TRATAMENTO TÓPICO da ACNE

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1 TRATAMENTO TÓPICO da ACNE Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar-CHP Universidade do Porto Maria Rita Fernandes Massa Aluna do 6ºAno Profissionalizante Mestrado Integrado em Medicina

2 RESUMO A acne é uma das patologias mais frequentes da adolescência. É sabido o quanto os jovens sofrem pelas indesejáveis borbulhas que os atormentam nesta fase da vida. Assim, decidi fazer uma revisão bibliográfica sobre este tema, pela sua importância e impacto físico, psíquico e social, constituindo uma temática não só do âmbito da Dermatologia mas transversal a muitas outras áreas. Como o tema é o tratamento tópico da acne, pareceu-me lógico fazer uma abordagem que contemplasse a epidemiologia, a patogénese e uma classificação baseada na clínica da acne e suas variantes. No tratamento tópico, revi os principais intervenientes não orais, desenvolvendo com mais pormenor os medicamentos que vi referenciados mais frequentemente e mais actuais. O tratamento da acne procura controlar os diferentes factores que constituem a sua patogenia.os quatro objectivos fundamentais são a base das diferentes terapêuticas utilizadas: controlar a hiperqueratose de retenção, diminuir a produção de sebo, reduzir a população bacteriana e eliminar a inflamação. Estas orientações permitem, de um modo geral, controlar todo o tipo de acne, evitar as recaídas, minimizar o sofrimento dos doentes e prevenir as sequelas da doença. O não tratamento da acne condiciona um sofrimento prolongado, por vezes de décadas e ainda cicatrizes que podem perdurar toda a vida. Os tópicos mais frequentemente prescritos são os retinóides tópicos, o peróxido de benzoílo, os ácidos azelaico e salicílico, à noite, para controle das fases comedónica e menos vezes na inflamatória, mas sempre nas fases de manutenção. Do mesmo modo, os múltiplos cosméticos existentes no mercado ditos para o tratamento da acne devem ser considerados apenas como coadjuvantes e serem utilizados para controlar os efeitos adversos das terapêuticas tópicas e/ou sistémicas prescritas. Palavras-chave: acne, patogénese, epidemiologia, retinóides tópicos, antibióticos tópicos, peróxido de benzoílo, lasers e luzes, cosméticos.

3 INTRODUÇÃO As primeiras referências sobre a acne encontraram-se no Papiro de Ebers, escrito no Egipto, 1500 anos antes de Cristo. Há cerca de 2500 anos, Aristóteles e Hipócrates também reconheceram a sua existência. Grante sugeriu que Ionthoi significava acne e Ionthus o primeiro crescimento da barba, o que permite deduzir que os antigos médicos Gregos relacionavam a acne com a puberdade. 1 Foi no Século VI d.c. que a palavra acne foi usada por Aetius Amidenus, médico do Imperador Justiniano. Em 1922, o inglês Howard Carter, descobriu no Vale dos Reis a tumba do faraó Tutankhamon da XVIII dinastia (Império Novo 1339 a 1329 a.c.). Na cara do soberano, encontrou cavidades da acne e na sua tumba, medicamentos utilizados para tratamento desta doença, o que significa que se trata duma patologia com uma existência muito recuada no tempo. 2 A acne é uma doença que surge predominantemente nos adolescentes, devendo ser considerada como crónica e não uma doença limitada no tempo. De facto, tem características de doença crónica 3,4 ou seja, um começo na maioria dos casos lento e uma duração prolongada, com um padrão de recidivas, com surtos agudos e um impacto psicológico e social que afecta grandemente a qualidade de vida dos indivíduos, necessitando de tratamento precoce e agressivo. Comparando-a com a dermatite atópica, verificam-se marcadas semelhanças, com patologia subjacente inflamatória em ambas e até manifestações características frequentemente recidivantes. A influência genética é notória em ambas, pensando-se também que sejam poligénicas. Tem uma duração em 80% dos casos limitada à 3ª década no caso da acne e à 2ª década no caso da dermatite atópica, sendo necessária uma medicação relativamente continuada nas duas patologias, ainda que com intervalos sem tratamento. O impacto social e psicológico, as sequelas e cicatrizes após a doença são marcados em ambas). Com uma adequada terapêutica, a maior parte das vezes, consegue-se um óptimo controlo. Cerca de 60% dos casos da acne são limitados e podem ser tratados com tratamento agudo, entenda- se sistémico, seguido por terapêutica de manutenção tópica. Nos restantes casos, requer tratamento por um período prolongado. O tratamento de manutenção é uma acção efectiva para minimizar o risco de recidiva, limitando a duração de doença activa e as cicatrizes físicas e emocionais.

