA de HPV (51%). 42 A diferença desses resultados com o nosso estudo (maior prevalência em nosso estudo) seria devido a procedimentos técnicos na coleta dos esfregaços anais, ou seja, a técnica que descrevemos para a coleta de material para citologia anal é mais sensível. CONCLUSÕES O presente estudo mostrou uma alta prevalência de lesões intraepiteliais anais em pacientes com lesões cervicais escamosas, sendo similar entre os casos de LIEAG e LIEBG cervicais. Esses resultados ajudam a apoiar a hipótese de que a mucosa anal seria um reservatório de HPV, que pode ser uma fonte de reinfecção do colo do útero. No entanto, não houve associação significativa entre a prática de sexo anal e a prevalência de alterações citológicas anais, fato que também foi observado por outros autores. 11 Isso sugere que a transmissão do vírus da mucosa anal para cervical ou vice-versa possa ser decorrente de questões anatômicas, como proximidade do orifício anal e hábitos de higiene pessoal. Estes fatos são epidemiologicamente importantes para futuros programas de erradicação de lesões cervicais relacionadas ao HPV. REFERÊNCIAS 1. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet. 2001;357(9271): Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. 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10 8 Frequência de alterações citológicas anais em pacientes com citologia cervical normal 25. Bedimo RJ, McGinnis KA, Dunlap M, Rodriguez-Barradas MC, Justice AC. Incidence of non-aids-defining malignancies in HIV-infected versus noninfected patients in the HAART era: impact of immunosuppression. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;52(2): Jiménez W, Paszat L, Kupets R, Wilton A, Tinmouth J. Presumed previous human papillomavirus (HPV) related gynecological cancer in women diagnosed with anal cancer in the province of Ontario. Gynecol Oncol. 2009;114(3): Scholefield JH, McIntyre P, Palmer JG, et al. DNA hybridisation of routinely processed tissue for detecting HPV DNA in anal squamous cell carcinomas over 40 years. J Clin Pathol. 1990;43(2): Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA. 2002;287(16): Trottier H, Ferreira S, Thomann P, et al. Human papillomavirus infection and reinfection in adult women: the role of sexual activity and natural immunity. Cancer Res. 2010;70(21): Burchell AN, Tellier PP, Hanley J, Coutlée F, Franco EL. Human papillomavirus infections among couples in new sexual relationships. Epidemiology. 2010;21(1): Burchell AN, Tellier PP, Hanley J, Coutlée F, Franco EL. Influence of partner s infection status on prevalent human papillomavirus among persons with a new sex partner. Sex Transm Dis. 2010;37(1): Silva RJ, Casseb J, Andreoli MA, Villa LL. Persistence and clearance of HPV from the penis of men infected and non-infected with HIV. J Med Virol. 2011;83(1): Rodríguez AC, Schiffman M, Herrero R, et al. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7): Verguts J, Bronselaer B, Donders G, et al. Prediction of recurrence after treatment for high-grade cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus testing and age at conisation. BJOG. 2006;113(11): Goodman MT, Shvetsov YB, McDuffie K, et al. Prevalence, acquisition, and clearance of cervical human papillomavirus infection among women with normal cytology: Hawaii Human Papillomavirus Cohort Study. Cancer Res. 2008;68(21): Vetrano G, Aleandri V, Ciolli P, et al. Conservative approach to preneoplastic cervical lesions in postmenopause. Anticancer Res. 2008;28(6B): Oh JK, Ju YH, Franceschi S, Quint W, Shin HR. Acquisition of new infection and clearance of type-specific human papillomavirus infections in female students in Busan, South Korea: a follow-up study. BMC Infect Dis. 2008;8: Sarian LO, Derchain SF, Pitta Dda R, Morais SS, Rabelo-Santos SH. Factors associated with HPV persistence after treatment for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia with large loop excision of the transformation zone (LLETZ). J Clin Virol. 2004;31(4): Shvetsov YB, Hernandez BY, McDuffie K, et al. Duration and clearance of anal human papillomavirus (HPV) infection among women: the Hawaii HPV cohort study. Clin Infect Dis. 2009;48(5): Calore EE, Nadal SR, Manzione CR, et al. Expression of Ki-67 can assist in predicting recurrences of low-grade anal intraepithelial neoplasia in AIDS. Dis Colon Rectum. 2001;44(4): Calore EE, Nadal SR, Manzione CR, et al. Anal cytology in patients with AIDS. Diagn Cytopathol. 2010;38(4): Park IU, Ogilvie JW Jr, Anderson KE, et al. Anal human papillomavirus infection and abnormal anal cytology in women with genital neoplasia. Gynecol Oncol. 2009;114(3): INFORMAÇÕES Endereço para correspondência: Edenilson Eduardo Calore Departamento de Patologia do Instituto Emílio Ribas Av. Dr. Arnaldo, 165 São Paulo (SP) CEP Cel. (11) Fax. (11) Fonte de fomento: nenhuma declarada Conflito de interesse: nenhum declarado Data de entrada: 24 de março de 2011 Data da última modificação: 10 de agosto de 2011 Data de aceitação: 31 de agosto de 2011 Diagn Tratamento. 2013;18(1):5-9.

