Patologia Geral. Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto - USP Faculdade e Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP INFLAMAÇÃO

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1 Inflamação Teresa Lamano/2008 Patologia Geral Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto - USP Faculdade e Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto - USP INFLAMAÇÃO Profa. Dra. Teresa L. C. Lamano Ribeirão Preto

2 Inflamação Teresa Lamano/ A inflamação é uma resposta dos tecidos conjuntivos vascularizados às agressões de diversas naturezas (infecções microbianas, queimaduras, radiações, traumatismos mecânicos, toxinas, substâncias cáusticas, presença de tecido necrótico etc.), visando a destruir, diluir ou limitar a disseminação do agente agressor. Infecção, isto é, a invasão e multiplicação de microrganismos nos tecidos, é um dos tipos de agressão que podem desencadear uma resposta inflamatória. Além da função voltada para a defesa contra agentes agressores, a resposta inflamatória deflagra uma série de fenômenos que têm início durante suas primeiras fases mas atingem o auge após a eliminação do agente agressor, e que visam o reparo dos tecidos lesados. INFLAMAÇÃO DEFESA + REPARO Com a agressão dos tecidos são liberados mediadores químicos que provocam dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade dos capilares e vênulas, o que permite um maior afluxo de sangue para a área agredida, bem como a exsudação (extravasamento) de líquido, proteínas e células de defesa para o espaço intersticial. Com a exsudação líqüida, que resulta no edema inflamatório, o sangue torna-se gradativamente mais viscoso, pelo aumento da concentração de hemácias, e a corrente circulatória dos pequenos vasos torna-se cada vez mais vagarosa, culminando com a estase sangüínea (pequenos vasos dilatados e repletos de hemácias). Ao mesmo tempo, ocorre a migração dos leucócitos através da parede vascular para o espaço intersticial (diapedese ou emigração leucocitária). Os fenômenos citados acima são inespecíficos, isto é, constituem a fase inicial (aguda) de qualquer tipo de resposta inflamatória, e são denominados de fenômenos vasculares-exsudativos. 1. FENÔMENOS VASCULARES-EXSUDATIVOS O primeiro evento desencadeado pela ação do agente agressor é uma contração arteriolar transitória, que dura poucos segundos. Segue-se a liberação de mediadores químicos (por exemplo, as prostaglandinas) que provocam a dilatação das arteríolas, ocasionando aumento do fluxo de sangue para os capilares e

3 Inflamação Teresa Lamano/ vênulas da região (hiperemia ativa). Conseqüentemente, ocorre a dilatação desses pequenos vasos e o aumento da pressão hidrostática intravascular suficiente para promover maior exsudação de líqüido e cristalóides. Ao mesmo tempo, a liberação de outro grupo de mediadores químicos (histamina, bradicinina, leucotrienos, anafilatoxinas etc.) provoca aumento da permeabilidade das vênulas, que resulta na exsudação de um líqüido plasmático rico em proteínas. O aumento da permeabilidade venular, que leva à formação do edema inflamatório, é a marca registrada da inflamação aguda Aumento de Permeabilidade Venular Edema Os capilares e vênulas são livremente permeáveis à água e às pequenas partículas do sangue (sais minerais, aminoácidos, glicose, vitaminas etc.), mas não às proteínas. O aumento de permeabilidade, responsável pela formação do edema inflamatório, significa o aumento de permeabilidade às proteínas sangüíneas. Em resposta às substâncias vasoativas liberadas no sítio da inflamação as células endoteliais se contraem, aumentando o tamanho das junções (poros) entre elas e permitindo o extravasamento de proteínas que normalmente estariam impedidas de sair dos vasos. Quando isto acontece, altera-se o equilíbrio hidrodinâmico resultante da contraposição das pressões osmótica e hidrostática do espaço intersticial e do interior do vaso: a dilatação arteriolar provoca aumento do fluxo de sangue, levando ao aumento da pressão hidrostática no interior dos capilares e vênulas, o que contribui para o aumento da filtração de líquido para o espaço intersticial; o aumento de permeabilidade, que acomete principalmente as vênulas, permite a exsudação de proteínas, fato que determina diminuição da pressão osmótica no interior dos vasos e seu aumento no líquido intersticial; o equilíbrio hídrico perturbado dessa maneira leva à formação de maior quantidade de líquido intersticial, dando origem ao edema inflamatório;