4 Por essa razão, encoraja-se o tratamento precoce e agressivo da acne 5,6. Podepersistir na idade adulta em 50% das pessoas, com uma componente psicológica negativa que inclui ansiedade, depressão e afastamento social. 7,8,9,10 Os factores associados a doença crónica incluem a produção de androgénios de origem adrenérgica, muito provavelmente relacionados com o stress e a colonização pelo Propionibacterium acnes (P. acnes). Em trabalho realizado por 11 Cunlife WJ, em 625 desempregados com idades entre os 18 e os 30 anos com acne, em que 357 eram do sexo masculino, comparados com controles de idade, sexo e sempre que possível estado social semelhantes, verificou-se que os doentes com acne têm maior dificuldade em conseguir um emprego. De facto, a percentagem de pessoas desempregadas com acne era 16,5% no sexo masculino e 14,3% no feminino, enquanto nos controles, ou seja, nas pessoas a trabalhar, os valores eram respectivamente 9,2% e 8,7%.O autor é de opinião que o facto de existirem lesões da acne traz dificuldades acrescidas para conseguir um emprego. Num estudo com um total de 128 doentes com acne, sendo 71,9% do sexo feminino, 27,6% mostraram-se moderadamente preocupados, 56% referiram moderada alteração de comportamento, 67,1% preocupados e 91,4% muito preocupados com a sua patologia. 11 Bowe Neste estudo, 71% destes nunca tinham utilizado isotretinoína, pelo que se infere não serem casos muito graves. Num inquérito de Dalgard, 12 feito em Oslo, com 3775 doentes, sendo que 56% eram do sexo feminino, verificou-se que a prevalência da acne era 13,5%. Os jovens com doença apresentavam sintomas depressivos mais significativos, uma auto estima inferior e uma menor satisfação quando se observavam ao espelho. OBJECTIVOS Com o presente trabalho, proponho-me fazer uma revisão sistematizada, no que respeita à acne, na sua dimensão epidemiológica, patofisiológica, psicológica e clínica, abordando a vertente tratamento tópico da acne, recorrendo a diversos artigos, revistas e guidelines, no sentido de compilar o que há de mais actualizado, no que concerne a esta temática.

5 PATOGÉNESE DA ACNE A etiologia da acne é multi-factorial, com uma relevante predisposição genética. Um dos primeiros passos na acne é a formação de microcomedões. Começam na parede da porção superior do folículo pilossebáceo o infundíbulo. A formação do comedão ocorre quando os corneócitos são lançados normalmente no lúmen do folículo, são retidos e acumulam-se na saída folicular, entupindo-a e levando desta maneira a uma hiperqueratose. A aumentada aderência destas células é responsável por este fenómeno, que é agravado por uma produção em maior número destas células. Quando o comedão se expande, o folículo pilossebáceo regride, havendo uma acumulação de queratinócitos e sebo, com aparecimento dum processo inflamatório. A existência das P. acnes com estas condicionantes, acelera o aparecimento da infecção. Neste processo, há produção de porfirinas - as coproporfirinas III primárias - que fluorescem de vermelho pela lâmpada de Wood. Os efeitos hormonais na secreção do sebo são a chave para a produção da acne. Os androgénios produzidos nos ovários ou testículos, na supra-renal e localmente na glândula sebácea, são o factor desencadeante. Com o início da adrenarca, os níveis circulantes de didroepiandrosterona sulfato (Dhea-S) começam a subir, na medida em que a supra-renal produz maior quantidade desta, servindo de precursor para a produção de androgénios mais potentes na glândula sebácea. Pouco se sabe sobre o papel dos estrogéneos, mas quando administrados por via sistémica em dose maior do que a necessária para suprimir a ovulação, diminuem a produção de sebo. Embora a relação de agravamento da acne com alimentos não esteja provada, um artigo recente de 2008, refere que o leite desnatado conduz ao agravamento da acne, quando ingerido em quantidades consideráveis, que os autores relacionam com constituintes hormonais provavelmente existentes no leite. 13 EPIDEMIOLOGIA A acne é uma doença tão comum, que podemos dizer que é quase universal durante a adolescência. A incidência nos adolescentes varia entre 30% e 66%, com um pico

6 de incidência dos 16 aos 19 anos nos rapazes e dos 14 aos 17 nas raparigas, com uma severidade que aumenta gradualmente e agravamento 3 a 5 anos após o início, valores mais frequentemente citados nos múltiplos trabalhos publicados sobre esta matéria. Em estudo de prevalência da acne no Norte de Portugal, por Amado e colaboradores, 14, verificou-se uma prevalência desta patologia em 82,4% numa população estudantil, sendo o sexo masculino mais afectado. Só 44% destes tinham tratado a acne, sendo a face a parte mais afectada. Num outro estudo realizado em Freixo de Espada à Cinta, em 1244 doentes, 95% dos doentes apresentavam acne, sendo que 42,1% eram jovens com menos de 15 anos, 55,8% dos doentes tinham anos, 9,2% dos 30 aos 40 anos e em 2,1% eram pessoas com mais de 40 anos. 15 A prevalência da acne em adultos de 20 ou mais anos foi avaliada num trabalho de Collier, com 1013 participantes, tendo verificado que 73,3% referiram ter tido acne, sendo dos 20 aos 29 anos, 50,9% em senhoras e 42,5% em homens; dos 30 aos 39 a relação é de 35,2 para 20,1%; dos 40 aos 49 anos é de 26,3 vs 12%; e dos 50 em diante é de 15,3 vs 7,3%. 16 Os factores hereditários desempenham um papel importante na acne. As formas neo-natal, nódulo quístico e conglobata, têm influências genéticas comprovadas. O aparecimento pós adolescência ocorre em 50% das pessoas cujos pais foram afectados. Há, de facto, anomalias cromossómicas e fenótipos HLA, bem como polimorfismo de genes e citocromos implicados.em 80% dos casos, houve lesões num dos pais e em 60%, em ambos. Um estudo Francês mostrou que em 903 adolescentes dos 11 aos 18 anos, em 16% dos casos, os pais tinham tido acne e em 8% dos doentes com acne, os pais não tinham tido acne. 17 CLÍNICA E CLASSIFICAÇÃO DA ACNE A acne é constituída por um conjunto de lesões, que afectam a unidade pilossebácea. Localizam-se em áreas de pele onde há predomínio de folículos pilossebáceos e em que há sensibilidade particular aos androgénios como acontece na face e nalguns lugares do tronco, em especial, na área central do tórax anterior e

