JULIANO SARTORI SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS

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1 UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ UNIVALI PRÓ-REITORIA DE PESQUISA, PÓS-GRADUAÇÃO, EXTENSÃO E CULTURA ProPPEC MESTRADO PROFISSIONAL EM SAÚDE E GESTÃO DO TRABALHO JULIANO SARTORI SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS ITAJAÍ (SC), 2011.

2 JULIANO SARTORI SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS. Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado em Saúde e Gestão do Trabalho da Universidade do Vale do Itajaí UNIVALI, como requisito parcial para a obtenção do Título de Mestre Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho. Área de concentração: Saúde da Família. Linha de pesquisa: A Família em seu Ciclo Vital. Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo. ITAJAÍ (SC), 2011.

3 JULIANO SARTORI SOBREVIDA EM CÂNCER DE PRÓSTATA EM COORTE DE PACIENTES DA UNIDADE REGIONAL DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA, ERECHIM-RS. Dissertação apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em Saúde e Gestão do Trabalho, da Universidade do Vale do Itajaí, como requisito para obtenção do titulo de Mestre. Itajaí (SC), 18 de outubro de Comissão Examinadora Prof. Dr. Antonio Carlos Estima Marasciulo Presidente/Orientador UNIVALI Prof. Dr. Henri Stucker UNIVALI Prof. Dr. Wilson Francisco Schreiner Busato Jr. UNIVALI Prof a. Dra. Gulnar Azevedo e Silva Mendonça UERJ

4 AGRADECIMENTOS Às Equipes de enfermagem, farmácia e secretaria do Centro de Oncologia Clínica e Centro de Radioterapia pela valiosa colaboração na coleta de dados; Ao Professor Antonio Carlos (Catito), pela sua simplicidade, empenho, segurança e sabedoria, que foram fundamentais nessa construção; À minha família e, em especial, aos meus amores, minha esposa, Giana, e meus filhos, Louise e Augusto, pela compreensão, apoio e alegria que geram o equilíbrio e a inspiração na minha vida.

5 RESUMO O câncer de próstata é uma doença desafiadora, pois se apresenta como uma neoplasia malígna de características heterogêneas com taxas de incidência crescentes em todos os países, independente de fatores genéticos, hereditários, geográficos, socioculturais ou econômicos. Além disso, carrega o estigma de sofrimento, incapacidade, sequelas pós-tratamento e morte que atormentam a vida dos pacientes e de suas famílias, o que torna relevante a realização de estudos de grupos populacionais regionais. O objetivo deste estudo foi estimar a sobrevida global doença-específica (SDGE) de 791 pacientes portadores de câncer de próstata e a sua relação com os fatores de risco. Trata-se de um estudo de análise de sobrevida com base em registros de portadores de câncer de próstata tratados em Hospital público de referência em oncologia (rede UNACON) em Erechim-RS no período de 1999 a 2005 e com seguimento até A SDGE foi estimada por meio do Método de Kaplan-Meier, seguida de análise multivariada por meio do método de Riscos Proporcionais de Cox. A idade mediana foi de 69,7 anos e a SGDE estimada foi de 83,3% em 5 anos e 56,2% em 10 anos. A recidiva bioquímica (RB) ocorreu em 26,8% dos pacientes pós-terapia primária e a sobrevida livre de RB foi de 54,1% em 5 anos e 28% em 10 anos. No modelo final, o estágio clínico metastático e o PSA 20,01ng/ml foram marcadores independentes de pior prognóstico; e a idade entre 60 e 75 anos foi associada a melhor prognóstico na coorte estudada. Assim, a faixa etária, o estágio clínico (TNM) e o nível de PSA são importantes fatores preditivos de risco para homens com câncer de próstata. Palavras-chave: Câncer de próstata. Sobrevida. Epidemiologia.

6 ABSTRACT Prostate cancer is a challenging disease, because it takes the form of a malignant neoplasm of heterogeneous characteristics, with increasing rates incidence rates worldwide, regardless of genetic, hereditary, geographical and sociocultural or economic factors. Also, it carries the stigma of suffering, disability, post-treatment sequelae and death that plague the lives of patients and their families, hence the importance of studies of regional populations. This study sought to estimate the disease-specific overall survival (DSOS) of 791 patients with prostate cancer, and its relation to risk factors. It is a study of survival analysis based on records of patients with prostate cancer treated in a public hospital oncology reference center (UNACON network) in Erechim-RS, Brazil, between 1999 and 2005 and in follow-up until The DSOS was estimated by the Kaplan-Meier analysis, followed by the Cox Proportional-Hazards multivariate method. The median age was 69.7 years and the estimated DSOS was 83.3% at 5 years and 56.2% at 10 years. Biochemical relapse (BR) occurred in 26.8% of the patients after primary therapy and survival free of BR was 54.1% at 5 years and 28% at 10 years. In the final model, the clinical stage and metastatic PSA ng/ml were independent markers of a worse prognosis, and age between 60 and 75 years was associated with a better prognosis. Thus, age, clinical stage (TNM) and PSA level are important predictors of risk for men with prostate cancer. Keywords: Prostate cancer. Survival. Epidemiology.

7 LISTA DE FIGURAS Figura 1: Classificação de Gleason...26 Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa...61 Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do tempo de acompanhamento da coorte...70 Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata...71 Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata...80 Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com a faixa etária...81 Figura 7: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com a raça...82 Figura 8: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer...83 Figura 9: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com estadiamento clínico (TNM)...84 Figura 10: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com escore de Gleason...85 Figura 11: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com o nível de PSA no diagnóstico...87 Figura 12: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com o primeiro tratamento realizado...89 Figura 13: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com o tipo de tratamento pós-cirurgia...90 Figura 14: Curvas de sbrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com a realização de hormonioterapia pósradioterapia...91 Figura 15: Curva de sobrevida (Kaplan-Meier) para recidiva bioquímica...92

8 LISTA DE QUADROS Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise...43 Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados...67

9 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a raça (Erechim, RS, )...71 Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, )...72 Tabela 3 Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o estágio clínico (Erechim, RS, )...72 Tabela 4 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, )...73 Tabela 5 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, )...73 Tabela 6 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, )...74 Tabela 7 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, )...74 Tabela 8 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, )75 Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia (Erechim, RS, )...75 Tabela 10 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS, )...76 Tabela 11 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, )76 Tabela 12 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o seguimento (Erechim, RS, )...77 Tabela 13 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a procedência (Erechim, RS, )...77 Tabela 14 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocupação (Erechim, RS, )...78

10 Tabela 15 Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, )...79 Tabela 16 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, )...79 Tabela 17 - Comparações par a par entre as curvas de sobrevida global doençaespecífica estratificadas de acordo com o nível de PSA no diagnóstico (Erechim, RS, )...87 Tabela 18 - Análise univariada da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo variáveis médico-biológicas (Erechim, RS, )...93 Tabela 19 - Análise multivariada (modelo final) de fatores prognósticos da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata (Erechim, RS, ).94

11 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AIDS ATBC AJCC ACS ANN AR ASTRO CAPRA CID DHT EC EGFR EUA FHSTE FDA FSH GnRH HPC1 HR IC IMPACT JAMA LH LDH OMS p PCPT PHS II PIN Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida Estudo multicêntrico utilizando alpha-tocoferol e beta-caroteno para prevenção do câncer de próstata American Joint Committee on Cancer Sociedade Americana do Câncer Artificial Neural Networks Receptor de Andrógenos Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica Cancer Prostate Risk Assessment Código Internacional das Doenças Hormônio di-hidrotestosterona Estágio Clínico Receptor do Fator de Crescimento Epidérmico Estados Unidos da América Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim Food and Drug Admnistration Hormônio Folículo Estimulante Hormônio Gonadotrófico Cromossomo Hereditário do Câncer de Próstata Hazard Ratio Intervalo de Confiança estimado de um parâmetro Estudo Multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de próstata Journal American Medical Association Hormônio Luteinizante Desidrogenase Láctica Organização Mundial da Saúde Teste de Significância Estatística Prostate Cancer Prevention Trial Physicians Health Study II Randomized Controlled Trial Neoplasia Intraepitelial

12 PSA PSAD PSAV PSADT RB REDUCE SAME SBU SGDE SNC SPSS SRC SUS SWOG TAX TNM UNACOM UICC X 2 Antígeno Prostático Específico Densidade do Antígeno Prostático Específico Velocidade de Elevação do Antígeno Prostático Específico Tempo de Duplicação do Antígeno Prostático Específico Recidiva Bioquímica Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events Serviço de Arquivo Médico Hospitalar Sociedade Brasileira de Urologia Sobrevida Global Doença-Específica Sistema Nervoso Central Software aplicativo - Statistical Package for The Social Sciences Sunnybrook nomogram Sistema Único de Saúde Southwest Oncology Group Estudo Multicêntrico para avaliação do quimioterápico docetaxel em pacientes com câncer de próstata avançado Sistema de Estadiamento - T: tamanho do tumor, N: número de linfonodos comprometidos e M: disseminação da doença para outros órgãos Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia União Internacional de Combate ao Câncer Teste estatístico Qui-Quadrado, valor da dispersão para duas variáveis

13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO Objetivos Geral Específicos CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM Epidemiologia Clínica e diagnóstico Patogenia e fatores de risco Genética Herança familiar Escore de Gleason Estadiamento (TNM) PSA (Antígeno Prostático Específico) Tratamento primário Recidiva bioquímica Recidiva sistêmica Quimioterapia e novos agentes terapêuticos Prevenção Atenção integral ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO O modelo de sobrevida As funções de sobrevida Fontes de erro Tipos de estudos Métodos estatísticos Método atuarial ou tábua de vida Método ou estimador produto limite de Kaplan-Meier Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank Teste de Peto Modelos de regressão semiparamétricos Modelo de Cox estratificado...54

14 3.7 Análise de resíduos Resíduos de Schoenfeld Resíduos Martingale Resíduos escore Interpretação dos dados METODOLOGIA População de estudo Descrição do local da pesquisa Desenho da pesquisa Critérios de inclusão Critérios de exclusão Análise da sobrevida Modelo epidemiológico Variáveis médico-biológicas ou preditoras Variáveis não médico-biológicas ou externas Evento recidiva ou metástases Banco de dados Descrição das variáveis Análise dos dados Metodologia da análise Limitações Ética na pesquisa RESULTADOS Método de riscos proporcionais de Cox Análise univariada Análise multivariada DISCUSSÃO CONSIDERAÇÕES FINAIS REFERÊNCIAS ANEXO A - Quadro - Programa Estruturante - Rede de Assistência ao Paciente Oncológico do governo do Estado do Rio Grande do Sul, ANEXO B - Municípios da alta complexidade em oncologia atendidos na FHSTE de acordo com as coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio Grande do Sul (RIO GRANDE DO SUL, 2010)...116

15 ANEXO C - Estadiamento TNM para câncer de próstata ANEXO D - Grupos de risco preditivos de falha bioquímica ANEXO E - Parecer de Aprovação da Pesquisa no Comitê de Ética da UNIVALI APÊNDICE A - Artigo...121

16 15 1 INTRODUÇÃO O câncer constitui um problema de saúde pública mundial, pois é responsável por 12% das causas de óbito. Estima-se que 7 milhões de pessoas morram por ano em consequência da doença. As maiores taxas de incidência são encontradas em países desenvolvidos, porém mais da metade dos novos casos de câncer serão em países em desenvolvimento (GUERRA et al., 2005). Em 2005, a International Union Against Cancer (UICC) estimou para 2020 um número de 15 milhões de casos novos de câncer, um expressivo crescimento para os 11 milhões de casos evidenciados em O Instituto Nacional do Câncer nos Estados Unidos estimou 13,8 e 18,1 milhões de casos de câncer, respectivamente, para o período de , projetando um custo de saúde associado no valor de U$ 124,57 bilhões e U$ 157,77 bilhões, respectivamente, para esse período, assumindo incidência, sobrevida e custos constantes (MARIOTTO et al., 2011; SMITH; HILLNER, 2011). As razões para essa elevação no número de novos casos são: o crescimento e o envelhecimento populacional, e a maior exposição dos indivíduos aos fatores de risco. No Brasil, esse crescimento de novos casos de câncer é inquestionável e atribuído ao envelhecimento da população. Dentre os cânceres de maior prevalência, evidencia-se o câncer de próstata, que é uma neoplasia maligna frequente, com taxas de incidência crescentes em diversos países, independente das características etárias das populações. Segundo o Instituto Nacional do Câncer, nos Estados Unidos a projeção de crescimento dos casos de câncer de próstata para 2020 chega a 42% (MARIOTTO et al., 2011). No Brasil e no Mundo, é o tipo de câncer mais prevalente entre os homens, excluindo-se os cânceres de pele não melanoma. No Brasil, estimam-se novos casos anuais de câncer de próstata para o biênio (BRASIL, 2010; DIANAT et al., 2009). Nos Estados Unidos, a sobrevida média em 5 anos de pacientes com câncer de próstata localizado foi de 94% na década de 1990 (BOSTWICK et al., 2004). Na Suécia, estimou-se uma mortalidade doença-específica de 2,4 % em 10 anos para indivíduos portadores de câncer de próstata de baixo risco (STATTIN et al., 2010). No Brasil, o câncer de próstata é a segunda causa de óbito por câncer em homens (BRASIL, 2010). Em uma coorte hospitalar no Rio de Janeiro, a sobrevida média

17 16 estimada em 5 e 10 anos, respectivamente, foram de 87,8% e 71,1% (MIGOWSKI; AZEVEDO; SILVA, 2010). Além da preocupação com a elevada frequência do câncer, a doença carrega consigo o estigma de sofrimento, de destruição física e de morte. Assim, torna-se um desafio constante aos pesquisadores e aos interessados pela Saúde Pública os estudos em grupos populacionais ou individuais que analisam os fatores de risco, sejam agentes químicos, físicos ou biológicos que desencadeiam alterações nos processos celulares normais, predispondo a carcinogênese (BOSTWICK et al., 2004). Os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida possuem como objetivo verificar o tempo decorrido até o aparecimento de algum evento ou desfecho. Nos estudos de sobrevida, as pessoas são acompanhadas ao longo do tempo até a ocorrência de um evento (ou desfecho) previamente estabelecido. No caso específico dos estudos de sobrevida em câncer, os eventos costumam ser as recidivas (clínicas ou bioquímicas) e geralmente o evento final corresponde ao óbito. Há, então, o interesse em se verificar o efeito de fatores de risco ou fatores prognósticos (sejam eles qualitativos ou quantitativos) no tempo de sobrevida do indivíduo ou de um grupo, bem como definir as probabilidades de sobrevida em diversos momentos no seguimento desse grupo. Em oncologia, os estudos que utilizam o tempo como variável de interesse são de extrema importância. As probabilidades de sobrevida refletem e avaliam os avanços diagnósticos e terapêuticos e contribuem para a descrição do comportamento do câncer e dos fatores prognósticos a ele relacionados. Da mesma forma que os estudos de sobrevida regionais contribuem para a identificação de fatores de risco e para a história natural da doença, são importantes para avaliar as atividades de controle do câncer, como os programas de rastreamento (screening), a organização e a qualidade dos serviços de saúde (GUERRA et al., 2005). O melhor tratamento para o câncer de próstata em estágios iniciais é ainda controverso e matéria de muito debate, pois são aceitos prostatectomia radical, radioterapia e conduta expectante como boas opções de tratamento. Os pacientes de baixo risco são candidatos a terapias locais primárias (cirurgia ou radioterapia) ou até mesmo conduta expectante, enquanto pacientes com risco intermediário ou alto são candidatos a terapias combinadas como: cirurgia-radioterapia, cirurgia-

18 17 hormonioterapia, radioterapia-hormonioterapia. Nos casos de câncer avançado ou metastático, as estratégias de tratamento consistem em deprivação androgênica e a associação de tratamento radioterápico para controle da doença a nível locoregional ou na presença de metástases ósseas dolorosas. O intuito já não é mais curativo, e oferecer boa qualidade de vida aos pacientes passa a ser o objetivo principal (ISBARN et al., 2009; WALZ et al., 2007). Assim, justifica-se a escolha do tema para a dissertação no Mestrado Profissional em Saúde, área de concentração Saúde da Família, devido à relevância e ao impacto em saúde pública que os estudos epidemiológicos do tipo análise de sobrevida na área do câncer são capazes de proporcionar. Considerando a problemática descrita, o estudo propõe-se a estimar a sobrevida dos pacientes portadores de câncer de próstata atendidos e tratados na Fundação Hospitalar Santa Terezinha em Erechim, que é uma instituição referência para a prestação de serviços públicos em saúde na alta complexidade em oncologia a uma população estimada de habitantes na Região Alto Uruguai do Rio Grande do Sul. A dissertação está estruturada da seguinte forma: a) A apresentação dos objetivos gerais e específicos da pesquisa. b) A fundamentação teórica, que consiste em dois capítulos, sendo que o primeiro apresenta uma revisão ampla sobre o câncer de próstata com ênfase na epidemiologia, na patogênese e nos aspectos clínicos e terapêuticos; e o segundo capítulo apresenta a técnica de análise de sobrevida, abordando aspectos epidemiológicos, estatísticos e a sua importância em estudos clínicos. c) A metodologia, apresentada de forma descritiva e esquemática com o desenho da pesquisa, incluindo as considerações éticas. d) Os resultados são apresentados por meio de tabelas e figuras com análise descritiva dos dados, seguindo a discussão e as considerações finais. e) Artigo científico encaminhado para publicação em revista científica. Portanto conhecer os dados epidemiológicos regionais é fundamental para estabelecer estratégias adequadas, visando ao enfrentamento dessa doença. Este foi o primeiro estudo de sobrevida na área de saúde pública e oncologia realizado na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) em Erechim, no Rio Grande do Sul.