11 Claudia Maria Ricardo Serafim Giaccio Patricia Lourenço Bragaglia Edenilson Eduardo Calore Carmem Ruth Manzione Sidiney Roberto Nadal 9 PALAVRAS-CHAVE: Papillomaviridae. Citologia. Neoplasias do colo do útero. Carcinoma in situ. Carcinoma de células escamosas. RESUMO Contexto e objetivo: O câncer anal corresponde a 4% de todas as neoplasias malignas do trato digestivo baixo. A incidência deste tipo de câncer e de suas respectivas lesões precursoras aumentou nos Estados Unidos, Europa e Brasil. A lesão intraepitelial escamosa anal de alto grau (LIEAG anal) é considerada provável precursora do tumor anal invasivo. Há alguma evidência de ligação entre o câncer anal e o câncer genital. O objetivo do presente estudo foi estimar a prevalência de alterações citológicas da mucosa anal em mulheres com citologia cervical positiva. Tipo de estudo e local: Corte transversal, realizado no Instituto de Infectologia Emílio Ribas. Métodos: Foram colhidas amostras para citologia cervical e anal de 104 mulheres (todas com lesões intraepiteliais de baixo ou alto graus). Em um período de até um mês do resultado da primeira coleta citológica, foi realizada nova coleta cervical e duas amostras de esfregaço do canal anal. Todas as amostras foram obtidas com escova de coleta citológica cytobrush. As pacientes foram questionadas quanto à prática de intercurso anal. Os esfregaços citológicos foram classificados segundo a classificação de Bethesda Resultados: Das 104 pacientes com citologia cervical anormal, 51 (49%) apresentaram LIEAG cervical, 48 (46,2%) LIEBG cervical, 5 (4,8%) atipia escamosa de significado indeterminado (ASC-US) cervical. Destas 104 pacientes, 75 (72%) também apresentaram citologia anal anormal e 29 (28%) esfregaços anais normais ou inflamatórios. Não houve diferença estatística entre os grupos com HSIL e LSIL cervicais, no que tange à propensão a apresentar citologia anal anormal (P > 0,05). Não houve diferença estatística significante entre os grupos quanto à propensão da presença de alterações citológicas anormais anais nas pacientes que praticavam intercurso anal (P > 0,05). Discussão: Nossos resultados sugerem que a transmissão do vírus HPV da mucosa anal para cervical ou vice-versa seja decorrente de questões anatômicas, como proximidade do orifício anal e hábitos de higiene pessoal, e não de relações sexuais anais. Conclusão: Houve prevalência de 72% de citologia anal anormal nas pacientes com citologia cervical positiva, porém, é necessária realização de mais estudos para se estabelecer se a mucosa anal é realmente um reservatório para o HPV, o que por si só já é epidemiologicamente importante para futuros programas de erradicação de lesões cervicais relacionadas ao HPV. Diagn Tratamento. 2013;18(1):5-9.

12 Revisão narrativa da literatura Evidências sobre o tratamento da acne Caroline Sousa Costa I, Ediléia Bagatin II Centro Cochrane do Brasil e Departamento de Dermatologia da Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) INTRODUÇÃO A conduta terapêutica inicial na acne vulgar deve levar em conta a gravidade clínica do tipo de lesão, ou seja, se há predomínio de lesões inflamatórias ou comedonianas. A classificação da acne vulgar quanto à gravidade das lesões em leve (comedoniana ou papulo-pustulosa), moderada (papulo-pustulosa ou nodular) e grave (nódulo-cística ou conglobata) mostra-se útil na determinação da terapêutica a ser escolhida e foi adotada nos algoritmos terapêuticos de consensos internacionais mais recentes. 1-5 Muitas terapias amplamente praticadas na dermatologia clínica carecem de respaldo em estudos de melhor nível de evidência científica. O Instituto de Medicina dos Estados Unidos coloca pesquisas comparativas de eficácia no tratamento da acne entre as 100 prioridades científicas da área naquele país. 6 OBJETIVO O objetivo desta revisão narrativa é apresentar o que há de mais recente em termos de evidências científicas de boa qualidade no tratamento tópico e sistêmico da acne vulgar. São enfatizadas as informações de revisões sistemáticas e de ensaios clínicos com bom desenho metodológico, controlados e randomizados. MÉTODOS Foi realizada busca sistematizada nas principais bases de dados por estudos relacionados ao tratamento da acne no período compreendido entre os anos de 2001 e 2011, utilizando descritores em saúde ou termos relacionados ao assunto em questão (Tabela 1). RESULTADOS E DISCUSSÃO Terapêutica tópica da acne vulgar As drogas de utilização tópica mostram-se efetivas na prática clínica para o tratamento da acne leve em monoterapia (exceto os antibióticos) ou em associações entre si e/ou com medicações sistêmicas. Há várias opções terapêuticas tópicas disponíveis para a acne, com diferentes modos de ação. Embora sejam mais efetivas do que placebo na acne leve, ainda não há uma única estratégia terapêutica tópica inicial e de manutenção bem validada por evidências científicas consistentes. 3-6 Peróxido de benzoila (PB) O peróxido de benzoila (PB) é usado nas formas moderadas e graves de acne de forma isolada ou, preferencialmente, em combinações fixas ou sequenciais com retinoides tópicos, ácido azelaico, antibióticos tópicos ou antibióticos sistêmicos. 1,2,5 Utiliza-se, ainda, em mulheres com acne moderada a grave que estão em tratamento hormonal sistêmico antiandrogênico. 5 Pode também ser administrado em monoterapia na conduta inicial diante da acne leve papulo-pustulosa. Essa estratégia para casos leves com predomínio de pápulas e pústulas aparece preferencialmente recomendada nos consensos mais atuais britânicos e germânicos. O embasamento para a recomendação está no menor custo e no histórico mais longo em relação aos registros de segurança e eficácia do PB quando comparado aos retinoides tópicos. 2,5-8 O PB é droga de venda livre. A atividade antimicrobiana com redução da colonização dos folículos pilosos pelo Propionibacterium acnes constitui seu principal mecanismo de ação, embora também atue de forma discreta na redução da inflamação e da hiperqueratinização folicular. 5,6 Ao contrário da antibioticoterapia a longo prazo, o uso do PB não induz resistência bacteriana. 1,5 A monoterapia com PB funciona tão bem quanto a associação do PB a antibióticos tópicos ou orais. 9 Seidler e Kimball, em 2010, realizaram uma metanálise com o intuito de comparar a eficácia do PB associado a ácido salicílico ou à clindamicina com clindamicina tópica isolada e com PB isolado. Os resultados mostraram uma discreta maior eficácia das associações de PB em relação à droga isolada, uma diferença significante, porém, pouco provável de ser clinicamente importante. 10 Concentrações menores do PB são recomendadas, pois produzem menor irritação local, principal efeito adverso da medicação. Em uma revisão sistemática (RS), Fakhouri e cols., em I Doutoranda do Programa de Medicina Interna e Terapêutica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Médica dermatologista do Centro de Referência e Treinamento em DST/AIDS do Governo do Estado de São Paulo. II Doutora em Dermatologia pela Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp). Professora adjunta do Departamento de Dermatologia da Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp). Diagn Tratamento. 2013;18(1):10-4.