7 na parte superior dos ombros. Em casos mais graves, estende-se à metade inferior do dorso e ao terço superior dos braços. Assim, podemos considerar fundamentalmente dois tipos: Acne não inflamatória ou comedónica caracterizada por comedões abertos e fechados. O comedão surge em consequência da hiperqueratose de retenção no folículo pilossebáceo. Inicialmente fechado, porque não é visível a olho nu o orifício de abertura na superfície cutânea, manifesta-se como pequeno grão miliar, levemente saliente na pele sã. Uma melhor avaliação é possível à palpação ou por pressão sobre a pele. Quando o orifício folicular se dilata, passa a comedão aberto, tomando o aspecto de ponto negro. Os comedões abertos ou pontos negros são pápulas, com o poro do folículo dilatado, por regra escuro, preenchido com queratina. A deposição de melanina e a oxidação dos lípidos podem ser os responsáveis pela coloração escura.constituem a lesão elementar e primeira da acne. Podemos englobar ainda nas lesões não inflamatórias, as cicatrizes conhecidas como Ice pick ou cicatrizes deprimidas, que resultam das anteriormente descritas. Acne inflamatória origina-se nos comedões que evoluem para pápulas, pústulas, nódulos ou quistos de gravidade variável. A pápula surge como área de eritema e edema em redor do comedão, com pequenas dimensões até 5 mm. As pústulas ou borbulhas tendem a ser de igual tamanho, mas contêm pús branco estéril. À medida que a gravidade das lesões aumenta, formam-se nódulos que têm estrutura idêntica à pápula, mas são de maiores dimensões, podendo atingir 2 cm, tornam-se inflamadas, duros e com sensibilidade à dor aumentada. Os quistos resultam de várias rupturas e recapsulações, são globosos, tensos, salientes, mais profundos e preenchidos com uma combinação de pús e líquido sero-sanguinolento.. Podem coalescer e formar complexos de placas com formação de comunicações interiores entre elas. A cicatriz é uma depressão irregular coberta de pele atrófica, finamente telangiectásica, resultante da destruição do folículo pilossebáceo por reacção inflamatória.

8 Da associação destes tipos de lesões e do predomínio de cada uma delas, é possível definir 3 tipos básicos de acne: comedónica, podendo subdividir a inflamatória em pápulo-pustulosa e nódulo-quística. Consoante o número de lesões elementares observáveis em cada um destes tipos, permite gradua-los em ligeiro, moderado ou grave, servindo-nos como base para um algoritmo do seu tratamento. O espectro clínico varia desde formas não inflamatórias até inflamatórias muito severas que podem comprometer o estado geral do doente como é o caso da acne fulminante. Embora a acne seja uma afecção, em regra, de fácil diagnóstico clínico, as diferentes formas comedónica, pápula-pustulosa, nódulo-quística podem, pontualmente suscitar algumas dificuldades diagnósticas. VARIANTES DE ACNE Neo-natal ocorre em 20% dos recém-nascidos saudáveis e aparece pelas 2 semanas pós parto. Desaparece nos primeiros 3 meses de vida. Tipicamente, são pequenas e inflamadas pápulas na região malar e nariz. Varias espécies de malassezia têm sido propostas como causa e,de facto, melhoram com o tratamento com o ketoconazol creme. Noutros, deve-se à produção elevada de sebo que reduz rapidamente e com isso conduz ao desaparecimento das lesões. Infantil surge pelos três a seis meses de idade, inicia-se como um comedão mais proeminente, fruto de alterações hormonais do próprio e da mãe, tendendo a desaparecer pelos 12 meses, ainda que em alguns casos persista aos 2 anos. Tretinoína e peróxido de benzoílo são eficazes no seu tratamento. Tropical Ocorre em climas tropicais, nomeadamente em militares. Surge como nódulos e quistos muito inflamados, envolvendoo tronco e as nádegas. A infecção secundária pelos estafilococos pode complicar o quadro, sendo a melhoria muitas vezes só possível, quando regressam a um clima temperado. Por Radiação Os raios ionizantes induzem a uma metaplasia epitelial do folículo, criando rolhões hiperqueratósicos, que são resistentes à drenagem. Medicamentoso Provocado por esteróides anabólicos como o danazol e a testosterona, corticóides, fenitoína, lítio, isoniazida, iodetos, brometos e inibidores do