19 Objetivos Geral Estimar a sobrevida e fatores prognósticos doença-específica de pacientes portadores de câncer de próstata atendidos e tratados em unidade referência regional para alta complexidade em oncologia Específicos a) Descrever as principais características sociodemográficas e clínicas relacionadas ao câncer de próstata. b) Verificar o efeito dos fatores prognósticos médico-biológicos e não médicobiológicos no tempo de sobrevida dos pacientes portadores de câncer de próstata. c) Calcular a sobrevida doença-específica em 5 e 10 anos. d) Calcular o tempo de recidiva bioquímica.

20 19 2 CÂNCER DE PRÓSTATA: UMA BREVE ABORDAGEM 2.1 Epidemiologia O câncer de próstata é uma das mais prevalentes neoplasias malignas da espécie humana. De acordo com as estimativas, acredita-se que ocorra aproximadamente 1 óbito a cada 15 minutos nos Estados Unidos em virtude da doença. Embora existam algumas diferenças de incidência do câncer de próstata segundo a região geográfica e os grupos étnicos, há uniformidade internacional em dados de prevalência e estima-se que 80% dos homens acima dos 80 anos desenvolverão da doença (BOSTWICK et al., 2004). Nos Estados Unidos, foram estimados novos casos de câncer de próstata em 2009, sendo que a estimativa de óbito foi de casos (DIANAT et al., 2009; WOLF et al., 2010). No Brasil, o câncer de próstata é o câncer mais frequente nos homens, excetuando-se as neoplasias de pele não melanoma. Foram estimados novos casos de câncer de próstata para o ano de 2010 e 2011, os quais correspondem a um risco estimado de 54 casos novos a cada 100 mil homens (BRASIL, 2010). Epidemiologicamente, o câncer de próstata apresenta duas características relevantes, que são: a sua incidência aumenta expressivamente com a idade e a doença pode ser diagnosticada em muitos homens na forma assintomática (WOLF et al., 2010; SROUGI, 2009). Apesar de ser tipicamente uma doença de homens com mais de 60 anos de idade, a triagem para homens pode ser realizada mesmo naqueles assintomáticos após os 50 anos, desde que orientados sobre vantagens e desvantagens do rastreamento, com exame digital prostático e dosagem sérica do antígeno prostático específico (PSA) (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010). Acredita-se que, por meio do exame digital prostático, do advento do PSA e da biópsia transretal orientada por ultrassonografia, aumentaram os índices de diagnóstico precoce (BABAIAN et al., 2001). A incidência do câncer de próstata tem apresentado variações a nível mundial, porém ficou evidenciado nos Estados Unidos (EUA) um aumento gradual durante as décadas de 1970 e 1980, e um expressivo aumento na década de 1990,

21 20 atribuídos aos programas de rastreamento. O Canadá e alguns países europeus apresentaram a mesma tendência norte-americana, em contraste com a Índia, que apresentou decréscimo de incidência (QUINN; BABB, 2002). Da mesma forma que a Índia, outros países asiáticos, como a China, apresentaram decréscimo nas taxas de incidência. Estas diferenças são atribuídas a suscetibilidades genéticas, diferentes exposições a agentes cancerígenos e as diferenças nos cuidados de saúde empregados nestes países, bem como a característica dos registros de câncer populacionais (CRAWFORD, 2003). No Estado de São Paulo, um estudo epidemiológico verificou que a maior parte (69,4%) das neoplasias malignas prostáticas estão confinadas na glândula prostática (NARDI et al., 2005). Dados norte-americanos evidenciam que a maioria dos cânceres prostáticos localizados são diagnosticados em indivíduos maiores de 65 anos. Como consequência do aumento de diagnósticos precoces e, portanto, doença localizada, a sobrevida do câncer prostático aumentou da década de 1980 para a década de 90 (YAO-LU et al., 2009). A sobrevida para o câncer de próstata em 5 anos verificada no final da década de 1980 para países do oeste Europeu, como a Inglaterra, País de Gales, França, era da ordem de 56%, enquanto que nos EUA era em torno de 84%. Considerando que não há diferença na terapêutica, acredita-se que os cânceres registrados nos EUA possam apresentar biologia tumoral diferente (QUINN; BABB, 2002). Nos Estados Unidos, a sobrevida para pacientes portadores de câncer de próstata com menos de 65 anos foi maior para pacientes submetidos à prostatectomia radical, quando comparados ao grupo de pacientes submetido à conduta expectante ou vigilante (YAO-LU et al., 2009). Na década de 1990, a sobrevida em 5 anos nos Estados Unidos chegou a 94% para os casos de câncer de próstata localizado, porém a sobrevivência para casos avançados teve apenas uma modesta melhora (BOSTWICK et al., 2004). Na metade da década de 1980, fim da era pré-psa, o risco de um homem desenvolver câncer de próstata era da ordem de nove por cento, segundo dados norte-americanos. Com a introdução do PSA nas estratégias de rastreamento para detecção precoce do câncer de próstata, houve um aumento no número de novos casos. Estima-se um risco de câncer de próstata de dezesseis a dezessete por cento nos últimos anos, era do PSA (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010; YAO- LU et al., 2009). O risco de desenvolver câncer de próstata está relacionado a

22 21 muitas variáveis, dentre as quais estão fatores individuais e outros coletivos, como localização geográfica da população estudada, faixa etária, raça e antecedentes familiares. Já a sobrevida e a mortalidade por câncer de próstata estão associadas aos fatores de risco individuais e aos fatores não biológicos, como a disponibilidade e o acesso aos serviços de saúde (BOSTWICK et al., 2004; NOVAES; SCHOUT, 2009). Assim, o câncer tem motivado no Brasil uma permanente discussão em Saúde Pública, exigindo planejamento e ações específicas por meio de políticas públicas e investimentos crescentes na área. 2.2 Clínica e diagnóstico A maioria dos pacientes portadores de câncer de próstata encontram-se assintomáticos ao diagnóstico, pois é identificada nesses casos a doença em estágio inicial ou localizada (DINI; KOFF, 2006; STATTIN et al., 2010; YAO-LU et al., 2009). Nos EUA, estima-se que 85 % dos novos casos de câncer de próstata sejam decorrentes de doença localizada na glândula prostática e apenas de 4 a 6% dos pacientes apresentam doença metastática no momento do diagnóstico (YAO-LU et al., 2009). Os pacientes portadores de adenocarcinoma de próstata localmente avançado, ou seja, com neoplasia que acomete a glândula prostática e as estruturas anatômicas adjacentes, apresentam sintomatologia decorrente de manifestações obstrutivas intravesicais relacionadas à infiltração do tumor no trígono vesical. A hematúria e a dificuldade para urinar com obstrução miccional súbita são as manifestações mais comuns. Nos pacientes que apresentam um quadro inicial de hiperplasia prostática benigna, os sintomas urinários obstrutivos são progressivos, porém mais lentos (SROUGI, 2009). O diagnóstico de câncer de próstata é confirmado por meio do exame anátomo-patológico. Na maioria dos casos, a biópsia prostática transretal, guiada por ultrassonografia, é solicitada a partir de sintomatologia como acima descrita ou alterações nos níveis do PSA (geralmente acima de 4,0 ng/ml), toque retal ou ambos (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Em alguns casos, o diagnóstico é feito

23 22 durante a análise patológica de fragmentos derivados de ressecção transuretral de próstata (RTU). A Sociedade Americana do Câncer (ACS) recentemente publicou as recomendações para a detecção precoce do câncer, dentre eles para o câncer de próstata. Recomenda-se para homens com idade superior a 50 anos o exame prostático digital e a dosagem sérica do PSA, desde que tenham expectativa de vida superior a 10 anos e sejam orientados quanto aos benefícios do rastreamento, dos riscos e das controvérsias em relação ao rastreamento (SMITH et al., 2011; WOLF et al., 2010). 2.3 Patogenia e fatores de risco Histologicamente, o tipo mais frequente de câncer de próstata é o adenocarcinoma na sua variante comum ou acinar, que representa 95% dos casos (FOSTER et al., 1999; KUMAR et al., 2005). Em 70% dos casos de adenocarcinoma, as lesões ocorrem na zona periférica da glândula, classicamente em topografia posterior, e frequentemente palpável pelo exame digital (BOSTWICK et al., 2004; NARDI et al., 2005). Outros tipos histológicos são o carcinoma epidermoide, sarcomas e carcinoma de células transicionais (MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993). A etiologia do câncer prostático ainda é desconhecida, porém diversos fatores de risco, como idade, raça, história familiar, níveis hormonais e influência ambiental estão implicados nesse processo. A idade avançada e a raça negra estão relacionadas à maior incidência. Embora não exista uma explicação muito clara, evidencia-se uma menor sobrevida em pacientes portadores de câncer de próstata da raça negra em relação aos da raça branca (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003). Embora controversos, há muitos fatores ambientais e dietéticos candidatos ou especulados para a patogênese do câncer prostático, porém nenhum deles provou ter relação direta (GRIFFITHS et al., 1998). A exposição a pesticidas do tipo organoclorados demonstrou toxicidade celular com aumento da proliferação celular

24 23 prostática e desregulação molecular das células prostáticas em modelos animais (FLESHNER; ZIOTTA, 2007). O consumo aumentado de gorduras na dieta tem sido relacionado como fator de risco para o câncer de próstata (MA; CHAPMAN, 2009). Outros produtos da dieta também têm sido relacionados como preventivos ou inibidores da carcinogênsese da próstata, como os licopenos (encontrados nos tomates), a vitamina A, a vitamina E, o selênio e os produtos da soja, mas requerem confirmação científica (BOSTWICK et al., 2004; FLESHNER; ZIOTTA, 2007). A relação entre os hormônios androgênicos e a patogênese do câncer de próstata é matéria de alguma controvérsia. Os mecanismos relacionados com a modulação androgênica no tecido prostático normal e no tecido neoplásico são diferentes. Esta constatação pode ser observada clinicamente pela redução do carcinoma prostático na vigência de bloqueio androgênico na terapia antineoplásica. Da mesma forma pode ser observado crescimento tumoral prostático independente da estimulação androgênica. Esta complexa interação hormonal-molecular no epitélio prostático é responsável pela manutenção da homeostase celular prostática. Existem evidências que a relação entre o receptor do fator de crescimento epidérmico(egfr) e o receptor de andrógenos(ar) se modifica na patogênese do carcinoma prostático, permitindo invasão, proliferação e maior agressividade neoplásica (TRAISH; MORGENTALER, 2009). 2.4 Genética O câncer de próstata decorre do resultado de uma interação entre a genética e os fatores ambientais, sendo que a probabilidade de que a exposição ambiental cause a doença é dependente do conteúdo genético de cada indivíduo (DIANAT et al., 2009; FEBBO, 2009). A relação da genética com a etiologia do câncer prostático ainda é controversa, mas fica evidenciada em algumas alterações ou instabilidades celulares, apesar de um polimorfismo de genes relacionados (DIANAT et al., 2009). Estudos com patogênese molecular evidenciaram e propuseram uma lógica na sequência da instabilidade genética que promove o aparecimento do câncer

25 24 prostático. Foram identificados vários genes e regiões cromossômicas implicadas na suscetibilidade do câncer prostático. Alguns genes estão relacionados com mutações no câncer de próstata familial, outros com mutações somáticas no câncer de próstata esporádico e uma série de genes relacionados com o câncer esporádico da próstata e/ou familial. Vários genes foram identificados, dentre eles: ELAC2 (HPC2), MSR1 e RNASEL (HPC1), relacionados ao câncer de próstata familial; AR, ATBF1, EPHB2 (ERK), KLF6, mitocôndria DNA, p53, PTEN e RÃS, relacionados às mutações somáticas do câncer esporádico da próstata; e AR, BRCA1, BRCA2, CHECK2 (RAD53), CYP17, CYP1B1, CYP3A4, GSTM1, GSTP1, GSTT1, PON1, SRD5A2 e VDR, que são relacionados com ambos os carcinomas de próstata (DIANAT et al., 2009; DONG, 2006; FEBBO, 2009). A carcinogênese prostática decorre de múltiplas alterações moleculares quantitativas e estruturais que ocorrem durante a vida, sendo que, com o envelhecimento, possa surgir fragmentação dos cromossomos com perdas de genes supressores e ativação de oncogenes relacionados com a inflamação e a proliferação celular (DONG, 2006). A sequência de alterações genéticas propostas na carcinogênese do câncer prostático prevê uma série de eventos, que consistem na evolução do epitélio normal da glândula prostática para atrofia inflamatória proliferativa, na formação de neoplasia intraepitelial (PIN) e na formação do câncer invasivo (BOSTWICK et al., 2004). Por ser complexa a interação da genética com os fatores carcinogênicos ambientais, hormonais e angiogênicos implicados na patogênese do carcinoma de próstata, são necessários estudos adicionais para melhor compreensão deste modelo. 2.5 Herança familiar A história familiar está relacionada à fisiopatogenia do câncer de próstata e tem sido associada de forma consistente com o risco de câncer de próstata em estudos epidemiológicos. Apesar desta relação fisiopatogênica, o risco de câncer de próstata pode sofrer influência do viés da detecção que é dirigida a este grupo de homens com antecedente familiar de câncer. O risco de câncer de próstata é

26 25 proporcionalmente maior quanto maior for a ligação genética de um homem para uma parente afetado e com o maior número de parentes que ela tenha com o doença (BOSTWICK et al., 2004; CRAWFORD, 2003). Homens com parente de primeiro grau com câncer de próstata apresentam um risco duas vezes maior; com dois parentes de primeiro grau apresentam um risco cinco vezes maior; e aqueles com três parentes de primeiro grau apresentam um risco onze vezes maior de desenvolver a doença do que homens sem história familiar (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008). As características clínicas e patológicas do câncer familial são semelhantes ao câncer de próstata esporádico. Estudos que descrevem maior agressividade ao câncer familial são controversos, da mesma forma quanto a maior probabilidade de diagnósticos em fase mais avançada (BOSTWICK et al., 2004). Outra evidência que corrobora com a hereditariedade como fator de risco para câncer de próstata familiar é a identificação de uma série de genes relacionados e dentre eles o primeiro a ser descrito foi um proto-oncogene encontrado no braço longo do cromossomo 1, o cromossomo hereditário do câncer de próstata 1 (HPC1). Homens que herdam esse gene podem apresentar um risco de sessenta a noventa por cento para o desenvolvimento do câncer de próstata durante a vida (DIANAT et al., 2009; FEBBO, 2009). A relação entre menor sobrevida e maior agressividade com progressão do câncer de próstata em pacientes com mutação do gene BRCA2, que comumente está descrito nos cânceres de mama e cólon, foi identificada em alguns indivíduos (TRYGGVADÓTTIR et al., 2007). 2.6 Escore de Gleason A diferenciação glandular nos adenocarcinomas de próstata constitui um importante fator prognóstico que está relacionado com o comportamento biológico do tumor. Como os tumores histologicamente são muito heterogêneos, com áreas de maior e menor diferenciação, a classificação histológica é feita considerando-se as áreas de maior anaplasia. O sistema de classificação e gradação histopatológica mais utilizado foi proposto por Dr. Donald Gleason (GLEASON, 1966).

