Avanços Terapêuticos no Diabetes Mellitus. Profa. Fernanda Oliveira Magalhães Junho 2014

Transcrição

1 Avanços Terapêuticos no Diabetes Mellitus Profa. Fernanda Oliveira Magalhães Junho 2014

2 Diabetes Mellitus Primeiros relatos pergaminhos 1550 a.c. descobertos em 1862, em Luxor, na tumba de membro da realeza. III d.c. Areteo da Capadócia Ásia menor derivado do grego diabeinein fluir através de um sifão 1 o a usar sistematicamente a palavra. Gradualmente anexou palavra latina: para mel - Mellitus

3

4

5 Evolução tecnológica no tratamento do diabetes tipo 1 Bombas de insulina Sensor de glicose leitura continua Glicosímetros Sistemas Integrados: Bomba/Glicosímetro/Software Glicosúria Insulina NPH Sequência da Insulina Descobrimento da insulina Insulina UR Insulina basal plana A1c DCCT UKPDS Guardian RT 1900s Páncreas Artificial Sistema Integrado Bomba & CGMS & Software

6 Frederick Banting and Charles Best 1922

7

8

9

10 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

11 Análogos de Insulina Permitir mimetizar o perfil fisiológico normal da insulina durante as 24 horas. Usados no diabetes tipo 1 e tipo 2. Tendência à associação de antidiabéticos e insulina. Análogos de ação ultrarrápida melhor controle pós-prandial (lispro - Humalog, aspart - Novorapid, glulisina - Apidra) Análogos de longa duração insulina basal ideal (Glargina - Lantus, Detemir - Levemir)

12

13 Eficácia, segurança e tolerabilidade Glargina e detemir Níveis de redução de hemoglobina glicada semelhante aos da NPH. Reduções significativas de hipoglicemia, principalmente noturnas e graves. Impacto reduzido no ganho de peso. Análogos Ultrarrápidos Maior possibilidade de controle glicêmico ideal. Possibilidade de uso junto às refeições, com baixo risco de hipoglicemia tardia

14 Tresiba Insulina degludec Duração de ação de 42 horas Insulina diária, uma vez ao dia, para adultos com diabetes. Baixo risco de hipoglicemia noturna comparada com insulina glargina Foi aprovada para uso em DM1 e DM2 em 21 de Janeiro de 2013 pela Comissão Européia.

15 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

16 O que é um sistema de infusão contínua de insulina? Dispositivo que envia automaticamente microdoses de insulina (0,05 a 0,1ui), sem formar depósitos no SC, em dose basal contínua em 24 h Permite o envio de doses de bolus da mesma insulina (ultra-rápida) antes das refeições ou para doses de correção de hiperglicemia a qualquer momento.

17

18

19 EVOLUÇÃO DOS SISTEMAS DE INFUSÃO DE INSULINA

20

21 Composição de um sistema de infusão Bomba Reservatório de insulina Cateter Cânula / aplicador

22 Componentes e suas funções Reservatório é preenchido de insulina ultra-rápida e conectado ao conjunto de infusão. CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1983; 32(31): ,412.

23 O conjunto de infusão é a conexão entre a bomba de insulina e o corpo CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1983; 32(31): ,412.

24 Sítios de aplicação Abdômen Flancos Nádegas Braços / Coxas

25 Indicações Atingir objetivos metabólicos (glicemia pré e pós-prandial, A1c) e diminuir a variabilidade glicemica Hipoglicemias (assintomáticas/noturnas/severas) Aumentar flexibilidade na rotina alimentar e em práticas esportivas Crianças (favorecer crescimento normal/infusão em microdoses precisas) Melhorar qualidade de vida e aderência ao tratamento Gestação e diabetes