13 Caroline Sousa Costa Ediléia Bagatin 11 Tabela 1. Busca sistematizada por evidências em tratamento da acne vulgar realizada em 5 de agosto de 2012 Base de dados Estratégia de busca Estudos selecionados para citação na revisão Resultados iniciais Ensaios clínicos randomizados Revisões sistemáticas e controlados PubMed Acne Vulgaris [Mesh] (de 113) 6 (de 305) Cochrane Library Acne Vulgaris [Mesh] (de 21) 6 (de 705) Lilacs mh: acne vulgar (de 0) 0 (de 8) Embase acne vulgaris /exp (de 39) 6 (de 212) 2009, concluíram que a eficácia é similar nas concentrações de 2,5%, 5% e 10% e pode ser aumentada com o acréscimo de vitamina E e de aminas terciárias à formulação, assim como pela associação aos retinoides tópicos. Segundo os autores, novos mecanismos de liberação da droga aumentam a tolerabilidade sem diminuir a eficácia. 8,11 Retinoides tópicos Os retinoides são derivados da vitamina A que previnem a formação dos comedões por meio da normalização da descamação do epitélio folicular. Também apresentam alguma ação anti-inflamatória. Os retinoides estão contraindicados em gestantes, e as mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos eficazes concomitantemente ao tratamento com essas drogas. Os principais retinoides utilizados topicamente no tratamento da acne são: tretinoína, adapaleno e tazaroteno; o último não disponível atualmente no Brasil. 6,12 Os retinoides tópicos são indicados como monoterapia na acne leve (comedoniana e pápulo-pustulosa) e no tratamento de manutenção após o controle da doença. Nas formas moderadas e graves, são utilizados em combinações fixas ou sequenciais com PB, ácido azelaico e/ou antibióticos tópicos ou sistêmicos. Também estão recomendados para mulheres com acne moderada e grave que estão em tratamento hormonal sistêmico antiandrogênico. 5 Há vários ensaios clínicos randomizados e controlados (ECRCs) que comparam os retinoides tópicos com placebo e demonstram a eficácia e a tolerabilidade, mas ainda são necessários mais estudos que comparem os retinoides tópicos entre si e com outras drogas do arsenal terapêutico da acne. 6 No geral, todos os retinoides tópicos são efetivos em reduzir o número de comedões e lesões inflamatórias numa ordem de 40% a 70%. Dados de ECRCs sugerem que os retinoides tópicos em concentrações mais altas têm uma eficácia melhor, mas com risco de maior irritação. O adapaleno parece ter menor potencial irritativo e melhor tolerância quando comparado a tretinoína e ao tazaroteno, e o tazaroteno parece mais eficaz. 12 Cunliffe e cols., em 1998, numa metanálise de cinco ECRCs, multicêntricos e com cegamento do investigador, compararam a eficácia do adapaleno a 0,1% gel com a tretinoína a 0,05% gel e demonstrou que o adapaleno produz resposta terapêutica melhor e com menor ocorrência de irritação da pele. 13 Uma RS investigou se o uso dos retinoides tópicos pode causar piora temporária paradoxal das lesões no início do tratamento, um dogma até então muito difundido entre os dermatologistas norte-americanos. Os autores analisaram oito estudos que não encontraram evidência da piora e apenas um estudo sugeriu discreta deterioração do quadro clínico da acne precocemente ao longo do tratamento. Os autores confirmam que os retinoides tópicos causam irritação da pele, mas que há desenvolvimento de boa tolerância ao tratamento ao longo dos dois a três primeiros meses de tratamento. 11,14,15 Antibióticos tópicos Os antibióticos tópicos mais comumente utilizados no tratamento da acne são a clindamicina e a eritromicina. Melhoram a acne devido à supressão da proliferação da bactéria Propionibacterium acnes nos folículos pilosos afetados, com redução da inflamação local. 6,12 A monoterapia tópica com antibióticos na acne é contraindicada, devido à possibilidade de indução de resistência bacteriana, a qual se relaciona a piores respostas terapêuticas e ao relativamente lento início de ação quando comparada a outros esquemas antimicrobianos utilizados na terapêutica da acne. 1,4,9,12 Simonart e Draimax, em 2008, numa RS, analisaram ECRCs de intervenções terapêuticas para a acne e concluíram que há uma diminuição gradual de eficácia da eritromicina ao longo dos últimos anos, o que provavelmente se relaciona ao surgimento de cepas resistentes de Propionibacterium acnes. 16 A terapia com antibióticos tópicos é recomendada na acne leve ou moderada e sempre em associação com retinoides tópicos, PB ou ácido azelaico. Prestam-se, ainda, ao uso combinado com o tratamento sistêmico hormonal antiandrogênico na acne moderada das mulheres. 5 Eritema, descamação, ressecamento e ardor podem surgir durante o tratamento com os antibióticos tópicos. 3 Entre as principais contraindicações e limitações ao uso estão a gestação e a amamentação para a clindamicina tópica e o risco de hepatoxicidade para a eritromicina quando aplicada a áreas mais extensas da pele em pacientes com função hepática anormal. 5 Outras terapias tópicas O ácido salicílico é utilizado há muitos anos no tratamento da acne e compõe várias preparações farmacêuticas tópicas Diagn Tratamento. 2013;18(1):10-4.