27 26 No sistema de classificação ou Escore de Gleason (Figura 1), os cânceres prostáticos do tipo adenocarcinoma são estratificados em cinco graus, de acordo com o padrão glandular e o grau de diferenciação. O grau 01 representa os tumores mais bem diferenciados e, em contraste, o grau 05 representa os tumores sem diferenciação ou indiferenciados. Os outros graus situam-se entre estes. Como a maioria dos cânceres contém mais que um padrão, foi designado um grau primário para o padrão dominante e um grau secundário para o padrão subdominante. Os dois graus então são somados para se obter um Escore de Gleason. Tumores com um padrão único são tratados como se o seu grau primário e o seu grau secundário fossem iguais, portanto, o número é duplicado. Assim, sob este esquema, os tumores mais bem diferenciados apresentam um Escore de Gleason de 2 (1 + 1) e os menos diferenciados, Escore de Gleason 10 (5 + 5). Escores de Gleason são combinados em grupos com comportamento biológico semelhantes: escore 2 a 4 representa o câncer bem diferenciado, escore 5 a 7 representa o câncer de grau intermediário e o escore 8 a 10 representa o câncer menos diferenciado ou de alto grau (GLEASON et al., 1977; MOSTOFI; SESTERHENN; DAVIS, 1993). Figura 1: Classificação de Gleason Fonte: O`Dowd et al. (2001) Vários estudos relacionam o grau ou Escore de Gleason com o comportamento biológico do câncer de próstata e sua relação a partir da neoplasia

28 27 prostática intraepitelial de alto grau, que tem sido o achado histopatológico mais frequente na sequência precursora do carcinoma invasivo da próstata (KARAN et al., 2003). 2.7 Estadiamento (TNM) O sistema de estadiamento neoplásico mais empregado na prática clínica é o TNM, desenvolvido por Pierre Denoix entre 1943 e A primeira publicação ocorreu em 1958 e posteriormente inúmeras revisões foram realizadas, sendo adotado por diversas instituições internacionais de controle e de combate ao câncer (SOBIN, 2001). O sistema TNM para câncer de próstata foi atualizado pela American Joint Committee on Cancer (AJCC) e publicado em 1992, com revisões subsequentes em 1997 e Existem outros sistemas clínicos de estadiamento para o câncer de próstata, como o Jewett-Withmore, que utiliza na nomenclatura letras e números (DEVITA; LAWRENCE; ROSENBERG, 2008). O estadiamento no câncer de próstata é indispensável para o planejamento terapêutico e para a avaliação prognóstica. O sistema TNM é baseado na extensão anatômica da neoplasia e designa separadamente a avaliação do tumor primário (T), linfonodos regionais (N) e a presença de metástases (M). O estágio T1 refere-se aos achados encontrados incidentalmente em cirurgias de ressecção transuretral da próstata (RTU) ou em biópsias dirigidas geralmente por PSA elevado. O estágio T2 refere-se a um câncer confinado ao órgão. O estágio T3 refere-se ao câncer com invasão extraprostática, e o estágio T4 ao câncer com invasão direta de órgãos contíguos. A avaliação dos linfonodos regionais caracteriza o comprometimento dos linfonodos pélvicos (N1) ou não comprometimento (N0). A avaliação de disseminação metastática para osso e vísceras caracteriza o estádio mais avançado (M1). As informações obtidas separadamente durante o processo de estagiamento permitem que seja realizado agrupamento e a partir destes critérios caracteriza-se o estagiamento em grupos, designados de I a IV (ANEXO C) (BRASIL, 2004; SOBIN, 2001). Os dados regionais referentes ao estagiamento do câncer são importantes para o planejamento terapêutico. No Hospital de Clínicas em Porto Alegre, RS, um

29 28 estudo epidemiológico realizado em 2006 demonstrou num programa de rastreamento voluntário que 51,3% dos pacientes portadores de câncer de próstata apresentavam estágio clínico T1c, ou seja, pacientes assintomáticos cujo diagnóstico foi decorrente de biópsia dirigida devido à elevação do PSA, e 83,75% apresentavam estágios clínicos I e II, no caso, doença confinada à próstata (DINI; KOFF, 2006). 2.8 PSA (Antígeno Prostático Específico) O antígeno prostático específico (PSA) é uma proteína sérica da família das Kalicreínas produzida pelo tecido prostático normal e pelas células cancerígenas da próstata, sendo secretado no sêmen. O PSA normalmente está confinado à próstata, porém uma pequena porção chega à circulação, onde pode estar na sua forma livre (5-35%) ou complexa (65-95%). A elevação do PSA sérico pode ocorrer em algumas situações, como na prostatite, na hiperplasia benigna prostática e no câncer de próstata (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009). Apesar de o PSA ser órgãoespecífico e não câncer-específico, ele tem sido usado como marcador sérico no diagnóstico do câncer de próstata, no planejamento terapêutico e na avaliação prognóstica da doença (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009; NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009; WOLF et al., 2010). Desde 1986, o PSA foi aprovado nos Estados Unidos pela Food and Drug Admnistration (FDA) para a monitorização ou para o seguimento de pacientes portadores de câncer prostático e desde 1994 para a detecção e para o diagnóstico da doença. Os valores séricos do PSA variam de acordo com a idade, a raça e o índice de massa corporal. No homem adulto sadio, a concentração sérica do PSA aumenta conforme a idade: anos= até 2,5 ng/ml, anos= até 3,5 ng/ml, anos= até 4,5 ng/ml e anos= até 6,5 ng/ml (NOGUEIRA; CORRADI; EASTHAM, 2009). A capacidade preditiva do PSA para o diagnóstico do câncer prostático não é absoluta, pois cerca de 33% dos homens com câncer prostático palpável apresentam um PSA abaixo de 4 ng/ml. O PSA é um bom fator preditivo de falha ao tratamento (recidiva bioquímica), mas nem tanto para a estimativa de cura, pois

30 29 pacientes com PSA elevado podem apresentar falha local e ter longa sobrevida (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). Algumas razões são atribuídas à baixa especificidade e sensibilidade do PSA como marcador sérico do câncer de próstata, dentre eles estão as variáveis relacionadas à biologia do PSA, como a densidade do PSA (PSAD), que está relacionada com o volume da próstata, a velocidade de elevação do PSA (PSAV) e o tempo de duplicação do PSA (PSADT), que pode ser utilizado para monitorar a progressão da doença após tratamentos radicais (FITZPATRICK; BANU; OUDARD, 2009). A elevação nos níveis do PSA para diagnóstico do câncer de próstata e a sua elevação do PSA após tratamento do câncer de próstata, seja cirúrgico ou radioterápico, que caracteriza a recidiva bioquímica e a sua relação com mortalidade por câncer de próstata, ainda necessitam de estudos confirmatórios (GREENE et al., 2009). Assim, o valor basal do PSA e a sua taxa de elevação são pobres preditores de mortalidade por câncer de próstata (FREEDLAND et al., 2005). Novos biomarcadores sanguíneos são estudados para serem utilizados de forma isolada ou como um painel de marcadores úteis ao diagnóstico, ao estagiamento e ao prognóstico do câncer de próstata. Dentre os mais estudados, citam-se: Kalicreína glandular humana, Fator de Crescimento insulina-like, Urokinase plasminogênio ativado, Fator de crescimento beta, Interleucina-6, Cromogranina A e Proteína secretora prostática (SHARIAT et al., 2007). 2.9 Tratamento primário Para orientar as decisões na conduta terapêutica do câncer de próstata, vários modelos prognósticos ou nomogramas foram criados com base nos principais fatores prognósticos. Geralmente os nomogramas são esquematizados levando em consideração parâmetros relacionados ao estagiamento (TNM), ao nível de PSA sérico e ao Escore de Gleason. Alguns nomogramas associam outras variáveis, como: idade, hemoglobina sérica, fosfatase alcalina sérica, Albumina sérica, desidrogenase sérica (LDH) e capacidade funcional do paciente estratificada pela Escala de Karnofsky (KPS) (KATTAN et al., 1998; KATTAN et al., 2003; SMALETZ et al., 2002; WALZ et al., 2007). Os modelos utilizados na prática clínica são

31 30 normalmente esquematizados em três faixas de risco para a falha terapêutica: baixo, médio (intermediário) e alto risco. Recentemente um estudo de coorte com pacientes portadores de câncer de próstata localizado submetidos a diversas modalidades terapêuticas primárias (radioterapia externa, braquiterapia, prostatectomia, hormonioterapia ou vigilância assistida) analisou o valor preditivo do Escore CAPRA (Cancer Prostate Risk Assessment) para metástases ósseas, mortalidade por câncer e mortalidade em geral, tendo demonstrado uma boa acurácia e sendo recomendado para estudos científicos e para a prática clínica (COOPERBERG; BROERING; CARROL, 2009). Existem algumas opções para o tratamento do câncer de próstata visando, além do controle oncológico da doença, a manutenção da qualidade de vida. Para definir a melhor opção terapêutica, devem ser avaliados, além dos fatores prognósticos, no caso idade, estadiamento da doença (TNM), Escore de Gleason, grupo de risco, também as comorbidades associadas e a expectativa de vida do paciente. Na terapêutica do câncer de próstata, pode-se observar que, para um mesmo estadiamento, existe mais de uma opção tratamento com resultados clínicos oncológicos semelhantes. Assim, a melhor terapêutica será aquela encontrada ao expor ao paciente suas opções, riscos e benefícios de uma maneira geral (FERREIRA et al., 2007; WALZ et al., 2007). Estudo recente avaliou o desempenho de dois instrumentos clássicos validados para cálculo de risco em câncer de próstata, o Sunnybrook nomogram (SRC) e o Prostate Cancer Prevention Trial PCPT (PRC), demonstrando pouco benefício em ambos para a prática clínica (NAM et al., 2011). Para os pacientes que se apresentam nos grupos de risco baixo e intermediário, que normalmente apresentam a doença limitada à próstata, a primeira opção de tratamento é a prostatectomia radical. Este procedimento cirúrgico tem sido o mais utilizado para o tratamento do câncer de próstata localizado e geralmente se obtém excelente controle local (FREEDLAND et al., 2005; ISBARN et al., 2009). A cirurgia radical, seja por via retropúbica, perineal, laparoscópica ou robótica, apresenta possibilidade de complicações perioperatórias ou, a longo prazo, principalmente efeitos urinários ou sexuais como a incontinência urinária (9-41%) e a disfunção sexual (10-60%) (WOLF et al., 2010). No caso de qualquer contraindicação à cirurgia, seja absoluta ou relativa, ou escolha do paciente pela radioterapia é uma boa opção de tratamento (D AMICO et

32 31 al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). As complicações mais frequentes são as lesões actínicas sobre a pelve (bexiga, uretra), as quais podem aparecer na fase aguda do tratamento ou até tardiamente. A radioterapia tem sido uma grande aliada na terapêutica dos pacientes portadores de câncer de próstata nos últimos anos, desde os estágios iniciais da doença até estágios mais avançados ou metastáticos. Nos últimos anos, várias estratégias radioterápicas são estudadas para diminuir os índices de falha desta modalidade do tratamento, desde novos planejamentos conformacionais tridimensionais, intensidades moduladas, fracionamento com doses alteradas e combinação com quimioterapia ou hormonioterapia (D AMICO et al., 2007; FERREIRA et al., 2007; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005; PEREZ; HALPERIN; BRADY, 2008). Outras opções que podem ser empregadas nos pacientes do grupo de baixo risco são a hormonioterapia e a vigilância ativa. A hormonioterapia tem sido empregada em casos selecionados e pode ser realizada por meio da utilização de medicamentos que privam a ação dos hormônios androgênicos. Os mais utilizados são os análogos do hormônio gonadotrófico (GnRH) e os antiandrogênicos (BOUSTEAD; EDWARDS, 2007; DIBLASIO et al., 2009; MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009). A vigilância ativa tem sido empregada em alguns casos de baixo risco e baixo volume tumoral ou casos em que os pacientes não sejam candidatos ao emprego de alguma das opções terapêuticas já mencionadas acima (DALL ERA et al., 2008). Os pacientes que apresentam alto risco de recidiva bioquímica ou de desenvolver metástases devem ser tratados com terapias mais agressivas. De uma maneira geral, devem-se seguir os mesmos princípios: o controle oncológico e a manutenção da melhor qualidade de vida possível. Em pacientes que apresentam boa capacidade funcional, as opções terapêuticas podem ser desde a prostatectomia radical associada à hormonioterapia antiandrogênica e à radioterapia adjuvante, ou radioterapia associada à hormonioterapia antiandrogênica (BABAIAN et al., 2001; D AMICO et al., 2007; IVERSEN et al., 2010; MAZHAR; NGAN; WAXMAN, 2006). Na literatura, encontram-se divergências entre o tempo de hormonioterapia antiandrogênica pós-radioterapia, se curto ou extendido (D AMICO et al., 2007). Também não há consenso sobre a indicação de tratamentos adjuvantes após prostatectomia radical, porém nos casos em que se evidenciam no exame de anatomia-patológica margens cirúrgicas comprometidas, a radioterapia

33 32 deve ser considerada (VAN DER KWAST et al., 2007). Um estudo recente, o SWOG S9921, recomendou a hormonioterapia antiandrogênica adjuvante por 2 anos com goserelina e bicalutamida para pacientes de alto risco pós-prostatectomia radical (DORFF et al., 2011). Já os pacientes que se apresentam no momento do diagnóstico com metástases ósseas devem receber tratamento de acordo com a sintomatologia apresentada. Podem receber hormonioterapia antiandrogênica ou castração cirúrgica (orquiectomia) ou quimioterapia em casos de falhar a terapia antiandrogênica. As metástases ósseas sintomáticas podem ser tratadas com radioterapia e terapias com inibidores de osteólise para alívio da dor e melhorar a densidade óssea (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; STERNBERG et al., 2006). Assim, os desafios terapêuticos são permanentes na área da oncologia e são fundamentais os estudos epidemiológicos de base populacional ou hospitalar, para conhecer a realidade local ou regional da população atendida Recidiva bioquímica A recidiva bioquímica é esperada em torno de vinte e cinco a quarenta por cento dos pacientes submetidos a tratamento primário para a doença localizada (ISBARN et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007). As estimativas de recidiva bioquímica para os pacientes submetidos ao tratamento radioterápico exclusivo são variáveis, porém se situa entre trinta e sessenta por cento, dependendo de fatores de risco e da extensão da doença (D AMICO et al., 2002; NICHOL; WARDE; BRISTOW, 2005). A definição dos critérios para recidiva bioquímica após radioterapia não apresenta consenso na literatura, pois a história natural do tecido prostático irradiado ainda não é bem conhecida. Em geral, o tempo mínimo para que o PSA atinja o nadir é de aproximadamente dezoito meses pós-tratamento. Segundo a Sociedade Americana de Terapia Radioterápica Oncológica (ASTRO), a recidiva bioquímica deve caracterizar-se por elevações progressivas do PSA após o tratamento radioterápico verificado em três oportunidades consecutivas. Como esse critério sofre críticas devido ao tempo de acompanhamento, dificuldades de