26

27 Bombas de Insulina Paradigma

28 Terapia com Sistema de Infusão Contínua de Insulina (SICI) Accu-Chek Combo Experience what s possible.

29 Bolus MDI SICI Em apenas 3 passos: junho de 14

30 SICI Accu-Chek Combo Vantagens na forma de aplicação junho de 14

31 SICI Accu-Chek Combo Qualidade de vida Mais estabilidade Menos hipoglicemias Maior flexibilidade Melhor qualidade de vida junho de 14

32 CGMS -Sistema de Monitorização Contínua de Glicose -

33 Componentes do Sistema Sensor SenSerter Monitor Com-Station Software Shower Pak -

34 Glicose (mg/dl) Diário Típico de Paciente Glicemia Bolus Insulina :00 a.m. Café manhã 6:00 a.m. Almoço 12:00 Jantar 6:00 p.m. Antes dormir 10:30 p.m. -

35 Glicose (mg/dl) Gráfico CGMS Glicemia Medições do Sensor Bolus Insulina ilustração :00 a.m. Café manhã 6:00 a.m. Almoço 12:00 Jantar 6:00 p.m. Antes dormir 10:30 p.m. -

36 CSII melhora o controle glicêmico em adultos Tipo 1 CGMS System Gold Pré e Pós-bomba de insulina K.V. N and H in AM, dinner, bedtime K.V. After 6 wks on Insulin Pump Therapy PRÉ-BOMBA PÓS-BOMBA Case Study Submitted February 26, 2003 Christine Valenta, R.N., M.P.H., C.D.E., Diabetes Management Consultant for Medtronic MiniMed.

37 Novo CGMS Guardian Monitor sem cabo Transmissão por RF Alarme para hipo e hiperglicemia Uso doméstico Aprovado pelo FDA -

38 Paradigma Real Time Radiofrequência Duas glicemias/dia para calibração do sistema

39 MiniMed Paradigm Veo System A new era in diabetes management Primeira Bomba de Insulina com Monitorização Contínua de Glicose com mecanismo de suspensão automática de infusão de insulina Sistema Semi-Fechado. Eu tenho diabetes, chamar emergência

40 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

41 Transplante de Pâncreas Três categorias de transplante: duplo de rins e pâncreas simultaneamente - 80% das cirurgias proteção contra a rejeição. pâncreas após rim - 15% das cirurgias só de pâncreas - 5% das cirurgias

42 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

43 Insulina inalada Trata-se de uma insulina ultra-rápida, podendo ser usada em DM1 e DM2. Re-submetido ao FDA em out/2013. Com um nome comercial de Afrezza (Mannkind Corporation), o seu perfil de ação mimetiza a resposta insulínica normal precoce, observada em indivíduos normais, após a alimentação.

44 Avanços Terapêuticos DM Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

45 Insulina Oral - ORMD 0801 As pesquisas mais promissoras são da empresa Oramed, de Jerusalém. Foi desenvolvida uma cápsula de insulina ingerível. Foi aprovado em 2013, pelo FDA teste com 147 pacientes com diabetes tipo 2 nos EUA, e um grande estudo clínico está próximo.

46 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

47 MD Logic Artificial Pancreas System Schneider Children s Medical Center (SCMC) at the Kibbutz Ma aleh Hahamisha Hotel outside Jerusalem. THE DIABETES WIRELESS AP CONSORTIUM (DREAM)

48

49

50 Novos dispositivos

51 Monitores de Glicose - ibgstar

52 Softwares para glicosímetros

53 Caneta Safe-Inject (injetor de insulina sem agulha)

54 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

55

56

57 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

58 Transplante de Ilhotas Protocolo, desenvolvido por pesquisadores da Universidade de Alberta, em Edmonton, no Canadá, em 2000, introduziu um novo esquema de drogas imunossupressoras, que não utiliza corticosteróides, associado à infusão intra-hepática de grande massa de ilhotas. Sucesso de 90% no 1o ano e 5% no quinto ano

59

60

61 Avanços Terapêuticos DM 1 Análogos Insulina Bomba de Infusão de Insulina Transplante de Pâncreas Perspectivas: Novos análogos Insulina Inalada Insulina Oral/Nasal Pâncreas Artificial Tratamento Imunológico Transplante de Ilhotas Transplante de células tronco