9 receptor de crescimento epidérmico. Menos frequentemente, a azatioprina, a ciclosporina, as tetraciclinas e as vitaminas B1, B6, B12 e D2, o fenobarbital, a puva ou a quinidina também podem provocar estas lesões. Consisitem, em regra, numa erupção monomórfica de pápulas e pústulas inflamatórias. Têm, portanto, diferentes características das lesões heterogénias, vistas na acne vulgar. A dexametasona intravenosa e os corticóides orais em alta dose, levam ao aparecimento de lesões predominantemente no tórax e ombros. Melhoram com a descontinuação da medicação. Sindrome Apert ou acrocefalosindactilia, em que há fusões dos ossos das mãos e dos pés, dos corpos vertebrais e do crânio, por vezes, desfigurantes. Há distrofia das unhas e hipopigmentação da pele e dos olhos. A destruição das lesões é difusa, envolvendo superfícies extensoras dos braços, nádegas e coxas, sendo resistente ao tratamento tópico. A isotretinoína oral é benéfica em casos severos, reduzindo a seborreia. Alterações endocrinológicas - O hiperandrogenismo deve ser suspeito em doentes do sexo feminino com períodos menstruais irregulares e/ou hirsutismo, com acne severa ou difícil de tratar, voz grossa, corpo musculoso, alopécia androgénica, clitoromegalia, efusão posterior dos lábios genitais e aumentada libido. Pode ocorrer resistência à insulina e aparecimento de acantose nigricans. Deve proceder-se a um estudo laboratorial com determinação de testosterona livre e total, de DHEAS e de 17 hidroxiprosgesterona. São os exames iniciais e eventualmente outros poderão vir a ser necessários. Ocupacional Resulta da exposição a agentes insolúveis tais como óleos usados no corte, produtos derivados do petróleo, hidrocarbonetos aromáticos clorinados, derivados do coaltar, agentes encontrados em condutores e isoladores eléctricos, insecticidas, fungicidas, herbicidas e preservantes da madeira. Os comedões dominam o quadro com variável número de pápulas, pústulas e quistos nas áreas expostas ou mesmo nas cobertas. Quando os agentes são hidrocarbonetos aromáticos clorinados, o atingimento é malar, retroauricular, mandibular, podendo surgir também no pescoço, axila e escroto, com pequenas pápulas quisticas e nódulos. Acne excoriado dos jovens ( jeunes filles) que ocorre primariamente em mulheres jovens que excorriam, «espremem ou tentam abrir com as unhas» as lesões, deixando erosões crostosas que levam, por regra, a cicatriz.

10 É necessário, muitas vezes, o recurso a anti-depressivos ou mesmo a psicoterapia. A acne conglobata, acne fulminante ou o edema sólido facial são formas mais gravosas que irão justificar tratamento oral, para além do tratamento local aqui descrito. TRATAMENTO TÓPICO Segue-se uma abordagem dos mais importantes e frequentes medicamentos e procedimentos utilizados no tratamento tópico da acne. RETINÓIDES TÓPICOS Os retinóides tópicos constituem o medicamento mais importante no tratamento da acne não inflamatória nas formas leves e moderadas e na manutenção após melhoria clínica da acne em geral, podendo mesmo ser utilizado nas formas inflamatórias. Devem ser instituídos precocemente e sempre que indicado, combinados com outros produtos para maximizar a eficácia clínica. São, portanto, uma arma essencial no tratamento de manutenção e prevenção das recaídas. Descrita a utilização da vitamina A oral, em 1943, por Staumfjord,o seu uso tópico foi investigado por Kligman, em 1969, sendo a sua comercialização iniciada no ano seguinte. 18 O principal mecanismo de acção reconhecido aos retinóides tópicos consiste na normalização da descamação alterada do epitélio infundibular, onde actuam por eliminação dos comedões abertos ou fechados, com consequente inibição da comedogénese. Ao inibirem a formação de novos microcomedões, vão reduzir o número de comedões maduros e consequentemente, também de lesões inflamatórias. Sabe-se hoje que os vários retinóides tópicos têm propriedades anti-inflamatórias, ao inibirem vários mediadores da resposta imunitária, embora no início da terapêutica e em peles mais sensíveis, esta acção possa ser mascarada pelo seu efeito potencial irritativo intrínseco. Outras acções incluem a possibilidade de aumentar a penetração de outros medicamentos e de forma particularmente