34 33 seguimento, entre outras, alguns autores sugerem a adoção do Critério de Houston (2002), o qual define recidiva bioquímica quando o nível de PSA for 2 ng/ml superior ao nadir verificado no paciente (FERREIRA et al., 2007; LOBLAW et al., 2007). Após constatada a recidiva, são realizados exames de imagem para avaliação local (ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância nuclear magnética); avaliação pulmonar (raio X do tórax, tomografia computadorizada); e avaliação do esqueleto (cintilografia óssea, raio X), para detecção de doença sistêmica ou metástases. Nas recidivas bioquímicas com PSA abaixo de 10 ng/ml, a possibilidade de encontrar manifestações clínicas da doença é baixa. O momento ideal de indicar o tratamento da recidiva bioquímica em pacientes assintomáticos submetidos à radioterapia primária não é consensual na literatura, porém a terapêutica mais utilizada consiste na hormonioterapia, com objetivo da castração ou da deprivação androgênica. Existem diversas formas de realizar ablação androgênica que apresentam características próprias, toxicidade e inconvenientes, como mutilação e impotência, que devem ser discutidas individualmente com cada paciente. Os métodos mais utilizados são: a orquiectomia bilateral; a supressão da liberação hipotalâmica ou hipofisária do hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) por meio de medicamentos estrógenos ou análogos dos hormônios gonadotróficos; bloqueio da ação periférica da testosterona por meio dos antiandrogênicos; e bloqueio da síntese de testosterona pela ciproterona (MILLER; ANDERSON; ABRAHAMSSON, 2009; SROUGI, 2009; STERNBERG et al., 2006). Outras formas de salvamento terapêutico para pacientes que apresentam recidiva bioquímica após radioterapia são a cirurgia (prostatectomia radical de salvamento) e a braquiterapia de baixa dose. As duas opções de tratamento são menos frequentes e requerem uma cuidadosa seleção dos pacientes devido à maior morbidade de tais procedimentos. Nos pacientes submetidos à prostatectomia radical, a recorrência bioquímica deve ser considerada quando níveis de PSA ultrapassam o valor de 0,4 ng/ml. Estima-se que em torno de trinta a trinta e cinco por cento dos pacientes deverão desenvolver a recidiva bioquímica após 10 anos do procedimento cirúrgico (FREEDLAND et al., 2005; RESNICK et al., 2009). A opção terapêutica para esses pacientes dependerá de avaliação do local de recidiva clínica. Caso os exames complementares realizados após a constatação da recidiva bioquímica não

35 34 evidenciem a presença de metástases sistêmicas, os pacientes poderão ser submetidos à radioterapia externa. A radioterapia é dita de adjuvante quando ocorre já no primeiro mês após a prostatectomia radical, e de salvamento quando ocorre em momentos mais tardios à cirurgia. Os pacientes que apresentam recidiva local clinicamente detectável podem receber, além do tratamento radioterápico, a combinação com hormonioterapia (RESNICK et al., 2009; STEPHENSON et al., 2007) Recidiva sistêmica A sobrevida média dos pacientes com doença avançada mestastática antes da era do PSA era em torno de dezoito meses e meio e pós-psa em torno de trinta meses (SMALETZ et al., 2002). Os pacientes que apresentam evidências clínicas de doença sistêmica após terapêutica primária, seja cirurgia ou radioterapia, devem ser tratados com intenção paliativa e não curativa. A abordagem empregada dependerá do local de recidiva. No caso de ocorrer a presença de metástases ósseas, o tratamento deve priorizar estratégias para controle da dor óssea. São usadas as medidas de deprivação androgênica, normalmente a hormonioterapia, associadas ao uso de bifosfonados, que são compostos que bloqueiam a osteólise induzida por osteoclastos, melhorando a condição óssea local, dificultando então a progressão da doença óssea e diminuindo o risco de fratura, além de alívio da dor. A radioterapia em pontos de doença óssea metastática que apresenta sintomatologia importante ou fratura patológica pode ser empregada (LOBLAW et al., 2007). Outras formas alternativas de tratamento paliativo no caso da doença óssea metastática sintomática são o uso de glicocorticoides e do estrôncio-89 ou samário-153, que são radioisótopos sistêmicos aplicados por via endovenosa com ação analgésica (GALSKY; VOGELZANG, 2010).

36 Quimioterapia e novos agentes terapêuticos Os pacientes que apresentam progressão do câncer de próstata pósterapêutica de deprivação ou castração androgênica ou na vigência de hormonioterapia são considerados refratários a manipulações hormonais (câncer de próstata hormônio-resistente ou refratário). Esta constatação deve ser feita quando há progressão da doença na vigência de bloqueio dos níveis de testosterona abaixo de 50 ng/ ml (GALSKY; VOGELZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010). A quimioterapia para o câncer de próstata não modificou significativamente a sobrevida global dos pacientes portadores de câncer de próstata hormônioresistentes, mas pode ser utilizada com intuito de controlar a dor, oferecendo melhora na qualidade de vida dos pacientes. Diversos agentes podem ser utilizados no tratamento, entre eles a mitoxantrona, a gemcitabina, a cisplatina, o etoposide e o docetaxel. Essas medicações podem ser utilizadas combinadas à prednisona ou à estramustina. Os melhores resultados com quimioterapia em câncer de próstata foram publicados em um estudo multi-institucional conhecido como TAX 327, obtidos com o agente quimioterápico docetaxel, que foi aplicado por via endovenosa a cada vinte e um dias (GALSKY; VOGELZANG, 2010). Novas abordagens terapêuticas têm sido estudadas, visando à melhora da qualidade de vida aos pacientes portadores de câncer de próstata metastático ou hormônio-refratários. Dentre as principais estratégias, estão: a aplicação de novas drogas, como o acetato de abiraterona, que atua sinalizando a mediação do receptor androgênico; a combinação de quimioterapia tradicional com agentes biológicos, como o bevacuzimab, um potente antiangiogênico; o uso de imunoterapia e vacinas; e a utilização de drogas que atuam nos receptores tirosina kinase, modulando respostas antitumorais, como o gefitinib e lapatinib (FIZAZI et al., 2010; GALSKY; VOGLEZANG, 2010; SONPAVDE; STERNBERG, 2010). Recentemente um grupo de pesquisadores publicou um estudo multicêntrico sobre imunoterapia para o adenocarcinoma de próstata (IMPACT), cujo objetivo primário foi verificar a sobrevida global para o Sipuleucel-T em pacientes com câncer hormônioresistentes. O resultado publicado no The New England Journal of Medicine

37 36 constatou prolongamento da sobrevida dos pacientes submetidos ao tratamento e redução no risco relativo de morte em vinte e dois por cento (KANTOFF et al., 2010) Prevenção A quantidade de recursos empregada no tratamento dos pacientes portadores de câncer de próstata é muito grande, não só custos diretos relacionados ao tratamento e às suas complicações, mas também relacionados aos custos indiretos conferidos pela doença. Enquanto muitos estudos buscam identificar a melhor forma terapêutica e abordagens para otimizar o diagnóstico precoce, muita ênfase tem sido dada à prevenção. Com a esperança de reduzir a incidência do câncer de próstata, algumas recomendações dietéticas e o uso de suplementos, tais como a Vitamina E, o licopeno e o selênio, foram utilizados por profissionais em todo o mundo, porém estudos emergentes demonstraram ineficácia na prevenção (FLESHNER; ZIOTTA, 2007; GRIFFITHS et al., 1998; MA; CHAPMAN, 2009). Os estudos que procuram validar estratégias para a prevenção da doença enfrentam alguns desafios, como o tempo prolongado do estudo; os custos elevados; a necessidade de grande número de indivíduos; e o da escolha da droga ou agente ideal, que dever ser barata, acessível e isenta de toxicidade, pois indivíduos sadios receberão estes medicamentos ou drogas. A base ou o argumento para utilização de vitaminas ou micronutrientes antioxidantes como as vitaminas C e E na prevenção do câncer são oriundos de estudos que demonstraram retardo na carcinogênese. Dois grandes estudos clássicos e conflitantes são encontrados na literatura em relação à prevenção do câncer pelo uso de vitaminas. Um estudo finlandês randomizado, duplo-cego e controlado com mais de vinte e nove mil pacientes, denominado ATBC (alphatocoferol, beta-carotene) Cancer Prevention Trial, publicado em 1994, foi desenhado para testar o efeito da vitamina E e do betacaroteno no risco de desenvolvimento de câncer de pulmão em indivíduos fumantes e não fumantes. Embora não tenha ocorrido redução no risco de câncer de pulmão, houve uma redução de trinta e quatro por cento no risco de câncer de próstata nos indivíduos submetidos à dose de 50mg de alfa-tocoferol. Posteriormente, outros estudos menores que sucederam

38 37 este não confirmaram os achados do estudo finlandês (FLESHNER; ZIOTTA, 2007). Em 2009, foi publicado no Journal American Medical Association (JAMA) um estudo randomizado, duplo-cego e controlado, denominado PHS II (Physicians Health Study II Randomized Controlled Trial), que incluiu mais de quatorze mil médicos com idade superior a cinquenta anos seguidos por oito anos. O objetivo do estudo foi de analisar o papel das vitaminas C e E na redução do risco de câncer de próstata e outros cânceres em geral, bem como a mortalidade geral e câncer-específica. O resultado demonstrou ausência de efeito das vitaminas C e E na redução da incidência de câncer de próstata e de outros cânceres, bem como não teve nenhum impacto na mortalidade (PINTO ANTUNES; PERDICARIS, 2010). A estratégia da quimioprevenção no câncer de próstata tem sido estudada a partir da utilização de drogas inibidoras da 5-alfa-redutase, como a finasterida e a dutasteride. Essas drogas inibem seletivamente enzimas catalisadoras da conversão da testosterona em di-hidrotestosterona (DHT), que é a forma ativa do hormônio. Esse bloqueio seletivo das drogas promoveria uma redução da di-hidrotestosterona e consequente redução no risco de câncer de próstata. Um estudo randomizado, duplo-cego, conhecido como PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial), iniciado ainda em 1993, foi desenhado para testar a hipótese de que a finasterida era capaz de reduzir o risco de câncer de próstata. Em 2003, na primeira publicação do estudo foi descrita uma redução no risco de câncer de próstata para os indivíduos que fizeram uso da finasterida em 24,4%. Os resultados foram convincentes, até que uma nova publicação evidenciou que os pacientes que utilizaram finasterida e tiveram câncer de próstata apresentavam um maior risco de câncer agressivo, com grau de Gleason elevado. Após essa publicação, poucos centros adotaram a finasterida como droga preventiva para o câncer de próstata (THOMPSON et al., 2007). Um novo estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego e placebo controlado, publicado em 2010 e conhecido como REDUCE (Reduction by Dutasteride of Cancer Prostate Events), investigou a dutasteride como droga preventiva para o câncer de próstata. Após 4 anos de seguimento do estudo, verificou-se uma redução de 22,8% no risco relativo de câncer de próstata em homens no grupo da dutasteride em relação ao placebo (ANDRIOLE et al., 2010). Assim, apesar do grande interesse mundial na investigação de componentes dietéticos, vitaminas, micronutrientes ou drogas para a prevenção do câncer de

39 38 próstata, ainda não se dispõe de estudos consensuais validados na literatura mundial Atenção integral No cuidado integral do paciente portador de câncer, é fundamental a intervenção profissional multidisciplinar e, dentre estas, a atuação da psicologia ao paciente e aos seus familiares torna-se prioritária. Tradicionalmente, a intervenção pode ser realizada individualmente, geralmente em unidades hospitalares ou ambulatoriais privadas, ou, como ocorre em algumas instituições públicas, na forma de grupos de autoajuda, que são criados com a intenção de oferecer suporte emocional ao paciente e aos seus familiares por meio da participação dos próprios sujeitos, através de trocas de suas vivências e experiências relativas ao seu diagnóstico e ao tratamento realizado. Durante o tratamento do câncer de próstata, são várias as alterações que podem ocorrer com o paciente no período da cirurgia, radioterapia, hormonioterapia ou quimioterapia. Dentre estas, as mais importantes são: fadiga, náuseas, mucosite, anorexia, alterações urinárias, diarreia, impotência sexual, incontinência urinária e fecal, alopécia, anemia, leucopenia e dor. Após o diagnóstico do câncer e pelas próprias características da doença, o paciente pode sentir-se fisicamente frágil e sem controle, que ocasiona alterações emocionais na sua vida e em sua identidade, possibilitando quadros depressivos. Essas alterações têm sido relacionadas com perda da autoestima e da masculinidade, que podem acarretar problemas na aderência dos pacientes ao tratamento, prejudicando o resultado ou a eficiência do mesmo (GOMES et al., 2008). A qualidade de vida dos pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento oncológico pode ser prejudicada nas diversas fases ou etapas do tratamento, devido a um quadro de stress físico ou mental. Várias estratégias têm sido empregadas para melhorar a qualidade de vida durante as etapas do tratamento e no período posterior de seguimento do paciente oncológico, sendo recomendados programas específicos de apoio psicossocial para cada etapa

40 39 ou fase em que o paciente se encontra durante o período de tratamento e no seu seguimento pós-terapêutico (NORTHOUSE et al., 2007). Assim, torna-se valiosa a atenção psicológica aos pacientes portadores de câncer e seus familiares desde o diagnóstico e nas diversas etapas da abordagem terapêutica oncológica.

41 40 3 ANÁLISE DE SOBREVIDA: UM MODELO EPIDEMIOLÓGICO Em estudos epidemiológicos, a modelagem estatística é fundamental para promover adequada apresentação e interpretação dos resultados. Nesse contexto, surgem os modelos estatísticos que, baseados no conhecimento científico geral e epidemiológico, permitem a realização de afirmações probabilísticas. Nos modelos estatísticos, são definidas variáveis de acordo com o interesse de estudo, das evidências epidemiológicas e das hipóteses probabilísticas apresentadas. Cada variável de interesse terá uma força principal no modelo e poderá sofrer interações (CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005; CONCATO, 2001). A decisão sobre a escolha do modelo estatístico estará na dependência do tipo de delineamento do estudo ou da pesquisa epidemiológica desde seus objetivos até as variáveis estudadas e a forma de coleta (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Na análise estatística clássica, a variável dependente é a própria ocorrência do evento, ou seja, a doença, a cura, ou o efeito colateral por exemplo. Quando a variável dependente for o tempo até a ocorrência de um determinado evento, o modelo é denominado Análise de Sobrevida ou de Sobrevivência (BOTELHO; SILVA; CRUZ, 2009; INDRAYAN; BANSAL, 2010). Análise de Sobrevida é a expressão utilizada para designar o modelo estatístico quando o tempo for o objeto de interesse, podendo ser interpretado como o tempo até a ocorrência de um evento ou o risco de ocorrência de um evento por unidade de tempo. O evento de interesse geralmente é o óbito, mas pode ser outro, como a recidiva de uma doença, um efeito colateral de uma intervenção medicamentosa, a progressão de uma doença, a interrupção da amamentação, o tempo de internação, a aderência a programas de saúde, etc. Pode-se responder por meio deste modelo de estudo algumas perguntas como: Qual o efeito de um fator cancerígeno sobre o tempo de sobrevida? Qual o tempo livre de progressão da doença entre dois tipos de tratamento? (CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN, BANSAL, 2010). Historicamente, a origem dos estudos estatísticos tipo Análise de Sobrevida remonta há vários anos desde que a morte foi registrada como sendo um fenômeno de interesse coletivo. Em 1663, Edmund Halley ( ) desenvolveu a primeira tábua de vida muito semelhante às utilizadas atualmente em demografia e estudos