62

63

64

65

66

67 Diabetes Mellitus tipo 2 Avanços Terapêuticos

68 ANTIDIABÉTICOS ORAIS DM2 Sulfoniluréias Glinidas Biguanidas Inibidores da alfa-glicosidase intestinal Tiazolinedionas Incretinomiméticos e Inibidores de DPP-IV Inibidores da SGLT2 (Cotransportador de Sódio-Glicose)

69 Carboidrato Ação Secretagoga sulfoniluréias, glinidas Insulina Glicemia Diminuição absorção intestinal (acarbose) Diminui a lipólise excessiva e reduz os ácidos graxos livres Diminui a produção hepática de glicose Melhora a captação de glicose mediada pela insulina Glitazonas e Biguanidas

70 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV SGLT2 inhibitors Inibidores do cotransportador de glicose-sódio Pespectivas: Amilina Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

71 Incretinas e Diabetes tipo 2 GLP-1 e GIP contribuem com 60% a 70% da resposta da insulina pósprandial em indivíduos sadios. No diabetes tipo 2 disfunção de células b. Disfunção de células a menor supressão da liberação do glucagon, resultando em aumento da produção hepática de glicose.

72 Fatores genéticos e ambientais Resistência insulínica Insulina Função pancreática normal Pâncreas saudável Insulina suficiente Glucagon apropriado Tolerância normal à glicose captação reduzida de glicose maior necessidade de insulina (mec. compensatório) maior trabalho das células b Disfunção da ilhota pancreática Insulina insuficiente Glucagon excessivo Pâncreas doente = Intolerância à glicose e progressão para DM2 DM2 = diabetes mellitus tipo 2 Polonsky KS. N Engl J Med. 1996; 334: 777 Monnier et al. Eur J Clin Investigation. 2006; 36 : 231

73 Hormônios produzidos no intestino após ingestão alimentar. Principal função: estimular a produção de insulina pelas células b, de forma glicose-dependente, e suprimir a produção de glucagon pelas células α pancreáticas. Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36:

74 Ações do GLP-1 SNC: Promove a saciedade Reduz o apetite Fígado: Diminui o débito de glicose por reduzir a secreção de glucagon Estômago: Diminui o esvaziamento gástrico Células α: Reduz a secreção de glucagon Células β: Estimula a secreção de insulina glicose dependente Em modelos animais: aumenta a massa de células β

75 Incretinas Análogos GLP-1 (Incretinomiméticos) Exenatida (Byetta ) Liraglutida (Victoza ) Exenatida LAR (Bydureon ) Lixesenatide (Lyxumia ) Inibidores da DPP-4 Vildagliptina (Galvus) Fosfato de Sitagliptina (Januvia) Saxagliptina (Onglyza) Linagliptina (Trayenta)

76 Exenatida - Byetta Gila monster sua saliva produz proteina semelhante ao GLP-1 exendin-4. Desenvolvido Exenatida (Byetta) Via de administração - subcutâneo Exendin-4

77 Liraglutide (Victoza ) Análogo de GLP-1 com 97% de homologia com GLP-1 endógeno. Redução de 0,9 a 1,1% na HgA1C. Redução de peso (média de 3 Kg em 9 a 104 semanas). Dose única diária - injetável Efeitos colaterais: Náuseas e diarréia leves a moderadas, transitórias. Efeitos colaterais menores

78

79 Novos Análogos GLP-1 Exenatida LAR - Bydureon Lixisenatide - Lyxumia Albiglutida 30 mg 1 vez/semana

80 Exenatida LAR - Bydureon

81 Lixisenatide (Lyxumia ) Injeção única ao dia, particularmente útil para controle de glicemia pósprandial. Dois maiores benefícios: perda de peso e baixo risco de hipoglicemia.