11 importante, a capacidade do seu uso continuado manter a remissão da acne pela inibição de novas lesões retencionais. Actualmente, há 3 gerações, sendo que a 1ª constitui o retinol (vitamina A,) e os seus derivados retinaldeído, o ácido trans-retinóico (tretinoína) e o seu isómero 13- cis-retinóide. A 2ª geração são os isómeros monoaromáticos sintéticos como a acitretina e a 3ª geração são isómeros poliaromáticos de ácido retinóico e são representados pelo tazaroteno, arotinóide e adapaleno. 19 Para minimizar a eventual irritação, devem ser aplicados de preferência à noite e cerca de meia hora depois de lavar a face com agente lavante suave. Doentes muito sensíveis devem ser advertidos acerca da potencial irritação e instruídos a iniciar o tratamento com aplicações em dias alternados, com passagem a diários se boa tolerância. Devem também ser informados da possibilidade de agravamento transitório da acne, nas duas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer irritação manifesta, como eritema, descamação ou ardor, o tratamento deve ser interrompido até melhoria e depois reiniciado. Devem ainda aplicar diariamente creme hidratante matinal, de preferência um protector solar e tomar medidas de evicção solar. Apesar dos vários estudos indicarem uma baixa ou negligenciável taxa de absorção transcutânea destes produtos, a teratogenicidade dos retinóides, como grupo, interdita o seu uso na grávida ou em lactantes. 20 O ácido retinóico ou tretinoína - existe em concentrações de 0,025 a 0,1% na forma de creme e a 0,1% em solução. O seu uso na formulação original estava limitado pela ardência, eritema, descamação, potencial irritação importante, secura cutânea e possível sensibilidade à luz ultravioleta. Foi melhorada a sua formulação com microsferas menos irritantes e utilizaram-se outros veículos que reduziram a sua penetração na pele, levando a uma acção reservatório na superfície cutânea. Foi também proposto o início do tratamento com menores concentrações que se aumentavam progressivamente até 0,1%. Também a quantidade aplicada deveria ser menor que o inicialmente proposto sobretudo no fotoenvelhecimento, chegando mesmo a ser proposta a sua utilização 2 a 3 vezes por semana, embora com um potencial importante de efeitos adversos como irritação, intolerância solar e secura cutânea. 19

12 A Isotretinoína tópica (ácido 13-cis retinoíco) - existe no mercado português, na forma de gel (0,05%). É tão eficaz como a tretinoína na redução do número de lesões acneicas inflamatórias ou não, é melhor tolerada e a incidência de efeitos secundários é menor, sendo que a toxicidade sistémica é ínfima pois não é absorvida pela pele. Embora menos irritante que o ácido retinóico, 50 % dos doentes tratados apresentam algum eritema, descamação, prurido e queimor e sendo substancialmente mais cara que a tretinoína. Adapaleno A - A actividade inflamatória deste retinóide tópico reduz o risco de eritema e irritação cutânea, o que aumenta a adesão ao tratamento por parte do doente e como tal a sua eficácia. Ainda que potencialmente irritante, particularmente no início do tratamento, apresenta um melhor perfil de tolerância, com acção comedolítica similar à da isotretinoína e à da tretinoína a 0,025 e a 0.05%. O inicio da acção do adapaleno é, em geral, mais lento, mas a redução do número de comedões às 12 semanas, parece similar à obtida com a tretinoína a 0.1% em gel de microsferas. Num estudo comparativo com a isotretinoína tópica em 80 doentes durante 12 semanas, apresentou eficácia semelhante, mas menor irritação cutânea. 20 Numa metaanálise que incluiu 900 doentes em 5 estudos, verificou-se que o adapaleno gel era tão eficaz como a tretinoína, mas melhor tolerado. Noutros trabalhos, verificou-se ser mais rápida a sua eficácia no tratamento da acne, pensando que se deva a acção anti-inflamatória intrínseca. 21 Está disponível em Portugal com apresentação em creme e em gel (0,1%). Tazaroteno é utilizado no tratamento da acne vulgar e na psoríase em placas, não sendo, contudo, comercializado em Portugal. Retinaldeído será melhor tolerado que a tretinoína e como tal pode usar-se em peles sensíveis, não apresentando também características fotoalérgicas nem fototóxicas. Tem características antibacterianas conferidas pelo grupo aldeído e a sua utilização associa-se a uma redução da densidade de estafilococos e P. acnes sem que surjam variantes resistentes após 15 dias de aplicação.

13 ANTIBIÓTICOS TÓPICOS A utilização dos antibióticos por aplicação tópica aumentou de forma significativa a resistência aos antibióticos orais, em todo o mundo, tornando-se uma preocupação para a saúde pública 22 Tendo os antibióticos orais sido o 1º tratamento efectivo da acne, as suas utilizações são hoje menores quer em frequência quer em duração. Hoje recorre-se muito ao peróxido de benzoílo, que é um bactericida altamente eficiente. Uma das estratégias para limitar a resistência antibiótica na acne, consiste em combinar um retinoíde tópico com um anti-microbiano oral ou tópico. Tem como vantagem a forma de acção complementar, da qual resulta uma resposta e velocidade aumentada, uma maior probabilidade de ficar sem lesões e uma reforçada eficácia contra comedões e lesões inflamatórias. Se for necessária a utilização de um antibiótico oral, deve-se limitar o uso por períodos curtos e descontinuar quando bastante melhor ou se não houver melhoria. 23 Os antibióticos actuam nos duas últimas etapas da fisiopatologia da acne, ou seja, na colonização por P. acnes e na resposta imunitária. Cada vez mais se reconhece que, para além do efeito antimicrobiano directo diminuído sobre o P. acnes, estes produtos actuam também através de propriedades anti-inflamatórias diversas, como diminuição da quimiotaxia dos neutrófilos, da produção de citoquinas e de ácidos gordos livres no infundíbulo piloso, aliadas à inibição da sintetase do óxido nítrico e ao aumento da produção de prostaglandinas e de superóxido dismutase. De facto, discute-se actualmente sobre o mecanismo predominante dos antibióticos na acne: antimicrobiano ou anti-inflamatório. A eficácia de antibióticos usados em doses abaixo da concentração inibitória mínima e em doentes colonizados por estirpes resistentes de P. acnes, sugere que a acção anti-inflamatória é importante. Todavia, sabe-se também que a acne causada por estirpes resistentes às tetraciclinas ou à eritromicina, nem sempre responde tão bem àqueles antibióticos quando utilizados por via oral. Apesar de não haver correlação entre a densidade da colonização e a intensidade da acne, essa associação existe com a intensidade imunitária celular e humoral à P.acnes.