42 41 atuariais (BASTOS; ROCHA, 2006). Desde então, os estudos tipo Análise de Sobrevida sofreram um grande processo evolutivo, tendo sido impulsionados nas últimas décadas principalmente pela implementação de modelos estatísticos que incorporaram a censura nos modelos de observações incompletas e pelo surgimento de ferramentas (software) que viabilizaram estas análises. O seu campo de atuação é muito vasto e não se restringe apenas à saúde, podendo ser empregado em outras áreas do conhecimento, como a sociologia, a demografia, a economia e pode ser aplicado no setor industrial e comercial (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). No âmbito da saúde pública, vem sendo muito empregado em estudos na área de oncologia, cardiologia, endocrinologia, neonatologia, nos transplantes de órgãos e na infectologia, mais especificamente em pesquisas epidemiológicas na Síndrome da Imunodeficiência Humana Adquirida (AIDS). Os grandes centros de registros populacionais de câncer publicam com frequência estimativas de sobrevida e mortalidades específicas para as principais neoplasias malignas. Recentemente, o Centro de Registro Sueco para Câncer de Próstata estimou a mortalidade específica em dez anos para o câncer de próstata localizado em 3,6% e em 19,2% para mortalidade com riscos competitivos, ou seja, por outras doenças associadas ao câncer (STATTIN et al., 2010). Nos estudos de sobrevida, os indivíduos são acompanhados até a ocorrência do evento de interesse (falha), caracterizando a variável dependente e existirão uma ou mais variáveis independentes ou preditoras ou covariáveis que serão definidas de acordo com o objetivo da pesquisa epidemiológica. As variáveis independentes de interesse na pesquisa terão uma correlação com a variável dependente, no caso, o tempo. Nestes estudos, a análise quantitativa por meio de modelos estatísticos é fundamental, pois eles expressam a variável dependente, no caso, o tempo, como uma função matemática conhecida, podendo correlacionar com as variáveis independentes. A partir deste raciocínio, pode-se estimar, por exemplo, o efeito das variáveis independentes (fatores de risco ou prognósticos) no tempo de sobrevida de um indivíduo ou de um grupo. Além disto, torna possível estimar as probabilidades de sobrevida de um indivíduo ou de um grupo em diversos momentos do seguimento (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Na área da oncologia e especificamente nos estudos epidemiológicos sobre câncer, o modelo de análise de sobrevida permite elaborar ou construir nomogramas preditivos para expectativa de vida dos pacientes submetidos a tratamentos

43 42 definitivos para o câncer. Em 2007, um estudo de coorte canadense, publicado no Journal of Clinical Oncology, elaborou um nomograma preditivo para expectativa de vida em dez anos para pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento oncológico curativo, no caso prostatectomia radical ou radioterapia externa, considerando como fatores preditivos a idade e a presença de comorbidades associadas ao câncer, sendo um instrumento útil na prática clínica para a tomada de decisão terapêutica entre o paciente e os profissionais da saúde envolvidos (WALZ et al., 2007). Outra aplicabilidade da metodologia Análise de Sobrevida pode ser observada nos estudos oriundos de registro de câncer populacional, como o recente artigo publicado na revista Health Reports, que estima a sobrevida em cinco anos para os principais tipos de câncer ocorridos no Canadá. Este estudo de coorte com base nos casos diagnosticados entre 2004 e 2006 estimou a sobrevida relativa para algumas neoplasias, sendo que se evidencia probabilidade de sobrevida alta para alguns tipos de câncer como próstata (96%), testículos (95%) melanoma cutâneo (89%) e mama (88%), e probabilidade de sobrevida baixa em cinco anos para casos de câncer de esôfago (13%), pulmão (16%) e fígado (18%) (ELLISON; WILKINS, 2010). Os indivíduos incluídos nos estudos de sobrevida são acompanhados até o momento em que desenvolvem o evento de interesse ou são censurados, ou seja, têm o seu tempo de observação incompleto por perda de seguimento ou por óbito não relacionado com a doença de interesse ou abandono do estudo, ou quando o estudo chega ao seu término. Uma das grandes vantagens dos estudos de sobrevida é que se utilizam na análise todas as informações obtidas dos indivíduos, mesmo aqueles censurados. Como geralmente os indivíduos são incluídos nos estudos em tempos diferentes no ano calendário, para a análise eles terão o seu tempo de sobrevida ou sobrevivência contado a partir da entrada no estudo, ou seja, no tempo zero. Desta forma, os inícios de observação de cada indivíduo são truncados à esquerda, ou seja, a observação inicia em um determinado momento, sem levar em conta o que aconteceu no passado (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005). Assim, na Análise de Sobrevida, devido ao tipo de variável dependente utilizada, os métodos estatísticos utilizados são diferentes dos utilizados tradicionalmente nas análises clássicas. Nos últimos anos, várias técnicas estatísticas têm sido desenvolvidas para avaliação e exploração de dados, como a

44 43 Artificial Neural Networks (ANN), que apresenta propriedades teóricas robustas para análise de efeitos não lineares e outras interações em amostras. Apesar de alguns autores atribuírem vantagens a esta técnica em relação a outros modelos de regressão e ao Modelo de Cox, este último ainda tem sido preferencialmente utilizado em pesquisas na área oncológica (BOSTWICK; BURKE, 2001; SARGENT, 2001). No Quadro 1, apresentado a seguir, observam-se as diferenças de métodos utilizados nos dois tipos de análise quanto às medidas de associação, apresentação dos resultados e testes de significância para comparação de grupos em análise univariada ou multivariada. Análise Clássica Análise de Sobrevida Medidas de associação Risco relativo, Odds ratio Hazard ratio Apresentação dos resultados Tabela, gráfico de barras, Tabela de sobrevida histograma Testes de significância Análise univariada Teste t-student, ANOVA, Krusckal Wallis, Teste X² Logrank Test Análise multivariada Regressão multivariada Regressão de Cox Quadro 1: Técnicas estatísticas utilizadas para análise Fonte: Botelho, Silva e Cruz (2009, p ) 3.1 O modelo de sobrevida Na Análise de Sobrevida, o tempo é o objeto de interesse e surge a necessidade de distinguir as três dimensões do contexto epidemiológico. A primeira dimensão de tempo é caracterizada pela própria idade do indivíduo. Em vários estudos, seja de mortalidade ou de morbidade por doença, a idade do indivíduo é uma variável importante para o desfecho. A segunda dimensão caracteriza-se pela duração de uma determinada condição, ou seja, o tempo decorrido entre a observação inicial de entrada do indivíduo no estudo e o desfecho ou o evento esperado. A terceira dimensão é o tempo calendário, que permite o estudo da evolução temporal do evento, ou seja, tempo calendário relaciona-se com o efeito de período. Estas três dimensões são de interesse em epidemiologia e podem ser

45 44 representadas por meio de uma figura conhecida como Diagrama de Lexis. O diagrama é formado a partir da representação do tempo calendário e da idade de cada indivíduo, respectivamente nos eixos horizontais e verticais de um eixo cartesiano, dando origem a linhas individuais de evolução em ângulos de 45º (CARVALHO et al., 2005). Na modelagem estatística de sobrevida, algumas informações extraídas desses conceitos são importantes. São elas: a idade de início da observação, o momento da ocorrência de um evento, o período não observado dentro do período de acompanhamento, os eventos não observados antes do acompanhamento e após o fim do período de acompanhamento (censura). Assim, a decomposição do tempo em coorte, idade e período é fundamental para a modelagem estatística, e a dimensão duração é a tradicionalmente mais utilizada para estimar o risco associado a fatores em estudo (CARVALHO et al., 2005). O modelo estatístico de sobrevida é um modelo de regressão multivariado, com o objetivo de descrever a força de incidência como função de variáveis explicativas para entender o efeito de cada uma delas independentemente ou em associação e livres da presença de confusão. Os elementos básicos que compõem o modelo de sobrevida são: uma variável resposta, as covariáveis explicativas, uma função de ligação e a estrutura de erro. A variável resposta pode ser expressa na forma de probabilidade de sobrevida, taxa de incidência ou taxa de incidência acumulada. 3.2 As funções de sobrevida Os parâmetros mais importantes na análise de sobrevida são a possibilidade de sobrevivência no curso de cada um dos intervalos considerados e a probabilidade de sobrevida acumulada conhecida como taxa de sobrevida, que reflete a possibilidade de sobreviver do tempo zero até o tempo final considerado no estudo. A probabilidade de sobreviver em todos os intervalos anteriores ao momento considerado é usualmente denominada função S(t). O tempo de sobrevida é definido como o tempo até a ocorrência de um evento que é simbolizado pela variável t. Esta variável é aleatória, contínua e não

46 45 negativa, sendo que sua função é chamada de densidade de probabilidade, f(t). Assim, a função f(t) determina a probabilidade de um indivíduo sofrer um evento em um intervalo instantâneo de tempo, expressado pela seguinte fórmula matemática: A probabilidade de sobrevida é definida como a probabilidade de não ocorrer o evento de interesse dentro do intervalo de tempo [ t0, t ], ou seja, a probabilidade de sobreviver por mais do que t unidades de tempo. Esta probabilidade no início da observação (t0) é por definição igual a 1. Então, define-se como função de sobrevida, S(t), como a probabilidade de um indivíduo sobreviver por mais do que um determinado tempo t. Considerando em estatística que a função de distribuição acumulada f(t) de uma variável aleatória é definida como a probabilidade de um evento ocorrer até o tempo t, tem-se: Assim, a função de sobrevida é definida como: À medida que o tempo passa, S(t) decresce ou permanece constante. A taxa de incidência ou a função de risco (hazard function) é a probabilidade imediata de ocorrência do evento de interesse no tempo t, desde que o evento não ocorreu antes do tempo t. Então, define-se função de risco (hazard function) como o risco instantâneo de um indivíduo sofrer o evento entre o tempo t e t + Є, dado que ele sobreviveu até o tempo t. Como Є, definido como o incremento de tempo considerado, pode ser infinitamente pequeno, a função de risco expressa o risco instantâneo de ocorrência de um evento, dado que até então o evento não tenha ocorrido (CARVALHO et al., 2005).

47 46 Matematicamente a definição da função de risco pode ser expressa como: A função de risco, λ(t), é uma taxa e não uma probabilidade. Como está relacionada com a função de sobrevida, pode ser expressa por meio da fórmula: onde Nx(t) = número de eventos observados em cada intervalo de tempo. Rx(t) = número de indivíduos sob risco no início do intervalo. A incidência acumulada (cumulative incidence) ou a função de risco acumulado medem o riso de ocorrência do evento até um determinado tempo t. É também uma taxa e matematicamente significa a soma de todos os riscos em todos os tempos até o tempo t. Pode ser expressa a partir de uma integral da função de risco: ou As funções básicas de sobrevida descritas acima podem estar relacionadas entre si. Assim, se a função de sobrevida S(t) é estimada, obtêm-se as funções de risco e de risco acumulado a partir do logaritmo de S(t). Essas funções são matematicamente equivalentes e representam formas diferentes de descrever o mesmo fenômeno (CARVALHO et al., 2005). A compreensão destas funções na Análise de Sobrevida é básica e permite responder a perguntas fundamentais neste tipo de estudo, que é, geralmente, o objetivo das pesquisas epidemiológicas que optam por este tipo de análise. Assim, por meio da função de sobrevida, pode-se responder à seguinte pergunta: Qual a probabilidade de sobreviver por mais de t unidades de tempo? A função de risco nos responde ao seguinte questionamento: Qual o risco de sofrer o evento no tempo t, pressupondo que o paciente sobreviveu até aquele momento? Já a função de risco

48 47 acumulado permite responder a esta pergunta: Qual o risco de ter o evento até um determinado tempo t? (CARVALHO et al., 2005). 3.3 Fontes de erro Toda análise estatística, e no caso a Análise de Sobrevida, considera as fontes de incerteza e de imprecisão que são inerentes ao próprio fenômeno de interesse estudado e dos próprios erros amostrais decorrentes do processo de estimação dos parâmetros envolvidos. Todos os modelos que tentam representar a incerteza por meio de testes de hipóteses ou por meio de intervalos de confiança maiores estarão sujeitos à imprecisão. Na etapa de delineamento da pesquisa, deve-se especificar de forma adequada ao fenômeno em estudo o modelo de análise, seja paramétrico ou semiparamétrico, como o Modelo de Cox (BASTOS; ROCHA, 2006; CARVALHO et al., 2005). 3.4 Tipos de estudos Os modelos de sobrevida permitem análises em estudos com desenhos do tipo coorte observacional ou ensaios clínicos. Nestes estudos, pressupõe-se ser possível acompanhar os indivíduos ao longo do tempo e logicamente o acesso à variável dependente, o tempo até o desfecho de interesse. Em saúde pública, e mais especificamente na oncologia, dois tipos de estudos são muito relevantes e envolvem a modelagem de sobrevida. Os estudos experimentais ou os ensaios clínicos controlados são imprescindíveis para determinar formas de tratamento, sejam medicamentosas ou intervencionistas. Um segundo tipo de estudo que assume grande importância em oncologia é o estudo de coorte observacional, em que as fontes de dados podem ser os registros hospitalares, por meio dos prontuários médicos da própria instituição, ou os registros de câncer de base populacional. Quando a fonte de dados é o registro de câncer de

49 48 base populacional que se refere a todos os casos de câncer verificados em uma população de uma área geográfica previamente definida, o principal objetivo é estimar a sobrevida do câncer para aquela área de abrangência (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). 3.5 Métodos estatísticos Os critérios para elegibilidade do modelo ou da técnica estatística mais adequada para a análise de sobrevida dependerão do tipo de desenho ou do delineamento do estudo epidemiológico, das variáveis de interesse estudadas e do modo pelo qual foram coletados e categorizados os dados. As principais técnicas que fornecem as probabilidades de sobrevida acumuladas (taxas de sobrevida), quando há censura, são o método atuarial ou tábua de vida e o método do produtolimite de Kaplan-Meier Método atuarial ou tábua de vida O método atuarial pressupõe que os eventos e as censuras ocorram uniformemente durante cada intervalo de tempo. Assim, esta técnica calcula as probabilidades de sobrevida em intervalos fixados previamente, e o número de expostos a risco corresponde aos indivíduos vivos no início de cada intervalo x. O número de indivíduos expostos (Ix) é ajustado de acordo com o número de censuras que ocorrerau neste período, pressupondo novamente que as censuras ocorreram uniformemente durante o período x e que a experiência subsequente dos casos censurados é a mesma dos que permanecem em observação (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Quando ocorrer censura, deve ser feito um ajuste no número de indivíduos expostos ao risco no início do período x. Assim, deve-se subtrair a metade das censuras do total de expostos ao risco no início do período, pressupondo que estes indivíduos estiveram expostos, em média, ao risco apenas metade do intervalo de seguimento.