14 12 Evidências sobre o tratamento da acne disponíveis atualmente para venda sem prescrição. Possui ação esfoliativa, ceratolítica e comedolítica, mas não há evidências consistentes que corroborem o uso rotineiro em preferência a nenhum outro tratamento tópico. Quanto à eficácia, é inferior aos retinoides tópicos e somente está recomendado para pacientes que eventualmente não tolerem a irritação decorrente da ação dos retinoides. 4,6 Ainda há limitações quanto à qualidade de evidência científica disponível em relação ao uso de certos agentes tópicos no manejo da acne, entre eles enxofre, resorcinol, sulfacetamida sódica, cloreto de alumínio e zinco. 4,6 Com ação principalmente comedolítica, antibacteriana e discreta atividade anti-inflamatória, o ácido azelaico tem eficácia comprovada na acne. Os efeitos colaterais mais comuns são irritação local, com eritema, prurido, ardência e leve descamação, os quais tendem a desaparecer após quatro semanas de tratamento É possível indicá-lo nas mesmas formas clínicas de acne e condições de tratamento já citadas para os retinoides tópicos, com a diferença que o emprego do ácido azelaico em gestantes e lactantes não oferece riscos. 5 Combinações de terapias tópicas Há evidência a partir de ECRCs de que as associações de duas drogas tópicas com diferentes mecanismos de ação são mais eficazes na resolução da acne do que o uso isolado As apresentações tópicas com a associação de dois agentes antiacne (exemplo: retinoide tópico ou PB + antibiótico tópico ou retinoide tópico + PB) estão recomendadas como primeira escolha no tratamento da acne papulosa ou papulo-pustulosa leve a moderada. 1,5,20 As combinações de agentes tópicos aumentam a aderência ao tratamento devido à conveniência da posologia, especialmente no caso das apresentações de uso único diário, e ao início de ação mais rápido. Além disso, devido à maior eficácia quando comparadas à monoterapia tópica, também promovem maior melhora na qualidade de vida dos pacientes com acne vulgar leve a moderada Terapêutica sistêmica da acne vulgar O uso de medicações orais no tratamento da acne vulgar destina-se aos casos moderados a graves ou refratários à terapia tópica. 6,11,13 Antibióticos orais Os antibióticos orais estão entre os agentes de primeira escolha na acne grave e nos casos moderados com lesões inflamatórias que acometem áreas extensas da pele, principalmente o tronco. Também podem ser empregados em casos de acne inflamatória leve a moderada que não respondem plenamente à terapia tópica. Atuam por meio da redução da colonização bacteriana e da inflamação nos folículos afetados. 1,4,5,12 Apesar da efetividade na redução do número de lesões inflamatórias, nenhum antibiótico oral clareia a acne completamente. 6 Antibióticos orais devem sempre ser associados aos retinoides tópicos, PB, ácido azelaico e/ou medicações antiandrogênicas, no caso das mulheres, devido à possibilidade de desenvolvimento de resistência bacteriana. A questão torna-se mais importante quando se administram antibióticos orais por longos períodos e/ou em baixas doses, e é contraindicado o uso concomitante de antibiótico tópico e oral. 1,5,26,27 Não há evidência conclusiva de que um antibiótico possa ser mais efetivo do que outro, inclusive entre as tetraciclinas de primeira e de segunda geração que compõem as opções preferenciais de antibioticoterapia oral para a acne. A minociclina, no entanto, dentre as tetraciclinas, tem maior potencial de efeitos adversos e maior custo. 9,28,29 A escolha do antibiótico oral deve basear-se na preferência do paciente, no padrão de efeitos adversos e no custo. 6 Contraceptivos orais e antiandrógenos Os contraceptivos orais combinados (COCs) suprimem a atividade da glândula sebácea e reduzem a formação de andrógenos ovarianos e adrenais. A terapia hormonal antiandrogênica com COCs deve ser usada precocemente em mulheres com acne moderada a grave. 1,3,5 Há boas evidências, segundo uma RS Cochrane, de que COCs não diferem muito entre si quanto à eficácia na redução de lesões inflamatórias e não inflamatórias faciais. No entanto, não é ainda possível afirmar o quanto os COCs são efetivos no tratamento da acne se comparados a outras terapêuticas. 30 Não há evidência da efetividade da espironolactona no tratamento da acne, segundo RS Cochrane. 31 Nenhuma das preparações comerciais com espironolactona atualmente disponíveis no Brasil e no mundo é aprovada para uso no tratamento da acne, o que também se verifica em relação à flutamida, droga proscrita no tratamento da acne em decorrência dos efeitos adversos, especialmente a insuficiência hepática aguda. 4,5 Isotretinoína oral Apenas a isotretinoína oral apresenta mecanismo de ação que atua sobre todos os mecanismos etiopatogênicos relacionados à acne vulgar. É a medicação contra a acne mais efetiva disponível e promove a cura clínica em 85% dos casos. A isotretinoína está indicada em casos graves, resistentes às demais terapias, e pacientes com tendência à formação de cicatrizes ou com importante impacto psicossocial. 1,5 Ainda se fazem necessárias evidências científicas consistentes acerca do uso precoce em casos moderados, principalmente devido aos efeitos adversos graves relacionados à isotretinoína, entre eles, a teratogenicidade, e o possível risco de surgimento de doença inflamatória intestinal, depressão e suicídio, até hoje não confirmados em estudos populacionais Lasers, fontes de luz e terapia fotodinâmica Há na literatura boa evidência de que vários tratamentos com fontes de luz podem melhorar a acne infamatória em curto Diagn Tratamento. 2013;18(1):10-4.