14 Um tratamento antibiótico eficaz da acne resulta numa diminuição da colonização pela bactéria, pelo que se julga que esta desempenha um importante papel na doença, dependente não da sua concentração, mas da inflamação que desencadeia no hospedeiro. A principal indicação dos antibióticos tópicos é a acne inflamatória ligeira, apresentando estes produtos como vantagem o facto de, apesar de um lento início de acção, serem de um modo geral bem tolerados. Os antibióticos mais prescritos em Portugal consistem na Eritromicina em creme (2%) ou em solução (4%), ou associada a outros compostos como o Óxido de Zinco e na Clindamicina em solução (1%) ou associada ao Peróxido de Benzoilo. Em trabalho realizado com 622 doentes com acne e os seus contactos directos no Reino Unido, Espanha, Itália, Grécia, Suécia e Hungria, foram recolhidas amostras de propionibacterium e testou-se a sua relação de sensibilidade às tetraciclinas, macrólidos, lincosamida e estreptogramina B. Verificou-se que a resistência à clindamicina e à eritromicina era a mais elevada de todas, sendo superior nos doentes de Espanha e igual a 91% e às tetraciclinas, a mais elevada era de 26,4% no Reino Unido. Havia forte correlação com os padrões de prescrição, em que o uso de preparações tópicas de eritromicinas e clindamicina no tratamento da acne resultou em significativa disseminação de bactérias resistentes a estes antibióticos. Os antibióticos devem ser interrompidos assim que houver melhoria clínica evidente e devem ser suspensos ou substituídos se ineficazes após 6 a 8 semanas de aplicação regular. 32 De facto, deve suspeitar-se de resistência bacteriana quando a maioria das lesões não melhora ou há mesmo agravamento, com a necessidade de realizar um exame bacteriológico. Em regra, os antibióticos tópicos não se devem usar em combinação com outros sistémicos, nem por mais de 3 meses contínuos. 33 OUTROS TÓPICOS O Peróxido de Benzoílo utiliza-se desde 1917 como branqueador da farinha de trigo e embora se conheça a sua capacidade anti-séptica desde o início do século XX, só em 1960 é que se começou a utilizar no tratamento da rosácea. Foi em 1974 que se demonstraram as suas propriedades anti-bacterianas e anti-inflamatórias.

15 Actua como bactericida ao oxidar as proteínas bacterianas dos folículos pilossebáceos, os seus radicais livres penetram no folículo, diminuindo as P. acnes e reduzindo os ácidos gordos livres. Tem vindo a ser usado com crescente frequência na acne, em detrimento dos antibióticos tópicos. Está indicado na acne inflamatória ligeira a moderada, apresentando uma acção anti-microbiana com eficácia equivalente à dos antibióticos tópicos, sendo possivelmente bactericida. Tem ainda uma acção comedolítica ligeira. Contrariamente aos antibióticos, não está associado ao desenvolvimento de resistências bacterianas. Pode haver interesse na sua associação com antibióticos tópicos, quer pela sinergia na redução de P. acnes, quer por a associação poder apresentar melhor tolerância. O interesse maior reside na associação com retinóides tópicos, em acnes ligeiras a moderadas, permitindo deste modo a cobertura de todos os aspectos da etiopatogenia da acne. Após 14 dias de aplicação diária, diminuiu as bactérias aeróbias em 83,6% e as anaeróbias em 98%. 34. A sua acção anti-inflamatória deve-se à toxicidade sobre os neutrófilos e à inibição da migração dos polimorfonucleares. A acção queratolítica consegue-se por irritação e descamação da pele, bem como o efeito comedolítico, ao modificar a queratinização epidérmica, o que leva a que se expulsem os microquistos sebáceos e os comedões e se reduza o seu número e tamanho, impedindo a sua reconstrução. 35 Diminui ainda os níveis de lípidos da superfície da pele e a actividade mitótica das glândulas sebáceas em humanos. 36 A maioria dos doentes tolera bem concentrações até 5% inclusivé, podendo causar dermatites de contacto irritativas. Para reduzir estes efeitos secundários, é recomendável, nas duas primeiras semanas de tratamento, removê-lo da face por lavagem com água corrente 2 horas após a aplicação. Convém relembrar o branqueamento que pode provocar na pele, cabelo e roupa, pelo que os pacientes devem ser adequadamente instruídos quanto à sua aplicação. Está disponível em Portugal em várias formulações (líquido de lavagem, gel e creme) e em concentrações de 5 e 10%. Associações Consistem no uso simultâneo ou alternado de dois ou mais fármacos, em produtos distintos, fazendo-se com relativa frequência durante o tratamento.