82 Incretinas Análogos GLP-1 (Incretinomiméticos) Exenatida (Byetta) Liraglutida (Victoza) Exenatida LAR (Bydureon) Lixesenatide (Lyxumia) Inibidores da DPP-4 Fosfato de Sitagliptina (Januvia) Vildagliptina (Galvus) Saxagliptina (Onglyza) Linagliptina (Trayenta)

83 Inibidores DPP-IV + metformina Janumet (Sitagliptina + Metformina 50/500; 50/850; 50/1000 Galvus-Met (Vildagliptina + Metformina) 50/500; 50/850; 50/1000 Kombiglyze XR (saxagliptina + Metformina XR) 5/500; 5/1000; 2,5/1000 Trayenta Duo 2,5/500; 2,5/1000; 2,5/850

84 Inibidores da DPP IV Vildagliptina, Sitagliptina, saxagliptina e linagliptina DPP-4 - Enzima que degrada o GLP-1 e GIP. Aumento da concentração do GLP-1 e GIP. Aumentam a relação insulina/glucagon de modo dependente da glicose. Melhora da função das células das ilhotas e o controle glicêmico. Diminui a degradação do fibrinogêneo e TNf- a.

85 Inibidores de DPP-IV Sitagliptina, Vildagliptina, Saxagliptina Linagliptina Alogliptina Melogliptina

86

87 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV SGLT2 inhibitors Inibidores do cotransportador de glicose-sódio Pespectivas: Amilina Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

88 Dapagliflozina (Forxiga) Dapagliflozina inibe o subtipo 2 do co-transportador de glicosesódio (SGLT2), que é responsável por, ao menos, 90% de reabsorção de glicose no rim. Bloqueio do transportador causa aumento da eliminação renal da glicose. Foi aprovado pelo FDA no início de 2013 Brasil abril 2014.

89 Dapaglifozina (Forxiga) Perda de peso (média 5 Kg) com perda de massa gorda. Mecanismo independente da insulina. Aumenta excreção de Sódio diminui a PA. (média 6 mmhg) efeitos pleiotrópicos. Menor risco de hipoglicemia que as sulfoniluréias.

90 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV SGLT2 inhibitors Inibidores do cotransportador de glicose-sódio Pespectivas: Amilina Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

91 Amilina Hormônio polipeptídico de 37 aminoácidos. Tem homologia com CGRP (peptideo do gene-semelhante à calcitonina), calcitonina e adrenomedulina. Produzido pelas células b pancreáticas juntamente com a insulina, pelo estímulo nutricional CHO. Tem papel no controle glicêmico.

92 Amilina - Acetato de Pramlintide (Symlin) Suprime glucagon. Diminui a glicemia pós-prandial. Diminui o tempo de enchimento gástrico. Diminui o peso. Efeitos colaterais: náuseas. Efeito em esvaziamento gástrico e motilidade intestinal. Symlin foi aprovado pelo FDA para uso em diabéticos tipo 1 e tipo 2. Resulta na perda do peso, permite que os pacientes usem menos insulina, abaixa os níveis glicose.

93 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV Pespectivas: SGLT2 inhibitors Inibidores do cotransportador de glicose-sódio Amilina Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

94 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV Pespectivas: SGLT2 inhibitors Inibidores do cotransportador de glicose-sódio Amilina Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

95 Avanços Terapêuticos Antidiabéticos Orais Incretinas Análogos de GLP-1 Inibidores de DPP-IV Pespectivas: Novos agonistas PPAR-gama Amilina Tratamento Imunológico Antagonista do receptor de glucagon Inibidores enzimáticos Cirurgia para Diabetes tipo 2 (Cirurgia Metabólica)

96 Cirurgia bariátrica X Cirurgia metabólica Cirurgia Bariátrica: Portadores de obesidade mórbida em duas situações: 1 - IMC 40, em falência do tratamento clínico; 2 - IMC 35 na vigência de co-morbidades (dentre estas DM2) Cirurgia Metabólica DM2 e IMC < 35 FDA aprovou em 2011 a cirurgia bariátrica para diabéticos com IMC entre 30 e 35 sem controle glicêmico com tratamentos habituais. No Brasil os critérios não

97 Cirurgia Metabólica Sergio Santoro (SP) jejunectomia parcial e bipartição do transito intestinal, em indivíduos com IMC entre 30 e 35. Fábio Milleo (PR) 10 pacientes com IMC < 30 - omentectomia com jejunectomia associada, sem gastrectomia, bipartição ou exclusão do duodeno, com resolução do Diabetes em 6 casos e melhora nos outro 4.