15 Caroline Sousa Costa Ediléia Bagatin 13 prazo, sendo que a terapia fotodinâmica apresenta resultados mais consistentes em comparação aos demais. No entanto, ainda não há evidência consistente quanto à resposta terapêutica a longo prazo e em relação às terapias convencionais da acne. 38,39 Medicações alternativas e complementares (MACs): Tratamentos alternativos com ervas, Aloe vera, piridoxina, ácidos derivados de frutas, óleo de melaleuca, acupuntura e moxabustão apresentam uso ainda limitado ao empirismo. São necessários mais estudos clínicos e bem conduzidos para que se definam adequadamente a eficácia e a segurança das terapêuticas alternativas. 6,40 CONCLUSÃO Há um grande número de produtos comerciais disponíveis para o tratamento da acne e, entre eles, várias combinações de diferentes drogas. Sabe-se que não existem, até o momento, estudos comparativos suficientes para gerar evidência de boa qualidade em relação ao arsenal terapêutico da acne. Este fato parece ser o motivo de os consensos internacionais mostrarem algumas diferenças quanto às suas recomendações e de não apresentarem completo embasamento em evidências científicas consistentes. Restringem-se, em alguns aspectos da terapêutica da acne, à opinião de especialistas, muitos dos quais declaram conflitos de interesses potencialmente relevantes. REFERÊNCIAS 1. Thiboutot D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne group. J Am Acad Dermatol. 2009;60(5 Suppl):S National Institute of health and Clinical Excellence. Clinical Knowledge Summaries. Acne vulgaris Management. Which scenario? Disponível em: Acessado em 2012 (30 ago). 3. Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne: a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(1 Suppl):S Strauss JS, Krowchuk DP, Leyden JJ, et al. Guidelines of care for acne vulgaris management. 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16 14 Evidências sobre o tratamento da acne 32. Bernstein CN, Nugent Z, Longobardi T, Blanchard JF. Isotretinoin is not associated with inflammatory bowel disease: a population-based casecontrol study. Am J Gastroenterol. 2009;104(11): Crockett SD, Porter CQ, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Isotretinoin use and the risk of inflammatory bowel disease: a case-control study. Am J Gastroenterol. 2010;105(9): Marqueling AL, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin: a systematic review. Semin Cutan Med Surg. 2005;24(2): Sundström A, Alfredsson L, Sjölin-Forsberg G, et al. Association of suicide attempts with acne and treatment with isotretinoin: retrospective Swedish cohort study. BMJ. 2010;341:c Kontaxakis VP, Skourides D, Ferentinos P, Havaki-Kontaxaki BJ, Papadimitriou GN. Isotretinoin and psychopathology: a review. Ann Gen Psychiatry. 2009;8: Costa CS, Bagatin E, da Silva EMK, et al. Oral isotretinoin for acne. The Cochrane Library. 2011;(11):CD Disponível em: wiley.com/doi/ / cd009435/abstract. Acessado em 2012 (31 ago). 38. Hamilton FL, Car J, Lyons C, et al. Laser and other light therapies for the treatment of acne vulgaris: systematic review. Br J Dermatol. 2009;160(6): Riddle CC, Terrell SN, Menser MB, Aires DJ, Schweiger ES. A review of photodynamic therapy (PDT) for the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2009;8(11): Magin PJ, Adams J, Pond CD, Smith W. Topical and oral CAM in acne: a review of the empirical evidence and a consideration of its context. Complement Ther Med. 2006;14(1): INFORMAÇÕES Endereço para correspondência: Caroline Sousa Costa Rua Doutor Jose Estéfano, 80 apto 42 Jardim Vila Mariana São Paulo (SP) CEP Tel: (11) Fonte de fomento: nenhuma declarada Conflito de interesse: nenhum declarado Data de entrada: 6 de agosto de 2012 Data da última modificação: 10 de setembro de 2012 Data de aceitação: 12 de setembro de 2012 PALAVRAS-CHAVE: Acne vulgar. Terapêutica. Medicina baseada em evidências. Antibacterianos. Isotretinoína. RESUMO Na terapêutica atual da acne vulgar, muitas opções amplamente praticadas carecem de respaldo em estudos de melhor nível de evidência científica. O objetivo desta revisão narrativa é apresentar o que há de mais recente no tratamento tópico e sistêmico da acne vulgar. São enfatizadas as informações de revisões sistemáticas e de ensaios clínicos com bom desenho metodológico, obtidas a partir de busca sistematizada nas principais bases de dados em medicina. Há importantes questões referentes à conduta clínica diante da acne que ainda requerem embasamento em evidências científicas consistentes, entre elas: a dose e a duração ideais do tratamento com antibióticos orais, sem que ocorra indução de resistência bacteriana, e a segurança da isotretinoína oral. Diagn Tratamento. 2013;18(1):10-4.