16 Combinações Há muitos trabalhos publicados sobre junção num só medicamento de peróxido de benzoílo, quer com a clindamicina, quer com o adapaleno. À luz do que se sabe, estas associações são consideradas mais eficazes, no entanto, têm um custo significativamente mais elevado do que qualquer um deles per si. Acido salicílico é um comedolitico largamente utilizado com ligeira acção antiinflamatória, pode provocar eritema e descamação. Utilizado como manipulado, em base cremosa ou gel, em quantidades de 100 a 400mg, o que reduz os custos do tratamento e, deste modo, dá-nos a segurança de que o doente fará o tratamento durante um tempo apreciável. Acido azelaico é um acido dicarboxílico extraído de grãos de cereais, sendo eficaz no acne inflamatório e comedogénico, inibindo o crescimento de P. Acnes, invertendo a queratenização dos folículos, traduzindo-se em acção comedolitica. Terá menos efeitos locais secundários do que os retinoóides e pode ajudar a tratar a hiper pigmentação pós inflamatória. TRATAMENTOS COMPLEMENTARES 37 Peeling Químico Pressupõe a aplicação de um agente químico na pele para provocar a esfoliação ou mesmo a destruição, tornando a nova pele mais lisa. Dos ácidos betahidróxido, destaca-se o salicílico, o qual solubiliza o cimento intercelular e reduz a coesão dos corneócitos. Devido à sua natureza lipofílica, tem um forte efeito comedolítico. Utiliza-se em concentrações até 30%, em solução hidro-alcoólica e a 50% em pasta. Nos hidroxiácidos alfa, o glicólico foi, desde a década de 90, um dos peelings a que mais se recorreu, quer isolado quer em alternância, com resultado cosmético e de controle da afecção muito satisfatórios. Extracção de Comedões pela utilização de lanceta ou bisturi número 11 para abrir o comedão, recorrendo-se depois ao uso de um extractor. Pode também recorrer-se à utilização de electrocirurgia com maior indicação nas pessoas de pele

17 clara, dado que nas pessoas de pele escura,há o risco de hiperpigmentação pós inflamatória. Micro-Dermabrasão Utiliza-se desde os anos 80 na Europa e desde 1996 nos Estados Unidos. Microcristais de óxido de alumínio ou sal são projectados por um aparelho sobre a pele provocando uma abrasão superficial desta, em simultâneo, um outro tubo faz a sucção destes produtos. Criocirurgia Utiliza-se sobretudo em cicatrizes deprimidas, com a aplicação do azoto líquido em spray que destrói a cicatriz, surgindo uma pele nova com alteração pigmentar de início que se vai desvanecendo e a depressão, por regra, atenua ou mesmo desaparece. Em conclusão, é importante salientar a necessidade de uma especial atenção aos doentes com pele tipo III a VI, para reduzir o risco de hiperpigmentação pós inflamatória, não se devendo recorrer a nenhum destes tratamentos ou lasers em doentes a tomar isotretinoína oral, devendo-se aguardar pelo menos seis meses após a conclusão da terapêutica. COSMÉTICOS E ACNE Na área dos cosméticos, encontram-se inúmeros produtos, que se dizem capazes de resolver a problemática da acne. Contudo, verifica-se a falta de eficácia anunciadas e propagandeadas que levam ao desencanto dos utilizadores e ao descrédito, à falta de crença e adesão a posteriores. Assim, os cosméticos devem ser considerados não como agentes terapêuticos, mas como coadjuvantes no tratamento da acne. Salientam-se os seguintes: Produtos de lavagem Compensadores do potencial irritativo da terapêutica tópica ou sistémica, sendo neste caso particularmente indicados os cremes ou emulsões sem óleo (em que a fase oleosa é substituída por silicone volátil); Hidratantes labiais, para compensar eventual queilite de retinóides; Emulsões, leites ou cremes com moderado efeito queratolítico para alternar com produtos mais activos, ou após o fim do tratamento médico; Camuflagem que permite as tarefas do dia-a-dia, sem constrangimento do doente, com uma sensação de bem-estar pessoal.

18 Protectores Solares de utilização matinal, com reaplicação pelas 11 e 13 ou 14 horas. Exercem a sua função de protecção solar, defendendo uma pele onde na noite anterior se aplicaram produtos que conduziram a uma pele mais lisa e poros mais abertos, mas também mais fina. São hoje considerados por muitos o hidratante matinal por excelência, aliando as duas possibilidades descritas e dispensando a utilização do designado creme hidratante, já que o protector solar deve ser utilizado em camada espessa, pelo que podemos e devemos aplicar em cada vez uma segunda camada. Os cosméticos não devem possuir potencial comedogénico e embora não devam constituir por si a terapêutica principal, em qualquer caso, além dos seus efeitos benéficos, podem ajudar a ritualizar a terapêutica. LASERS E LUZES PARA TRATAR A ACNE A sua utilização ganhou popularidade e incluem aparelhos que emitem luz visível, luz especifica de banda estreita, luz intensa pulsada e a terapêutica fotodinâmica com ou sem utilização de agentes foto sensibilizantes. Os dados existentes até à data raramente incluem controlos e são feitos com um número limitado de doentes. São poucos os estudos que apresentam tratamentos à base de luz como tratamentos standards e bem validados. 38 Para além disso, pouca informação está disponível sobre os efeitos a longo prazo, não se conhecendo qual o aparelho mais vantajoso em cada situação, a dose e a frequência de administração nos acnes activos. Vários aparelhos ópticos têm sido aprovados, sem o mesmo grau de segurança e eficácia que se exige a um medicamento. Para um medicamento ser aprovado, têm de ser feitos estudos farmacocinéticos, toxicológicos, teratogénicos, clínicos multicêntricos em eficácia e segurança, envolvendo centenas a milhares de doentes. Pelo contrário na aprovação destes aparelhos, não há ensaios clínicos randomizados, sendo que os fabricantes só têm de demonstrar evidência de razoável funcionamento e segurança. A aprovação ocorre mostrando que o novo aparelho é equivalente a um já aprovado do mesmo tipo ou no caso de um sistema novo, este terá que se mostrar eficaz e seguro.