98 Cirurgia Metabólica Ricardo Cohen (SP - USP) Presidentes da Soc. Brasileira e Cirurgia Bariátrica exclusão duodenal com gastrectomia vertical. 56 pacientes, com 38 com IMC < 30. Todos usuários de insulina, a suspenderam após a cirurgia, com resolução em 65% (HbA1C < 6,5 sem medicamentos) e melhora em 35% (HbA1C < 6,5 com poucos medicamentos). Perda de peso de 6 ± 2,7% do peso total.

99 Cirurgia Metabólica Áureo Ludovico de Paula (GO) transposição ileal, associada a gastrectomia vertical, associadas ou não à exclusão duodenal, e simpatectomia regional para diminuir a secreção do glucagon. 208 pacientes com DM2 e IMC < 30, conseguimento médio de 34,8 meses, com índice de resolução de 91,4% e índice de melhora de 8,6%. Perda de peso médio de 18,3%, morbidade de 13,9% e mortalidade de 0,48%. Aumento do GLP-1 e diminuição da

100 Cirurgia Metabólica Prof Eduardo Crema (MG) 20 pacientes com: Idade de 21 a 60 anos, Diabetes tipo 2 (há mais de 2 anos), IMC de 26 a 35, Insulino dependentes, Peptídeo C 1, ASA 1, 2 e 3

101 Resultados parciais 20 pacientes insulino-dependentes Sem insulinoterapia Com insulinoterapia 14 casos 06 casos 5 sem medicação 9 com antidiabético oral Dose pré 47,07 U/dia Dose Pós 9,83 U/dia (150-30) (44-14) * Acompanhamento de 48 meses

102 Cirurgia Metabólica Posição da SBD ainda requer validação definitiva, dependendo de estudos clínicos experimentais multicêntricos de longo prazo, com comparativo com tratamento clínico intensivo. AINDA É EXPERIMENTAL.

103 Betatrophin: A Hormone that Controls Pancreatic β Cell Proliferation Peng Yi 1, Ji-Sun Park 1 and Douglas A. Melton 1,, 1 Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard Stem Cell Institute, Howard Hughes Medical Institute, Harvard University, 7 Divinity Avenue, Cambridge, MA 02138, USA Copyright 2013 Elsevier Inc. All rights reserved. Cell, Volume 153, Issue 4, , 25 April 2013 doi: /j.cell

104 Highlights Betatrophin causes a specific increase in pancreatic β cell replication Betatrophin is a secreted protein expressed in liver and fat The increase in β cell replication and mass improves glycemic control Summary Replenishing insulin-producing pancreatic β cell mass will benefit both type I and type II diabetics. In adults, pancreatic β cells are generated primarily by self-duplication. We report on a mouse model of insulin resistance that induces dramatic pancreatic β cell proliferation and β cell mass expansion. Using this model, we identify a hormone, betatrophin, that is primarily expressed in liver and fat. Expression of betatrophin correlates with β cell proliferation in other mouse models of insulin resistance and during gestation. Transient expression of betatrophin in mouse liver significantly and specifically promotes pancreatic β cell proliferation, expands β cell mass, and improves glucose tolerance. Thus, betatrophin treatment could augment or replace insulin injections by increasing the number of endogenous insulin-producing cells in diabetics.

105 Só come peixe, nado o dia inteiro, não tenho stress e sou obesa

106