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18 16 Esteroides sexuais e músculo esquelético Nos capilares, as proteínas ligantes interagiriam com a glicálix endotelial determinando a liberação e difusão dos esteroides sexuais; também haveria a união do complexo esteroide globulina ligante com a megalina, realizando a endocitose aparentemente mais eficaz que a difusão. 9 Esteroides sexuais e crescimento muscular O emprego de esteroides para aumentar a massa muscular iniciou-se ao redor de 1940 tanto em animais de corte como em fisiculturistas. 10,11 Implantes contendo estrógenos ou andrógenos determinam aumento de aproximadamente 20% da massa muscular (carne) no gado bovino, mais acentuado quando se associam ambos esteroides (nível 3) O crescimento muscular pós-natal decorre de hipertrofia das miofibras preexistentes cujo pré-requisito é a multiplicação dos mionúcleos em virtude da existência do domínio nuclear, cada mionúcleo regulando determinado volume de miofibrilas. 15 Como os mionúcleos não se multiplicam em condições naturais, as células satélites ou miossatélites, situadas entre o sarcolema e a lamina basal das miofibras, multiplicam e diferenciam- -se em mioblastos, que se integram às miofibras, fornecendo os núcleos necessários ao crescimento muscular (Figura 2). 1,12,13,15 Costumeiramente atribuem-se, à classe dos esteroides androgênico-anabólicos constituídos por testosterona e afins, os efeitos ligados à diferenciação sexual (androgênicos) e retenção de nitrogênio (anabólicos). 16 Como estradiol e afins também são anabólicos, há necessidade de reciclar este conceito (nível 3). 17,18 No homem, os androgênico-anabólicos são usados no hipogonadismo e na perda muscular progressiva associada à idade (sarcopenia) ou ligada à enfermidade em qualquer idade (miopenia), decorrente de diminuição da síntese proteica e ativação da apoptose muscular, com diminuição progressiva da capacidade funcional e aumento do risco de quedas, fraturas, dependência e morte precoce. 4,19 O exercício físico concomitante facilita a adaptação muscular (desenvolvimento por carga) e diminui este risco (nível 1) Na mulher adulta com hipogonadismo e na menopausada, em que o músculo está comprometido, além de estradiol é possível o uso de testosterona e seus precursores para tratar ou prevenir a astenia e sarcopenia. 4,19 Doping (aumento ilícito do rendimento muscular) é o uso de esteroides androgênico-anabólicos para aumentar a massa e qualidade muscular além do natural em doses suprafisiológicas. 11,16,26 Estradiol também aumenta o desenvolvimento muscular, ativando a proliferação e diferenciação de células satélites, e preservando a população de mioblastos através de ação antiapoptótica (nível 3). 17,27 Adicionalmente, o estradiol fortalece a ligação da miosina a actina, essencial à contração muscular (Figura 3) (nível 3). 27 Pró-hormônios e ação hormonal Deidroepiandrosterona e seu sulfato são pró-hormônios de testosterona e estradiol. 28,29 No homem adulto, os níveis circulantes do sulfato de deidroepiandrosterona atingem o zênite aos 20 anos de idade e começam a declinar aos 30. Em menopausadas, Figura 2. Processo de hipertrofia das miofibras. 15 Figura 1. Diminuição etária da qualidade muscular conforme a atividade física (treinamento, atividade normal e sedentarismo). A qualidade muscular do indivíduo de 80 anos que treina (seta) corresponde à do sedentário de 50 anos de idade. 5 Tabela 2. As frações circulantes de testosterona no homem e estradiol na mulher 8,9 Fração Homem (testosterona) Mulher (estradiol) (%) (%) Livre A 2-2,5 1-1,9 Ligada à SHBG 44-73,8 39,7-69 Ligada à albumina B 23, ,3 Biodisponível ( A+B ) 25,7-56, ,2 SHBG = proteína ligadora de hormônios sexuais. Diagn Tratamento. 2013;18(1):15-20.