19 Os elevados custos dos ensaios clínicos levam a que o fabricante não os faça. Se houver publicações que mostrem a sua eficácia em determinada patologia, os fabricantes também sabem, que se não estiverem descritos casos de efeitos secundários importantes, os possuidores destes aparelhos (que consistem, em regra, nos grandes centros de tratamento) iniciaram a sua utilização nessas patologias de forma mais cuidadosa e melhor controlada que habitualmente, o que garante um certo conforto na aplicação terapêutica e no seu manuseio. As terapêuticas baseadas na luz tem como alvo a redução dos níveis de P. acnes e a alteração da função das glândulas sebáceas, promovendo uma acção antiinflamatória por activação das citoquinas inflamatórias. As P. acnes produzem compostos de porfirinas sensíveis à luz visível de vários comprimentos de onda, incluindo a luz azul e a vermelha com 400 e 700 nanómetros, respectivamente. A absorção da luz excita os compostos e as porfirinas, levando à formação de oxigénio singlets e radicais livres reactivos, pensando-se que danificam os lípidos da parede celular do P. Acnes,destruindo-o. Esta acção consegue-se com as luzes de banda estreita, luzes intensas pulsadas e de banda larga, Lasers KTP de 532 nm, lasers pulsados de contraste de 585 e 595 nm, e luzes laranja ou vermelhas de 610 a 635 nm. Luzes de maior comprimento de onda penetram mais profundamente na pele, mas são menos efectivas em activar as porfirinas. A destruição bacteriana pode ser reforçada pelo uso de fotossensibilizantes em simultâneo com terapêutica de luz Assim, a adição in vitro de ácido aminolevulínico (ALA) a bactérias, reduz dramaticamente a viabilidade bacteriana, numa relação de 7 para 2, quando comparada com culturas não tratadas. Se as luzes UVA, UVB, azul, vermelha e em combinação só actuam sobre as P. acnes, o laser pulsado e o KPT actuam também a nível das glândulas sebáceas. Já o ALA utilizado na terapêutica fotodinâmica, bem como os lasers infra-vermelhos só actuam nas glândulas sebáceas. Haedersdal 39 efere que utilizando a terapêutica fotodinâmica e o laser pulsado de contraste por um curto espaço de tempo poderá, nos casos de doentes a quem não agrada terapêutica oral, ser uma boa opção. Comparando a utilização do laser pulsado de contraste isolado ou associado à terapêutica fotodinâmica, verificou-se que a redução de lesões não inflamatórias foi

20 semelhante em ambos os casos. Em nenhum dos casos, ocorreram alterações de pigmentação ou cicatriz. 40 CONCLUSÃO Penso ter cumprido o objectivo de uma revisão abrangente e actualizada subordinada à temática: tratamento tópico da acne. Fica claro a eficácia dos retinóides tópicos, do peróxido de benzoílo, dos ácido azelaico e salicílico no controle da acne e são estes os produtos que vivamente se recomendam para o tratamento tópico só por si, ou nas manutenções. De manhã, a opção vai para a utilização de um protector solar em camada espessa com reaplicação ao longo do dia. Os antibióticos tópicos com a resistência aumentada a estes e aos orais, assumem uma utilização mais secundária. Cosméticos, luzes ou lasers e todos os outros procedimentos descritos ocupam um lugar de complemento. A resolução da acne demora tempo e não se pode esperar que ocorra antes de 6 a 8 semanas, sabendo-se que são ainda necessários ajustamentos individuais. Dada a multiplicidade dos factores envolvidos, o tratamento nunca pode ser estereotipado mas sim e sempre individualizado. Na realidade, o sucesso de uma terapêutica num doente pode ser,muitas vezes, o fracasso noutro. Por isso, é muitas vezes necessária a intervenção de um especialista, na associação de tratamentos tópicos, sistémicos e de procedimentos e ainda de inúmeras subtilezas terapêuticas que vão desde a higiene à camuflagem. O primeiro passo no combate à acne é fazer compreender a doença e os seus mecanismos. Um exame físico em que se observe a localização e a morfologia das lesões, em especial a presença de comedões, lesões inflamatórias e uma cuidadosa história que englobe os medicamentos utilizados bem como o seu sucesso, a utilização de cosméticos, o período menstrual e a utilização de contraceptivos orais é importante para determinar as influências hormonais na acne. O profundo impacto psicossocial da doença justifica sempre um tratamento adequado.

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