50 49 No método atuarial, o tempo também é dividido em intervalos fixos e a probabilidade de óbito (qx) e a de sobrevida (px) são calculadas para cada um dos intervalos Método ou estimador produto-limite de Kaplan-Meier Em 1958, Kaplan e Meier descreveram uma técnica para estimar a função de sobrevida quando ocorrer censura nas observações epidemiológicas. Trata-se de um método não paramétrico, ou seja, a estimação é feita sem que se faça suposição sobre a disposição de probabilidade do tempo de sobrevida. O termo estimador produto significa que a probabilidade de sobrevida até a data estabelecida é estimada considerando-se que a sobrevivência até cada tempo é independente até outros tempos (BASTOS; ROCHA, 2007; CARVALHO et al., 2005). No método de Kaplan-Meier, os intervalos de tempo não são fixos, mas determinados pelo surgimento de uma falha. Assim, o número de falhas em cada intervalo deve ser 1. Para calcular os estimadores, devem-se ordenar os tempos de sobrevida em ordem crescente, ou seja: t1 t2 t3... tn. Os sobreviventes ao tempo t são ajustados pela censura, fazendo parte do cálculo da função de sobrevida acumulada até o momento que serem considerados como perda (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). A probabilidade de sobrevida, função S(t), estimada pelo estimador produto de Kaplan-Meier é descrita da seguinte forma:, onde i = 1 se for falha; i = 0 se for censura; Ij = número de expostos ao risco no início do período. A principal diferença entre o método atuarial e o método de Kaplan-Meier refere-se ao fato de que no estimador produto-limite de Kaplan-Meier não há

51 50 necessidade de assumir que as censuras das observações ocorram uniformemente durante esse intervalo, sendo que se assume que as observações censuradas teriam a mesma experiência futura das que continuam sendo observadas. Nos dois métodos descritos, assume-se como pressuposto básico que as observações censuradas têm a mesma probabilidade de sofrerem o evento que aquelas que permanecem em observação, ou seja, as censuras são independentes da sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). As estimativas obtidas em estudos pelo método de Kaplan-Meier sofrem menos influências dos intervalos censurados por perdas do que no método atuarial ou tábua de vida (INDRAYAN; BANSAL, 2010). Para comparar as curvas de sobrevida estratificada de acordo com as covaríaveis de interesse, como sexo, idade, características genéticas, sociais, hábitos, etc., deve-se recorrer aos testes de hipóteses Teste de Mantel-Haezel ou Log-Rank É o teste mais simples para comparar a distribuição dos eventos observados na curva de sobrevida após estratificação por variável de interesse. Este teste permite comparar as curvas de sobrevida das diversas categorias de uma variável independente sobre a curva de sobrevida geral. O teste baseia-se na comparação da distribuição dos eventos observados para aquela covariável com a distribuição dos eventos esperados na curva de sobrevida. Se a distribuição dos eventos relativos à covariável for equivalente à distribuição dos eventos na curva de sobrevida geral, esta covariável de interesse não exerce influência ou efeito sobre a sobrevida (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010). O teste é calculado a partir de duas etapas. Na primeira etapa, calcula-se a distribuição esperada de eventos para cada categoria de variável (Ek(t)), no tempo t e proporcional ao número de indivíduos de cada categoria. A fórmula para o cálculo é:

52 51, sendo que: N(t) = é o número total de eventos observados; Rk(t) = é o número de indivíduos em risco para aquela categoria de variável; R(t) = é o número total de indivíduos em risco no estudo, tudo no tempo t. Quando apenas duas categorias de variáveis são comparadas, o teste de log-rank é calculado a partir da diferença entre o número total de eventos observados e o número total de eventos esperados ao quadrado sobre a variância da mesma diferença (CARVALHO et al., 2005). Assim, tem-se a seguinte fórmula:, sendo que: O1 = total de eventos esperados, e E1 = total de eventos observados, seguindo uma distribuição X² com um grau de liberdade. abaixo: A fórmula da variância que serve para padronizar o cálculo anterior segue Teste de Peto O Teste de Peto é outra forma de calcular as observações entre as curvas, sendo que nele atribui-se mais importância aos eventos ocorridos nos períodos iniciais da observação, ou seja, no início da curva na qual se concentra a maior parte dos dados. É um teste caracterizado pela inclusão de um fator de ponderação igual ao valor estimado da sobrevida (S(t)) no teste de log-rank. Assim, tem-se a seguinte fórmula:

53 52, sendo que: A variância no Teste de Peto é igual ao teste log-rank, sendo que a cada tempo se pondera pelo quadrado da função de sobrevida, S(ti)² (CARVALHO et al., 2005). 3.6 Modelos de regressão semiparamétricos Os métodos e as técnicas estatísticas acima descritos pemitem obter a função de sobrevida, os quais estimam a probabilidade de sobrevida ou sobrevivência para diferentes pontos no tempo. Quando o interesse do estudo for estimar os efeitos em conjunto das covariáveis no tempo de sobrevida, necessita-se de uma técnica estatística diferente, ou seja, um modelo de regressão múltiplo denominado de modelo semiparamétrico de riscos proporcionais. Em 1972, o britânico David R. Cox desenvolveu esse modelo de regressão semiparamétrico, o qual foi publicado no Journal of Royal Statistical Society, ficando conhecido como Modelo de Riscos Proporcionais de Cox ou Regressão de Cox (CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010). Neste modelo, permite-se estudar a sobrevivência sob o enfoque da causalidade ou da predição, pois fornece estimativas das razões de riscos proporcionais aos fatores estudados, podendo-se avaliar o impacto que alguns fatores de risco ou fatores prognósticos têm no tempo até a ocorrência do evento estudado ou de interesse (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). A função de riscos (hazard function-h(t)), neste modelo, é considerada como variável dependente, e os riscos de morte por uma determinada causa são o produto

54 53 de uma função não especificada de tempo (comum a todos os indivíduos) e uma função conhecida, no caso a combinação linear das covariáveis X1. Assim, a função de riscos, no Modelo de Cox, é calculada a partir da seguinte fórmula:.. No qual x1,x2,...xk são as variáveis explicativas de interesse e h(t), a função de risco. Em aplicações típicas, o foco primário está em estimar os efeitos das variáveis explicativas e não em modelar a dependência do risco pelo tempo, como no caso. Segue que a linha de base da função de risco, α(t) ou h0(t), é uma função arbitrária de tempo. Para quaisquer dois indivíduos em qualquer ponto no tempo, a razão da função de risco é uma constante. Uma vez que a linha de base da função de risco α(t) não tenha que ser especificada explicitamente, o procedimento é essencialmente um método livre de distribuição. Os coeficientes de regressão β1, β2,... βk são usualmente obtidos por meio da estimativa de máxima verossimilhança e dependem apenas da ordem na qual os eventos acontecem, não nos tempos exatos das ocorrências (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; MARASCIULO, 2004). Realizando a divisão da equação acima por α(t) ou h0(t), ter-se-á a seguinte expressão:, na qual o seu quociente é chamado de: Função das razões de riscos (relative hazard function) ou de índice prognóstico (prognostic index), HR(i). Assim, fornece a relação entre a função de riscos de um indivíduo do estudo comparada à de um indivíduo cuja função de riscos é α(t) ou h0(t), ou seja, um indivíduo para qual x 1=x 2=x 3=...x k=0.

55 54 A partir desta fórmula, é possível estimar a razão entre as funções de risco (HR) para cada uma das variáveis independentes (Xi), supondo todas as outras Xj i como constantes. Assim, as suposições são de que os indivíduos apresentam riscos proporcionais ao longo do tempo, ou seja, têm funções de risco proporcionais entre si e as razões entre essas funções de risco não variam no tempo (BUSTAMANTE- TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; INDRAYAN; BANSAL, 2010). Nos estudos em que é observada diferença na estimativa de probabilidade de sobrevida de um grupo de indivíduos expostos ao grupo de não expostos, devese fazer modificação no Modelo de Cox. Nesse caso, os riscos não são constantes e proporcionais durante o período. Este modelo modificado é chamado de Modelo de Cox com variável tempo-dependente ou estendido (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; CARVALHO et al., 2005; INDRAYAN; BANSAL, 2010) Modelo de Cox estratificado Nos casos em que o estudo ou o desenho da pesquisa define que o risco basal α(t) ou h0(t) não possa ser igual para todos os indivíduos ou constantes, ou devido às características da própria variável de interesse, recorre-se ao modelo estratificado. Assim, a variável que os separaria em diferentes grupos, com h0(t) h0a(t) h0b(t) h0c(t), define diferentes estratos. Este recurso também é utilizado quando uma variável não atende ao pressuposto da proporcionalidade de riscos (CARVALHO et al., 2005)., onde j = 1,...s.

56 55 Para comparar diferentes modelos de regressão de Cox, utilizam-se os mesmos modelos lineares conhecidos, como o Teste de Wald e a análise da função desvio (deviance), conhecida como teste da razão de verossimilhança (CARVALHO et al., 2005). A estatística de Wald testa a hipótese nula H0 de que o parâmetro de regressão β é igual a zero. A equação é definida como:, sendo o erro padrão de No teste da razão de verossimilhança que compara um modelo com outro Modelo de Cox, é obtida a diferença entre os logaritmos da função de verossimilhança da seguinte forma: D = 2( menor - maior), que sob a hipótese nula (H0) de que não há diferença entre os modelos, segue uma distribuição X² com graus de liberdade igual à diferença no número de covariáveis dos modelos em estudo. A qualidade do ajuste dos modelos lineares quando a variável resposta é normal é o R². Já nos modelos lineares generalizados, quando a resposta tem distribuição binomial, não há medida similar (CARVALHO et al., 2005). 3.7 Análise de resíduos Em estudos de sobrevida, a análise de resíduos é mais complexa do que no contexto de outros estudos que utilizam técnicas de regressão linear. Nas análises de sobrevida, devem-se levar em consideração os indivíduos censurados. Algumas técnicas estatísticas são propostas para análise de resíduos no Modelo de Cox, sendo observados alguns aspectos relevantes, como: a proporcionalidade do risco, a linearidade logarítmica da relação entre a razão de risco e a variável independente, os valores aberrantes e os pontos influentes (CARVALHO et al., 2005).

57 Resíduos de Schoenfeld Por meio desta técnica, pode-se verificar a proporcionalidade do efeito de uma covariável no tempo, ou seja, o efeito de uma covariável tempo-dependente, que é aquela que não apresenta o mesmo efeito durante todo o tempo de observação. Matematicamente, os resíduos de Shoenfeld são expressos da seguinte maneira:, sendo xi = vetor das covariáveis de um indivíduo cujo evento ocorreu em ti; R(ti) = conjunto de todos os indivíduos em risco em um tempo exatamente anterior ao tempo ti. Resume-se a interpretação desses resíduos como a diferença entre os valores observados de covariáveis de um indivíduo com o tempo de ocorrência do evento ti e os valores esperados em ti diante do grupo de risco R(ti) (CARVALHO et al., 2005 ) Resíduos Martingale São baseados no processo de contagem individual e, embora semelhantes, são diferentes quanto à decomposição dos dados utilizados em modelos de regressão linear (ruído = valores observados - valores esperados). Assim, resíduo martingale (Mi) é a diferença entre o número observado de eventos para um indivíduo e o número esperado devido ao modelo ajustado, ao tempo de seguimento e ao percurso observado de qualquer covariavel tempo-dependente (CARVALHO et al., 2005).

58 57 Mi = Ni - Ei, sendo: Ni = número de eventos observados no intervalo [ 0, ) e Ei = número de eventos esperados sob o modelo ajustado no intervalo [0, ) Resíduos escore São utilizados com a finalidade de verificar a influência de cada observação no ajuste do modelo e para a estimação robusta da variância dos coeficientes de regressão. Servem para avaliar efeito de valores aberrantes. Assim, é possível para variáveis categóricas fazer gráficos do tipo boxplot, permitindo a identificação de valores extremos (CALLEGARI-JACQUES, 2003; CARVALHO et al., 2005). Esta análise de resíduos difere-se das demais, pois permite defini-los em todos os tempos da análise, enquanto que nas demais técnicas somente são definidos nos tempos de ocorrência do evento. Esta propriedade é útil nos estudos em que o número de censuras é alto e quando cada indivíduo gera mais que uma observação, como no caso de eventos múltiplos. No caso de avaliar a proporcionalidade de cada variável quando existe falta de ajuste no modelo, a técnica de análise de resíduos de Schoenfel é mais adequada (CARVALHO et al., 2005). 3.8 Interpretação dos dados Em saúde pública, e especificamente na oncologia, a interpretação das análises em sobrevida não é simples devido à complexidade dos estudos. Alguns aspectos relacionados aos estudos podem ser controlados no momento do delineamento da pesquisa e, outros, porém, não podem ser controlados, pois dependem da validade dos dados coletados. Da mesma forma, realizar a comparação de resultados provenientes destes estudos de sobrevida com outros de populações geograficamente diferentes exige cuidado e exige, ainda, que nestas

59 58 pesquisas as taxas de sobrevida tenham sido estimadas pelos mesmos métodos estatísticos (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002). Dentre alguns fatores que podem ser controlados na análise por meio da modelagem estatística, citam-se: mortalidade por outras causas; fatores demográficos; fatores socioeconômicos; fatores relacionados com os cuidados de saúde, como a data do diagnóstico, recursos diagnósticos e terapêuticos; e fatores relacionados com a doença, como estagiamento, características bioquímicas e morfológicas. Para validação dos dados coletados, em oncologia recomenda-se uniformização de alguns dados, como a data do diagnóstico, que pode ser padronizada como a data do exame de anatomia-patológica; a codificação das doenças por meio da Classificação Internacional das Doenças (CID) definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS); e o estagiamento da doença oncológica, determinado pelo Sistema TNM descrito inicialmente por Pierre Denoix entre 1943 e 1952, e na década seguinte adotado pela União Internacional de Combate ao Câncer (UICC) (BUSTAMANTE-TEIXEIRA; FAERSTEIN; LATORRE, 2002; SOBIN, 2001). Embora muitas vezes com resultados conflitantes devido à complexidade das análises estatísticas, os estudos de fatores prognósticos em oncologia e epidemiologia são úteis para a tomada de decisão na terapêutica do câncer e para definição nos desenhos de ensaios clínicos com novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças crônicas, como o câncer (CONCATO, 2001).

60 59 4 METODOLOGIA Foi realizado um estudo retrospectivo ou tipo coorte com base em registros hospitalares de pacientes masculinos portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento oncológico no período de 1999 a As informações sobre a exposição inicial (diagnóstico anátomo-patológico) e o desfecho (recidiva bioquímica, metástases e óbito) foram obtidas por meio da análise de prontuários médicos hospitalares, bem como das demais covariáveis de interesse. O tempo de seguimento dos pacientes foi até dezembro de População de estudo A população estudada foi de 791 homens com diagnóstico de câncer de próstata, confirmado por exame anátomo-patológico e os pacientes submetidos a tratamento oncológico na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACOM) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) no Rio Grande do Sul, no período de 1999 a Descrição do local da pesquisa A Fundação Hospitalar Santa Terezinha Erechim (FHSTE) é um Hospital público localizado na Cidade de Erechim, na região do Alto-Uruguai ao norte do Estado do Rio Grande do Sul, vinculado ao Sistema Único de Saúde (SUS). É de abrangência regional e atende na área de alta complexidade em oncologia a uma população estimada em habitantes, pertencentes a 11ª, 15ª e 19ª coordenadorias regionais de saúde do Estado do Rio Grande do Sul. Iniciou suas atividades na área de oncologia clínica em 1995 e em radioterapia no ano de 1999, como pode ser verificado no Anexo A.

61 60 Os municípios que compreendem a área de abrangência de atendimento da Fundação Hospitalar Santa Terezinha na alta complexidade em oncologia estão listados no quadro do Anexo B, de acordo com sua coordenadoria. 4.3 Desenho da pesquisa Foram revisadas todas as fichas técnicas de registro médico de pacientes submetidos a tratamento oncológico do arquivo hospitalar do Centro de Radioterapia da FHSTE e os respectivos prontuários médicos hospitalares dos pacientes, tendo seus registros clínicos e patológicos atualizados. Foi elaborado um roteiro ou instrumento para coleta de dados referente às informações de interesse ao estudo, no caso sociodemográficas, clínicas e patológicas. Os quesitos foram elaborados para obter as informações necessárias e criar um banco de dados no modelo Excel para armazenamento destas informações e, posteriormente, no formato do pacote estatístico SPSS versão 17. A Figura 2 esquematiza o desenho da pesquisa.