19 Hans Wolfgang Halbe Donaldo Cerci da Cunha Adriana Halbe Mori 17 os níveis circulantes são em média 80% menores àqueles existentes em mulheres de 20 anos de idade (nível 3). 30 Deidroepiandrosterona é secretada principalmente na zona reticular das ad-renais onde, como também no fígado, é sulfatada pela sulfotransferase, aumentando sua meia-vida; nos tecidos-alvo, o sulfato de didroepiandrosterona é hidrolisado pela sulfatase (nível 3). 31 Receptores esteroidianos Testosterona atua no músculo em parte após conversão em di- -hidrotestosterona pela 5α-redutase, e estradiol pela aromatase. 29 É desconhecida a proporção do efeito muscular devida à testosterona, di-hidrotestosterona e ao estradiol, mas ratos orquiectomizados tratados com estradiol ou testosterona ou di-hidrotestosterona ganham músculo, sendo o efeito mais acentuado com as últimas; acredita-se haver divisão funcional entre os hormônios com superposição de efeitos. 4,18 Assim, por exemplo, a modulação de genes que aumentam a síntese de glicogênio e utilização de ácidos graxos pelo músculo é feita pelo estradiol, cabendo à di-hidrotestosterona modular genes que geram a sinapse neuromuscular, transmissão do sinal neural, transporte de oxigênio e síntese de poliaminas. 18 Testosterona e di-hidrotestosterona atuam por mecanismos genômico e não genômico, este sem ativação gênica imediata. No genômico, de ação mais lenta, a ligação com receptor ativa diretamente o gene. 32 No não genômico, de ação mais rápida, há interação com receptor androgênico membranar acoplado à proteína G ou com vias sinalizadoras. 33,34 No exercício físico há aumento temporário dos níveis circulantes de testosterona total e livre que estimulam a síntese e diminuem a degradação proteica, aumentam o reaproveitamento de aminoácidos e ativam as células satélites (nível 3). 35,36 Estradiol atua por meio de três receptores: α, β e receptor estrogênico acoplado à proteína G localizado no retículo endoplásmico. 37 Os efeitos não genômicos de estradiol elicitam respostas rápidas envolvendo vias sinalizadoras, ativadas de modo dependente ou independente do receptor estrogênico. 38,39 A aromatase também se localiza no retículo endoplásmico, próxima ao receptor estrogênico. 40 Esteroidogênese muscular O nível de deidroepiandrosterona muscular depende do teor deste esteroide circulante, mas os níveis de testosterona e estradiol dependem da esteroidogênese local. 30,31 As células satélites e miofibras contêm sulfatase, aromatase, 17β-hidroxiesteroide desidrogenase e 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 4). 31 Em ratos, os níveis basais musculares de testosterona livre e di-hidrotestosterona são maiores em machos, mas, quanto à deidroepiandrosterona não diferem entre os sexos. 30 Os níveis musculares de deidroepiandrosterona, testosterona e di-hidrotestosterona, bem como a expressão muscular de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase e 3β-hidroxiesteroide desidrogenase aumentam em ambos os sexos após o exercício, o mesmo acontecendo com o sulfato de deidroepiandrosterona também nos dois sexos. 30 Graças ao exercício, esses estímulos aumentam massa, qualidade, metabolismo energético e capacidade antioxidante muscular. 30 Di-hidrotestosterona ativa a expressão de genes associados com a síntese proteica e proliferação celular aumentando a massa muscular e, através de mecanismo não genômico, ativaria vias sinalizadoras, elevando a produção de adenosina trifosfato, responsável pela qualidade muscular. 30 Esse mecanismo acaba falhando no idoso em razão do hipogonadismo. Na menacma, a mulher preenche suas necessidades musculares, convertendo deidroepiandrosterona em testosterona, a seguir em estradiol e di-hidrotestosterona. Por isso, apesar de o nível circulante de testosterona ser mais elevado no homem, cujo desenvolvimento muscular é maior, a adaptação muscular também ocorre na mulher. Mas na menopausada, a esteroidogênese local seria insuficiente para sanar o déficit estrogênico e manter a qualidade muscular. 6 Neste contexto, o metabólito da di-hidrotestosterona com ação estrogênica, 5α-androstane-3α, 17β-diol, ainda não tem um papel definido. 41 Figura 3. Efeitos do estradiol sobre a qualidade muscular. 6 RE = receptor estrogênico. DNA = ácido desoxirribonucleico. GPER = receptor estrogênico acoplado à proteína G1 localizado no retículo endoplásmico. Figura 4. Esteroidogênese muscular. DHEA, SDHEA = deidroepiandrosterona e seu sulfato; 17β-HSD = 17β-hidroxiesteroide desidrogenase; 3β-HSD = 3β hidroxiesteroide desidrogenase; 3α-HSD = 3α-hidroxiesteroide desidrogenase. Diagn Tratamento. 2013;18(1):15-20.

20 18 Esteroides sexuais e músculo esquelético SISTEMA HORMÔNIO SOMATOTRÓPICO/FATOR INSULINOIDE DE CRESCIMENTO 1 Na produção de hormônio somatotrópico atuam no mínimo seis fatores: dois hormônios hipotalâmicos (hormônio liberador de hormônio somatotrópico e somatostatina), três hormônios esteroidianos (testosterona, di-hidrotestosterona e estradiol) e o teor de gordura abdominal visceral, associada com menor produção de grelina (do inglês ghrelin onde gh indica a sua ação liberadora do hormônio de crescimento). 38,39,42,43 Grelina teria o duplo efeito de aumentar a liberação de hormônio do crescimento e inibir a ação de somatostatina (nível 3). 44 Hormônio somatotrópico aumenta a massa e qualidade muscular por meio das células satélites e mitocôndrias. 45 Seu nível circulante diminui em 1% ao ano após os 30 anos de idade e cerca de 30% dos idosos com mais de 60 anos têm déficit do hormônio e fator insulinoide de crescimento 1; a diminuição decorreria do aumento do tônus somatostatinérgico. 42 As ações do hormônio somatotrópico são realizadas através de seu receptor, porém, muitos efeitos são mediados por fator insulinoide de crescimento 1 de origem hepática ou suas isoformas produzidas no músculo, sob ação de di-hidrotestosterona por splicing alternativo, principalmente a isoforma 1Ea, similar ao fator hepático, e a isoforma 1Ec, conhecida como fator mecano de crescimento, recrutada quando há dano ou estresse mecânico muscular (nível 3). 45,46 O fator mecano estimula a proliferação de células satélites e síntese de miofibrilas, ao passo que a isoforma 1Ea modula a diferenciação de células satélites em mioblastos e a respectiva fusão às miofibras. 12,35,47 Os principais determinadores do crescimento corporal pós-natal seriam o fator insulinoide de crescimento 1 e suas isoformas de origem autócrina ou parácrina. 48 O efeito muscular da coadministração de testosterona e somatotrópico seria maior que o uso isolado de ambos (nível 2). 49 No envelhecimento associado com diminuição da sensibilidade à insulina devido à alteração pós-receptora, a atividade de fator insulinoide de crescimento 1 diminui, aumentando o déficit muscular. 50 Mesmo na ausência de estradiol, o fator insulinoide de crescimento 1 ativaria o receptor estrogênico por meio de vias sinalizadoras. 36 Estradiol também aumenta a concentração de receptores de fator insulinoide de crescimento 1, favorecendo a ativação das proteínas do substrato do receptor de insulina, mediadoras de vias sinalizadoras. 51 Citocinas Há equilíbrio entre os efeitos anabólicos do sistema hormônio somatotrópico/fator insulinoide de crescimento 1 e os efeitos catabólicos, principalmente de interleucina-6, na proteína muscular. 36 Esta citocina é pró-inflamatória e aumenta a produção de proteínas ligantes de fator insulinoide de crescimento 1 no músculo, diminuindo a sua ação. Este efeito é recíproco porque o fator insulinoide infrarregula a produção de citocinas pró-inflamatórias (nível 3). 52 O hipogonadismo menopausal aumenta as citocinas pró-inflamatórias interleucina-6 e fator de necrose tumoral α, responsáveis pela inflamação muscular de baixo grau nesta fase. A ação anti-inflamatória do estradiol resulta da redução local destas citocinas. 53 Mitocôndrias e radicais oxidantes As mitocôndrias regulam a respiração celular e a fosforilação oxidativa que origina os elétrons responsáveis pelo gradiente eletroquímico que sintetiza trifosfato de adenosina. O produto colateral é a produção da maior parte de radicais oxidantes no organismo. 53 O receptor β localiza-se na matriz mitocondrial, participando da regulação do gradiente eletroquímico e da expressão do genoma da organela (nível 3). 54 A exclusão experimental do receptor β determina diminuição da qualidade muscular. 18 A aromatase também se situa na matriz mitocondrial, facilitando a utilização do estradiol. 53 A diminuição do nível circulante de estradiol na menopausa elevaria a vulnerabilidade celular ao estresse oxidativo pelo aumento da fração de receptor β livre, pois a ligação dos estrógenos ao receptor β estabilizaria o potencial de membrana das mitocôndrias, reduzindo tal vulnerabilidade. 53 Através de mecanismo genômico, estradiol promoveria a produção de energia por fosforilação oxidativa e diminuiria a geração mitocondrial de radicais oxidantes que afetariam o ácido desoxirribonucleico mitocondrial, induzindo a mutações responsáveis por doenças relacionadas à idade. 54 Todavia, falta ao estradiol a capacidade de reverter as mutações acumuladas, constituindo uma explicação de sua impotência na reversão de doenças cardiovasculares nos estudos da Womens Health Initiative. 54 O mecanismo da influência de testosterona sobre as mitocôndrias dos miócitos seria a conversão para estradiol, estímulo genômico da biogênese mitocondrial, estímulo da interação com cofatores que regulam a expressão de proteínas de desacoplamento ou associação direta com o genoma mitocondrial, alterando a formação de radicais oxidantes. 55 As mitocôndrias estão envolvidas na apoptose, forma de morte celular responsável pela remoção de células de tecidos, desempenhando papel crítico no desenvolvimento e manutenção do músculo, sobretudo na atrofia resultante do desuso muscular crônico e sarcopenia. O exercício atenuaria algumas etapas pró-apoptóticas que ocorrem nestas condições. 56 CONCLUSÃO Estradiol e testosterona atuam no músculo, efeito otimizado por alimentos e exercícios adequados. O dispositivo esteroidogênico local converte pró-hormônios em testosterona, di-hidrotestosterona e estradiol, fomentando a manutenção e crescimento muscular. O maior desenvolvimento muscular no homem é determinado por nível circulante mais elevado de testosterona, mas a esteroidogênese local possibilita a adaptação muscular na mulher. A ação do hormônio somatotrópico seria direta ou através do fator insulinoide de crescimento 1 ou suas isoformas produzidas localmente. Estradiol beneficiaria o músculo diminuindo o efeito catabólico local de citocinas. Enquanto estradiol ativaria a fosforilação oxidativa através do receptor estrogênico β situado na matriz mitocondrial, o mecanismo de ação mitocondrial de testosterona é menos esclarecido. Reduzindo a concentração de radicais oxidantes, estradiol diminuiria a geração de mutações do ácido desoxirribonucleico mitocondrial no decorrer da vida, mas não reverteria a Diagn Tratamento. 2013;18(1):15-20.

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