62 61 UNACOM FHSTE Centro de Radioterapia Registro de pacientes portadores de câncer de próstata SAME FHSTE Arquivo Médico - Registro Geral 791 pacientes 791 Prontuários Médicos Coleta de dados Banco de dados - Excel Banco de dados definitivo SPSS vvvv Modelagem epidemiológica Análises descritivas Figura 2: Desenho Esquemático da Pesquisa Fonte: Elaborado pelo autor (2010) 4.4 Critérios de inclusão Os critérios de inclusão para a composição da coorte do estudo foram: a) diagnóstico de câncer de próstata tipo adenocarcinoma confirmado por exame anátomo patológico (CID-10; C 61), e

63 62 b) tratamento na Unidade Regional de Alta Complexidade em Oncologia (UNACOM) da FHSTE em algum momento do período de 1999 a Critérios de exclusão Foram utilizados com critérios de exclusão para a composição da coorte: a) diagnóstico de câncer de próstata por outro tipo histológico, e b) ausência de exame anátomo-patológico confirmatório do diagnóstico (CID-10; C 61). 4.6 Análise da sobrevida Foram considerados os seguintes critérios para análise da sobrevida: a) o início da observação para cada paciente (to) foi a data do diagnóstico de adenocarcinoma de próstata comprovado pelo exame anátomo-patológico; b) a data limite para ingresso na coorte foi o último dia do ano de 2005 e o seguimento foi até 31 de dezembro de 2010; c) para a análise do tempo de sobrevida global, o desfecho considerado foi óbito (data) decorrente do câncer de próstata ou relacionado diretamente ao tratamento; d) os pacientes que foram a óbito por outras causas que não o câncer de próstata ou decorrente diretamente do tratamento foram censurados na data do óbito; e) para a análise do tempo de sobrevida para recidiva bioquímica, o desfecho considerado foi a data relativa ao evento que caracterizou a recidiva bioquímica, no caso a elevação dos níveis de PSA. Foi considerado como recidiva bioquímica o valor do PSA > 0,4 ng/ml em pacientes que haviam sido submetidos a tratamentos oncológicos prévios para câncer de próstata, no caso cirurgia (prostatectomia radical) ou radioterapia externa (GREENE et al., 2009; FREEDLAND et al., 2005). O valor do PSA encontrado nos registros foi

64 63 apresentado em ng/ml, de acordo com o recomendado na literatura. O método laboratorial utilizado foi o ensaio imunoenzimático por quimioluminescência (SOCIEDADE BRASILEIRA DE UROLOGIA, 2006). f) todos os pacientes vivos até a data final do seguimento, que foi em 31 de dezembro de 2010, foram censurados na data do último registro no prontuário médico; g) os pacientes perdidos durante o seguimento contribuíram para o cálculo da sobrevida até a última data registrada no prontuário médico Modelo epidemiológico Para a análise de sobrevida, foi proposto um modelo teórico epidemiológico a partir dos seguintes pressupostos: a) os sujeitos (pacientes) observam diferentes experiências de tempo de evento (recidiva bioquímica, metástases ou óbito) durante o curso de sua doença; b) é possível calcular uma função de riscos expressa pela probabilidade de um sujeito (paciente) experimentar um evento (recidiva bioquímica, metástases ou óbito) em um intervalo de tempo, dado que o indivíduo tenha sobrevivido desde o início do intervalo. Esta função de riscos é usualmente descrita como h(t); c) a função de riscos pode ser expressa em termos da probabilidade de sobrevida, f(t), e a função de sobrevida, S(t), como h(t)=f(t)/s(t). Esta função pode ser calculada como a proporção de indivíduos ou sujeitos que experimentam um evento em um intervalo por unidade de tempo, desde que eles sobreviveram ao começo do intervalo. A função de risco pode ser modelada sobre um grupo de variáveis explicativas, sem a necessidade de fazer suposições restritivas sobre a dependência da função de risco sobre o tempo. Neste caso, em vez de modelar a duração de tempo até que um evento particular aconteça (recidiva bioquímica, metástases ou óbito), pode-se modelar a taxa de ocorrência do evento (MARASCIULO, 2004).

65 Variáveis médico-biológicas ou preditoras As variáveis médico-biológicas ou preditoras (covariáveis 1) ou os fatores prognósticos biológicos estudados foram os seguintes: idade, raça, nível sérico do PSA total no momento do diagnóstico, escore de Gleason verificado no exame de anatomia-patológica da biópsia, estagiamento TNM, grupo de risco, tipo de tratamento realizado (cirurgia, radioterapia, hormonioterapia) e antecedente familiar de câncer. 4.8 Variáveis não médico-biológicas ou externas As variáveis não médico-biológicas ou externas estudadas foram as seguintes: a ocupação do paciente, o tempo entre o diagnóstico e o início do tratamento e a participação em grupo de apoio psicológico (autoajuda). 4.9 Evento recidiva ou metástases Para a análise do desfecho ou evento recidiva bioquímica, foi considerada a data do exame laboratorial que identifica a elevação dos níveis séricos do PSA total > 0,4 ng/ml; e para a análise do desfecho ou evento progressão metastática, foi considerada a data do exame ou o registro no prontuário médico que evidencia o comprometimento do câncer em osso, víscera (pulmão, fígado, SNC) ou linfonodos.

66 Banco de dados Descrição das variáveis Para criação do banco de dados, foram necessárias a descrição e a operacionalização das variáveis utilizadas na pesquisa. Segue abaixo o quadro com o nome da variável, sua descrição e sua operacionalização no banco de dados. Nome da variável (código) NRUn (Número do registro UNACOM) NRg (Número de registro geral) AR (Ano de registro) DtN (Data de nascimento) I (Idade) P (Procedência) O (Ocupação) HFC (Histórico ou antecedente familiar de câncer) R (Raça) TH (Tipo histológico) Descrição Variável de identificação do paciente na unidade de alta complexidade em oncologia-radioterapia (UNACOM). Variável de identificação do paciente no registro hospitalar geral. Ano de registro do paciente na unidade de oncologia-radioterapia (UNACOM). Data de nascimento do paciente Idade do paciente no momento do primeiro atendimento e registro na UNACOM. Município de origem do paciente de acordo com área de abrangência da UNACOM Ocupação do paciente de acordo com a Classificação Brasileira de Ocupações (CBO). Histórico ou antecedente de câncer na família (primeiro, segundo ou terceiro grau) registrado no prontuário médico. Raça do paciente registrada no prontuário médico. Tipo histológico descrito no exame anátomo-patológico que confirma o diagnóstico. Operacionalização Variável categórica obtida por números gerados pelo registro na UNACOM Variável categórica obtida por números do registro hospitalar geral Variável categórica obtida a partir do ano de registro do paciente na UNACOM Variável tipo data predefinida Variável numérica calculada como: Idade = (data da 1ª consulta médica na UNACOM - data de nascimento) Variável categórica de acordo com numeração dos municípios da área de abrangência da UNACOM Variável categórica Variável categórica: 1. Sim, câncer de próstata 2. Sim, outro tipo de câncer 3. Não 4. Sem registro Variável categórica: 1. branca 2. negra 3. indígena 4. outra 5. sem registro Variável categórica: 1. adenocarcinoma usual ou acinar 2. carcinoma epidermoide 3. sarcoma 4. neoplasia maligna indiferenciada

67 66 Nome da variável (código) DD (Data do diagnóstico) DPC (Data da 1ªconsulta) DIT (Data de início de tratamento) DUC (Data da última consulta realizada) AP (Atendimento psicológico) V (Vivo) DO (Data do óbito) CO (Causa do óbito) EC (Estagiamento clínico) Gle (Escore patológico de Gleason) GR (Grupo de risco) PSA (Antígeno específico) Tri (Primeiro realizado) prostático tratamento RB (Recidiva bioquímica) Descrição Data do diagnóstico anátomopatológico registrada no laudo de exame médico. Data da 1ª consulta realizada na UNACOM Data de início do 1º tratamento oncológico realizado Data da última consulta realizada. Variável que define se o paciente recebeu atendimento psicológico (multidisciplinar) individual ou em grupo. Variável que define a condição de estar vivo na data de coleta dos dados Data em que ocorreu o óbito do paciente registro no prontuário. Variável que indica a causa do óbito registro no prontuário. Variável que define o grupo de estagiamento clínico do paciente na data do diagnóstico do câncer de próstata registro no prontuário de acordo com acordo com classificação TNM /OMS. Variável que define o grau biológico tumoral ou escore patológico de Gleason registro no laudo do exame anátomo-patológica. Variável que expressa a classificação do paciente de acordo com o grupo de risco (Estadiamento TNM, Gleason, PSA) no momento do diagnóstico - 1ªconsulta UNACOM. Variável que expressa o valor do PSA no momento do diagnóstico, expresso na 1ª consulta no UNACOM. Valor expresso em ng/ml. Variável que identifica o tipo do primeiro tratamento realizado. Variável que identifica a existência do evento recidiva bioquímica (elevação do PSA > 0,4 ng/ml) no período de observação. Operacionalização 5. outro Variável predefinida de data Variável predefinida de data Variável pré-definida de data Variável predefinida de data Variável categórica: 1. Sim 2. Não 3. Sem registro Variável categórica: 1. Sim 2. Não 3. Sem registro Variável predefinida de data Variável categórica: 1. Relacionada ao câncer 2. Não relacionada ao câncer Variável categórica: 1. Estágio I 2. Estágio II 3. Estágio III 4. Estágio IV Variável categórica: 1. Baixo grau (G2,3,4) 2. Médio grau (G5,6,7) 3. Alto grau (G 8,9,10) 4. Sem registro Variável categórica: 1. Baixo risco 2. Médio risco 3. Alto risco 4. Sem registro Variável numérica Variável categórica: 1. cirurgia 2. radioterapia 3. hormonioterapia 4. observação 5. quimioterapia Variável categórica: 1. Sim 2. Não

68 67 Nome da variável (código) DRB (Data recidiva bioquímica) PTR (Procedimentos terapêuticos realizados) TApC (Tratamento adjuvante pós-cirurgia) TApR (Tratamento adjuvante pós-radioterapia) Htx (Hormonioterapia antiandrogênica) DMtx (Data da metástase) SMtx (Sítio ou local da metástase) MtxO (Metástases ósseas) Descrição Variável que expressa a data de ocorrência do evento recidiva bioquímica registro no prontuário médico Variável que expressa os procedimentos terapêuticos realizados no paciente durante o período de seguimento. Legenda: Cir = cirurgia Rxt = radioterapia Htx = hormonioterapia Qtx = quimioterapia Cast = castração cirúrgica Variável que expressa se o paciente recebeu terapia adjuvante após o tratamento cirúrgico inicial e qual tipo. Legenda: Rxt = radioterapia Htx = hormonioterapia Variável que expressa se o paciente recebeu terapia adjuvante após o tratamento radioterápico inicial e qual tipo. Variável que expressa o tipo de hormonioterapia utilizada. Variável que expressa a data de ocorrência do evento metástase registro médico no prontuário Variável que expressa o sítio ou local de ocorrência da metástase. Variável que expressa a utilização de inibidor de osteólise no tratamento dos pacientes com metástases ósseas. Operacionalização Variável predefinida de data Variável categórica: 1. Cir 2. Cir + Rxt 3. Cir+Htx 4. Cir+Rxt+Htx 5. Cir+Rxt+Htx+Cast 6. Cir+Rxt+Htx+Qtx 7. Cir+Rxt+Htx+Cast+Qtx 8. Cir+Cast 9. Cir+Rxt+Cast 10. Rxt+Htx 11. Rxt+Htx+Qtx 12. Rxt+Htx+Cast 13. Rxt+Htx+Cast+Qtx 14. Outra combinação de tratamento 15. Rxt Variável categórica: 1. Não 2. Sim, Rxt 3. Sim, Htx 4. Sim, Rtx + Htx 5. Sem registro Variável categórica: 1. Não 2. Sim, hormonioterapia 3. Sem registro Variável categórica: 1. destibenol 2. ciproterona 3. flutamida 4. bicalutamida 5. leuprolide 6. goserelina Variável predefinida de data Variável categórica: 1. osso 2. pulmão 3. fígado 4. SNC 5. linfonodos 6. outro sítio 7. sem registro Variável categórica: 1. Sim 2. Não Quadro 2: Descrição esquemática das variáveis para o banco de dados Fonte: Dados da pesquisa (2011)

69 Análise dos dados A análise estatística dos dados foi realizada utilizando-se o programa estatístico SPSS versão 17. Foi apresentada uma análise descritiva de todas as variáveis preditoras (covariáveis). Para estimar a probabilidade de sobrevida a cada tempo, foi utilizado o estimador de Kaplan-Meier e para as comparações entre as diversas curvas, foi realizado o teste de log-rank (ARMITAGE; BERRY, 1987). Com o objetivo de estimar os efeitos de cada covariável na sobrevida dos pacientes, foram criados modelos de risco proporcionais de Cox Metodologia da análise O plano de análise da pesquisa, orientado pelo objetivo principal e os objetivos específicos do estudo, foi realizado por meio da apresentação descritiva dos dados e da modelagem epidemiológica da coorte estudada Limitações Em toda a pesquisa que se utiliza base de dados em registros de prontuários médicos, de forma retrospectiva, como a principal fonte de informações para análise dos dados ocorre o questionamento quanto à confiabilidade dos resultados. Durante o processo de coleta de dados e a criação do banco de dados surgiram dúvidas em relação à qualidade das informações, principalmente pela ausência de algumas informações, ou seja, valores ou informações perdidas, conhecidas como missing values.

70 Ética na pesquisa O projeto foi devidamente encaminhado ao Comitê de Ética em Pesquisa da UNIVALI, atendendo aos critérios da Resolução 196/96 do Conselho Nacional de Saúde e aprovado sob Cadastro CEP UNIVALI - Parecer 232/10b (Anexo E).

71 70 5 RESULTADOS Os resultados obtidos são provenientes do estudo de coorte composto por 791 pacientes portadores de câncer de próstata, submetidos a tratamento oncológico na Unidade de Alta Complexidade em Oncologia (UNACON) da Fundação Hospitalar Santa Terezinha no Município de Erechim, situado ao norte do Estado do Rio Grande do Sul e seguidos até 31 de dezembro de O tempo médio de seguimento da coorte foi de 2,90 (desvio padrão ± 2,39 anos) anos, sendo que o tempo mínimo de seguimento foi de 15 dias e o tempo máximo de seguimento foi de 14,47 anos, como pode ser vizualizado na Figura 3. Figura 3: Distribuição dos pacientes portadores de câncer de próstata ao longo do tempo de acompanhamento da coorte Fonte: Dados da pesquisa (2011) A idade mediana da população estudada foi de 69,7 anos, sendo que a idade mínima foi de 47 anos e a máxima de 88 anos, como demosntra a Figura 4.

72 71 Figura 4: Histograma das idades da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata Fonte: Dados da pesquisa (2011) As tabelas a seguir resumem as características dos pacientes estudados segundo as variáveis médico-biológicas. Como se verifica na Tabela 1, ocorreu um amplo predomínio da raça branca na amostra com 632 pacientes (79,9%), 16 pacientes (2%) negros e apenas 2 pacientes (0,3%) de outras raças, sendo que 141 pacientes (17,8%) não apresentavam registro de raça no prontuário médico. Tabela 1 Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a raça (Erechim, RS, ) Variáveis Raça Casos (n) % Branco ,9 Negro 16 2,0 Outra 2 0,3 Sem registro ,8 Fonte: Dados da pesquisa (2011) O histórico familiar de câncer foi avaliado em 383 pacientes do total da amostra, pois 408 pacientes (51,6%) não apresentaram registro para essa informação (Tabela 2). Dos pacientes analisados, 232 (29,3%) não apresentaram antecedentes de câncer na família, sendo que 57 pacientes (7,2%) apresentaram

73 72 antecedentes de câncer de próstata na família e 94 pacientes (11,9%) tinham antecedentes de outros tipos de câncer na família. Tabela 2 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o histórico familiar de câncer (Erechim, RS, ) Variáveis Histórico Familiar de Câncer Casos (n) % Sem antecedente de Câncer ,3 Antecedente de Câncer de Próstata na família 57 7,2 Outro tipo de Câncer na família 94 11,9 Sem registro ,6 Fonte: Dados da pesquisa (2011) De acordo com os registros de estadiamento clínico na amostra estudada e conforme a classificação TNM, foram encontrados 31 pacientes (3,9%) com Estágio I, 509 pacientes (64,3%) com Estágio II, 129 pacientes (16,3%) com Estágio III e 122 pacientes (15,4%) com Estágio IV (Tabela 3). Tabela 3 Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o estágio clínico (Erechim, RS, ) Variáveis Estágio Clínico (TNM) Casos (n) % EC I 31 3,9 EC II ,3 EC III ,3 EC IV ,4 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Deste grupo de casos com estágio metastático (EC IV), 106 pacientes (86,8%) apresentaram os ossos como o sítio principal de metástases.

74 73 Tabela 4 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o escore patológico de Gleason (Erechim, RS, ) Variáveis Escore Patológico Gleason Casos (n) % Baixo bem diferenciado (3-4-5) 26 3,3 Intermediário mod. diferenciado (6-7) ,2 Alto pouco diferenciado (8-9-10) ,5 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Quanto ao grau ou ao escore de diferenciação histopatológica de Gleason, foram encontrados 26 pacientes (3,3%) com grau de diferenciação baixo ou carcinomas bem diferenciados, 579 pacientes (73,2%) com grau médio ou carcinomas moderadamente diferenciados e 186 pacientes (23,5%) com grau alto ou carcinomas pouco diferenciados da próstata, como mostra a Tabela 4. Segundo a estratificação por grupo de risco com base em nomograma que considerou o estagiamento TNM, o grau de Gleason e o nível do PSA, foram encontrados 32 pacientes (4%) no grupo de baixo risco, 501 pacientes (63,3%) no grupo de risco intermediário e 186 pacientes (32,6%) no grupo de alto risco (Tabela 5). Tabela 5 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o grupo de risco - nomograma (Erechim, RS, ) Variáveis Grupo Risco- nomograma (TNM, Gleason, PSA) Casos (n) % Baixo 32 4,0 Médio ,3 Alto ,6 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Os níveis de PSA no diagnóstico foram encontrados nos registros médicos de 489 pacientes (61,8%), sendo que em 302 pacientes (38,2%) esta informação não foi encontrada. No total de 489 pacientes, foram verificados 210 pacientes (42,9%) com níveis menores ou igual a 10 ng/dl, 176 pacientes (36%) com níveis entre 10,01 ng/ml e 30 e 103 pacientes (21%) com níveis iguais ou superiores a 30 ng/ml. O valor mínimo de PSA encontrado foi de 1,77 ng/ml e o valor máximo foi de

75 ng/ml, sendo que a média foi de 39,31 ng/ml (IC 95% 27,03 a 51,59) e mediana dos valores do PSA foi de 11,68 ng/ml. Tabela 6 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o PSA no diagnóstico (Erechim, RS, ) Variáveis PSA no diagnóstico (ng/ml) Casos (n) % < ,9 10, ,0 > 20, ,0 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Quanto ao tratamento inicial realizado, foram encontrados 476 pacientes (60,2%) submetidos à cirurgia (prostatectomia radical), 229 pacientes (29%) submetidos à radioterapia externa e 86 pacientes (10,9%) submetidos à hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 7). Tabela 7 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento inicial (Erechim, RS, ) Variáveis Tratamento inicial Casos (n) % Cirurgia ,2 Radioterapia ,0 Hormonioterapia antiandrogênica 86 10,9 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Dos 476 pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico, 84 pacientes (17,6%) não realizaram tratamento complementar ou adjuvante pós-cirurgia, 247 pacientes (51,8%) foram submetidos à radioterapia externa adjuvante, 77 pacientes (16,1%) foram submetidos à radioterapia externa associada à hormonioterapia antiandrogênica adjuvante e 68 pacientes (14,2%) foram submetidos à hormonioterapia antiandrogênica exclusiva (Tabela 8).

76 75 Tabela 8 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento adjuvante pós-cirurgia (Erechim, RS, ) Variáveis Tratamento adjuvante pós-cirurgia Casos (n) % Nenhum 84 17,6 Radioterapia ,8 Radioterapia + Hormonioterapia antiand ,1 Hormonioterapia antiandrogênica 68 14,2 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Dos 229 pacientes submetidos à radioterapia externa como terapêutica inicial, 84 pacientes (36,6%) realizaram hormonioterapia antiandrogênica adjuvante e 145 pacientes (63,3%) não realizaram tratamento complementar ou adjuvante (Tabela 9). Tabela 9 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tratamento hormonal antiandrogênico pós-radioterapia (Erechim, RS, ) Variáveis Tratamento hormonal antiand. pós-radioterapia Casos (n) % Não Realizado ,3 Realizado 84 36,6 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Em relação ao tipo de hormonioterapia antiandrogênica utilizada, identificouse nos registros que 481 pacientes (60,8%) realizaram este tratamento em algum momento do seguimento. Destes, 175 pacientes (36,4%) usaram leuprolida, 124 pacientes (25,7%) usaram destilbenol, 73 pacientes (15,1%) usaram ciproterona, 58 pacientes (12%) usaram goserelina, 47 pacientes (9,7%) usaram flutamida e 4 pacientes (0,8%) usaram bicalutamida (Tabela 10).

77 76 Tabela 10 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o tipo de hormonioterapia antiandrogênica (Erechim, RS, ) Variáveis Hormonioterapia antiandrogênica Casos (n) % Destilbenol ,7 Ciproterona 73 15,1 Flutamida 47 9,7 Bicalutamida 4 0,8 Leuprolida ,4 Goserelina 58 12,0 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Foram observados 212 casos (26,8%) de recidiva bioquímica, como se observa na Tabela 11. Tabela 11 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência de recidiva bioquímica (Erechim, RS, ) Variáveis Recidiva bioquímica PSA > 0,4 ng/ml Casos (n) % Ausente ,2 Presente ,8 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Nos registros da coorte estudada, foram identificados que 625 pacientes (79%) não apresentaram metástases decorrentes do câncer de próstata e foram registradas as seguintes localizações topográficas ou sítios de metástases, incluindo os pacientes que já apresentavam doença metastática no estagiamento inicial: metástases ósseas em 154 pacientes (19,5%), metástases linfáticas distantes do sítio primário em 7 pacientes (0,9%), metástases pulmonares em 3 pacientes (0,4%) e metástases no Sistema Nervoso Central (SNC) em 1 paciente (0,1%) (Tabela 12).

78 77 Tabela 12 - Características da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência e a localização de metástases durante o seguimento (Erechim, RS, ) Variáveis Localização de Metástases durante seguimento Casos (n) % Sem metástases ,0 Osso ,5 Pulmão 3 0,4 Sistema Nervoso Central 1 0,1 Linfonodo a distância 7 0,9 Sem registro 1 0,1 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Na Tabela 13, são apresentadas as características da população estudada quanto às variáves não médico-biológicas. Dos 791 pacientes que totalizaram a amostra, 618 pacientes (78,1%) são procedentes do interior da região Alto-Uruguai e Norte do Estado do Rio Grande do Sul e 173 pacientes (21,9%) são oriundos do próprio Município de Erechim, sede da UNACON. Tabela 13 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a procedência (Erechim, RS, ) Variáveis Procedência Casos (n) % Erechim ,9 Outros municípios ,1 Fonte: Dados da pesquisa (2011) Quanto à ocupação dos pacientes da coorte estudada, foram identificados 303 agricultores (38,3%), 34 comerciantes (4,3%), 22 motoristas (2,8%), 14 carpinteiros (1,8%), 14 funcionários públicos (1,8%), 12 pedreiros (1,5%), 11 metalúrgicos (1,4%), 9 auxiliares de serviços gerais (1,1%), 8 representantes comerciais (1%), 5 mecânicos (0,6%), 5 vigilantes (0,6%), 3 bancários (0,4%), 3 industriários (0,4%), 3 pecuaristas (0,4%), 3 professores (0,4%), 2 alfaiates (0,3%), 2 cabeleireiros (0,3%), 2 eletricistas (0,3%), 2 frentistas (0,3%), 2 militares (0,3%), 1 açougueiro (0,1%), 1 administrador (0,1%), 1 contador (0,1%), 1 encanador (0,1%), 1 farmacêutico (0,1%), 1 padeiro (0,1%), 1 padre (0,1%), 1 pintor (0,1%), 1 sapateiro

79 78 (0,1%), 1 serralheiro (0,1%) e 1 soldador (0,1%) (Tabela 14). Foi identificado nos registros que 321 pacientes (40,6%) eram aposentados. Tabela 14 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocupação (Erechim, RS, ) Variáveis Ocupação Casos (n) % Açougueiro 1 0,1 Admnistrador 1 0,1 Agricultor ,3 Alfaiate 2 0,3 Bancário 3 0,4 Cabeleireiro 2 0,3 Carpinteiro 14 1,8 Comerciante 34 4,3 Contador 1 0,1 Eletricista 2 0,3 Encanador 1 0,1 Farmacêutico 1 0,1 Frentista 2 0,3 Funcionário público 14 1,8 Industriário 3 0,4 Mecânico 5 0,6 Fonte: Dados da pesquisa (2011) O tempo mediano entre a data do diagnóstico confirmado por exame anátomo-patológico e a data do início de tratamento na UNACON foi 3,74 meses e o tempo mínimo para início de tratamento foi de 0,03 meses (9 dias) e o tempo máximo de 134,87 meses (11,2 anos). O tempo médio entre a data do diagnóstico confirmado por exame anátomo-patológico e a data do início de tratamento foi de 12,88 meses, com desvio padrão de + 20,76 meses. Quanto ao atendimento psicológico prestado aos pacientes da coorte estudada, identificou-se nos registros que o mesmo foi realizado em 35 pacientes (4,4%) na forma individual ou em grupo e não foi realizado em 756 pacientes (95,5%) (Tabela 15). A sobrevida média estimada para o grupo de pacientes da coorte estudada que realizou atendimento psicológico foi de 10,74 anos (IC 95%: 2,53-10,18). Neste grupo, a sobrevida cumulativa foi superior a 50% em todo o período de acompanhamento. A sobrevida mediana estimada para os pacientes não submetidos a atendimento psicológico durante o tratamento foi de 11,42 anos (IC95%: 9,53-13,31) para os pacientes sem atendimento psicológico durante o

80 79 tratamento. Esta variável estudada não rejeitou a hipótese de igualdade (paralelismo) entre as curvas de sobrevida (Teste X 2 log-rank:2,565; p=0,277). Tabela 15 Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo o atendimento psicológico (Erechim, RS, ) Variáveis Atendimento psicológico Casos (n) % Não Realizado ,5 Realizado 35 4,4 Fonte: Dados da pesquisa (2011) No final do tempo de seguimento da coorte estudada, 627 pacientes (79,3%) estavam vivos, 90 pacientes foram a óbito decorrente do câncer de próstata ou relacionado ao seu tratamento e 74 pacientes (9,4%) foram a óbito devido a causas não relacionadas ao câncer de próstata ou ao tratamento empregado (Tabela 16). A mediana da sobrevida global doença-específica obtida ao final do estudo pela estimativa de Kaplan-Meier foi de 11,42 anos (IC 95% 9,05 a 13,79), enquanto em 5 e 10 anos as estimativas de sobrevida foram de 83,3% e 56,2%, respectivamente, como demonstrado na Figura 5. Tabela 16 - Distribuição da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata segundo a ocorrência do óbito (Erechim, RS, ) Óbitos Variáveis Vivos ao final do seguimento relacionados ao câncer de próstata não relacionados ao câncer Casos (n) % 79,3 11,4 9,4 Fonte: Dados da pesquisa (2011)

81 80 Figura 5: Curva de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica em anos da coorte de pacientes portadores de câncer de próstata Fonte: Dados da pesquisa (2011) A Figura 6 apresenta as curvas de sobrevida global doença-específica em relação à faixa etária dos pacientes da coorte estudada. A sobrevida mediana global doença-específica foi estimada em 11,43 anos (IC 95%: 9,06-13,79). A faixa etária 1 (indivíduos com idade inferior a 60 anos) foi composta por 102 pacientes (12,9%) do total da amostra e apresentou a mediana de sobrevida global doença-específica estimada em 9,87 anos (erro-padrão: 0,000) e estimativas de sobrevida em 5 anos e 10 anos de 93,6% e 78,2 %, respectivamente. A faixa etária 2 (indivíduos com idade entre 60 anos até 75 anos) foi composta por 489 pacientes (61,8%), apresentou sobrevida mediana estimada de 13,32 anos (IC 95%: 7,33-19,30) e estimativas de sobrevida em 5 anos de 87,1% e 59,3% em 10 anos. A faixa etária 3 (indivíduos com idade superior a 75 anos) foi composta por 200 pacientes (25,3%), tendo apresentado sobrevida mediana de 10,16 anos (IC 95%: 3,90-16,43) e estimativas de sobrevida de 72,8% em 5 anos e 47,2% em 10 anos. O teste de log-rank global

82 81 não rejeita a hipótese de semelhança (paralelismos) entre as três distribuições de sobrevida (X 2 :4,365;p=0,113). Por outro lado, a comparação entre as curvas par a par rejeita a hipótese de semelhança entre as curvas do estrato 1 e do estrato 3 (X 2 :3,692;p=0,055). Figura 6: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com a faixa etária Fonte: Dados da pesquisa (2011) A Figura 7 apresenta as curvas de sobrevida estratificadas de acordo com a raça. Em relação à raça branca, foram identificados 632 pacientes que apresentaram uma sobrevida mediana estimada de 11,42 anos (IC 95%: 9,48-13,36). Foram identificados somente 16 pacientes da raça negra e 2 pacientes de outras raças, sendo que a sobrevida mediana desses estratos não foi possível ser estimada. O teste de log-rank global não rejeita a hipótese de semelhança (paralelismos) entre as três distribuições de sobrevida (X 2 :0,456;p=0,929). A comparação entre as curvas par a par não rejeita a hipótese de semelhança

83 82 (paralelismo) entre as curvas da raça branca e da raça negra (X 2 :0,022;p=0,822), da mesma forma entre as curvas da raça branca e outras raças (X 2 :0,660;p=0,416) e entre as curvas da raça negra e outras raças (X 2 :0,563;p=0,453). Figura 7: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com a raça Fonte: Dados da pesquisa (2011) O registro sobre o histórico ou o antecedente familiar de câncer foi uma variável estudada que não rejeitou a hipótese de igualdade (paralelismo) entre as curvas de sobrevida entre os grupos (teste X 2 :1,011;p=0,799) (Figura 8). A estimativa mediana de sobrevida global doença-específica na coorte estudada para os pacientes que apresentavam histórico de câncer de próstata na família foi de 10,28 anos (IC 95%: 7,42-13,14). Os pacientes com histórico familiar de outros tipos de câncer apresentaram uma estimativa mediana de sobrevida global doençaespecífica de 13,54 anos (erro-padrão=0,000) e de 13,32 anos (erro-padrão=0,000) para os pacientes que não apresentavam antecedente de câncer na família. A comparação entre as curvas par a par não rejeitou a hipótese de semelhança

84 83 (paralelismo) entre as curvas dos pacientes com antecedente de câncer de próstata e dos pacientes com antecedente de outros tipos de câncer (X 2 :0,000;p=0,988), da mesma forma entre as curvas pacientes com antecedente de câncer de próstata e dos pacientes sem antecedente de câncer (X 2 :0,003;p=0,957) e entre as curvas dos pacientes com antecedente de outros tipos de câncer e dos pacientes sem antecedente de câncer (X 2 :0,000;p=0,999). Figura 8: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificadas de acordo com o histórico familiar de câncer Fonte: Dados da pesquisa (2011) Para a estimativa da sobrevida global doença-específica a partir da curva de Kaplan-Meier estratificada de acordo com o estágio clínico (TNM), foram agrupados os estágios I e II, que representam a doença localizada e mantidos os estágios clínicos III e IV, que representam a doença localmente avançada e a doença metastática, respectivamente. O tempo mediano de sobrevida para a doença localizada (EC I e II) foi de 11,42 anos (IC 95%: 8,41-14,34), sendo que as estimativas de sobrevida global doença-específica foram de 91,2% em 5 anos e de

85 84 67,4% em 10 anos. No estágio III (doença localmente avançada), o tempo médio de sobrevida foi de 11,66 anos (IC 95%: 9,87-13,45). A estimativa de sobrevida superou os 50% ao longo dos quatorze anos de seguimento. As estimativas de sobrevida foram de 87,5% em 5 anos e 58,5% em 10 anos. No estágio IV (doença metastática), o tempo mediano de sobrevida foi de 5,73 anos (IC 95% 4,98-6,48) e as estimativas de sobrevida em 5 e 10 anos foram de 57,1% e 27,4%, respectivamente, como demosntra a Figura 9. A hipótese de semelhança entre as curvas (paralelismo) foi rejeitada (X 2 log-rank:64,395; p<0,001). Por outro lado, o teste de log-rank par a par não rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 2 (X 2 log-rank:0,004; p=0,951), mas rejeitou a hipótese de semelhança entre as curvas dos estadiamentos 1 e 3 (X 2 log-rank:56,522; p<0,001) e estadiamentos 2 e 3 (X 2 log-rank:23,328; p<0,001). Figura 9: Curvas de sobrevida global (Kaplan-Meier) doença-específica estratificada de acordo com estadiamento clínico (TNM) Fonte: Dados da pesquisa (2011) Para estimar a sobrevida global doença-específica a partir da curva de Kaplan-Meyer de acordo com o escore de Gleason, foram agrupados os clássicos grupos de riscos conforme a diferenciação histológica. O risco baixo foi representado

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