4 Inflamação Teresa Lamano/ o líqüido de edema tende a ficar retido, pois a maior pressão osmótica do espaço intersticial dificulta seu retorno (drenagem) para os vasos sangüíneos e linfáticos. O líqüido de edema rico em proteínas sangüíneas, principalmente em albumina, se apresenta ao exame histológico homogeneamente corado de rosa e recebe o nome de exsudato seroso. Ao permanecer retido no espaço intersticial, é importante para a diluição do agente agressor, diminuindo seu potencial lesivo, além de servir de veículo para mediadores inflamatórios de origem sangüínea. exsudato seroso diluição do agente agressor + transporte de mediadores Nas agressões de grande intensidade pode ocorrer um aumento acentuado da permeabilidade vascular, permitindo a exsudação de proteínas de maior peso molecular, como o fibrinogênio, que coagula formando massas compactas e grosseiras de fibrina (e não uma coleção líqüida, como no edema). Esse exsudato, denominado exsudato fibrinoso, forma uma malha que delimita o foco inflamatório e tende a limitar a disseminação de microrganismos, dificultando inclusive sua drenagem por via linfática, que poderia ser um fator de veiculação do agente infeccioso para outras áreas do organismo. O exsudato fibrinoso é importante, também, para revestir provisoriamente as superfícies epiteliais ulceradas, constituindo a pseudomembrana fibrinosa. Além disto, ele constitui o substrato físico e químico necessário para que, numa fase porterior do processo inflamatório, aconteça o reparo. exsudato fibrinoso limita disseminação do agente agressor + revestimento de áreas ulceradas + substrato para o reparo A experimentação em laboratório tem mostrado que o edema inflamatório pode apresentar variações em seu tempo de instalação e/ou duração, dependendo da natureza ou intensidade da agressão, bem como em resposta a mediadores vasoativos específicos. O edema inflamatório mediado pela histamina é imediato e de curta duração (resposta imediata transitória), atingindo um pico por volta de 5-10 minutos e diminuindo rapidamente a partir daí. O aumento de permeabilidade decorre da contração das células endoteliais das vênulas, provavelmente por serem os vasos com maior quantidade de receptores para este mediador. Outros

5 Inflamação Teresa Lamano/ mediadores também provocam contração das células endoteliais de vênulas e aumento de permeabilidade, porém o edema resultante apresenta algumas diferenças no tempo de instalação e na duração. O edema retardado prolongado tem uma latência entre a agressão e sua instalação e uma duração de várias horas ou mesmo dias. A agressão térmica moderada provoca edema após minutos, que atinge o máximo após 4 horas e tem duração total de cerca de 8 horas, sendo mediado muito provavelmente pela bradicinina. O edema pode também instalar-se subitamente e manter-se por tempo prolongado, chegando a permanecer por vários dias (resposta imediata mantida), em situação de agressão grave (queimadura severa, algumas toxinas bacterianas) que ocasiona necrose das células endoteliais de capilares, vênulas e arteríolas. Nesses casos, o edema dura o tempo necessário para o trombosamento ou o reparo das paredes vasculares. Esses padrões de edema inflamatório constituem modelos experimentais e devem coexistir em muitas respostas inflamatórias humanas, nas quais há uma gradação de gravidade a partir do local da agressão. Uma observação experimental importante é que o edema é normalmente de pequena intensidade em resposta à ação exclusiva dos mediadores de aumento de permeabilidade, mas é grandemente potencializado pela presença de substâncias vasodilatadoras, como as prostaglandinas. O edema inflamatório resulta da ação conjunta dos diferentes mediadores da vasodilatação e do aumento da permeabilidade. Existem situações em que o edema não contem (ou é muito pobre em) proteínas plasmáticas, sendo constituído principalmente de água e cristalóides. Este líqúido de edema, transparente ao exame histológico, denomina-se transudato e se forma principalmente em decorrência de outras situações patológicas (insuficiência cardíaca, obstrução venosa, desnutrição etc.) que levam ao aumento da pressão hidrostática intravascular, à diminuição da quantidade de proteínas no sangue ou à obstrução da drenagem linfática, e que serão estudadas no capítulo dos Distúrbios Circulatórios Exsudação de Leucócitos Uma função primordial da resposta inflamatória é levar leucócitos à região agredida, pois muitos deles desempenham papel importante na defesa,

6 Inflamação Teresa Lamano/ fagocitando ou produzindo substâncias que destróem microrganismos e tecidos necróticos, que inativam ou degradam antígenos. Os neutrófilos, monócitos, linfócitos e eosinófilos chegam ao sítio da agressão pela corrente circulatória, atravessam a parede dos vasos e migram em direção ao sítio de agressão. O conteúdo de uma corrente circulatória normal, nos pequenos vasos sangüíneos, está dividido em duas zonas: uma zona periférica ou marginal, em contato com o endotélio, constituída basicamente de soro e livre de células, e uma corrente central, em que se concentram as células sangüíneas (hemácias e leucócitos). À medida em que se forma o edema, a corrente circulatória torna-se progressivamente mais lenta e desenvolve-se a estase, os leucócitos dirigem-se da corrente central para a marginal - denomina-se marginação leucocitária a esse deslocamento. Uma vez na corrente marginal, os leucócitos aderem à superfície endotelial interna, inicialmente de forma individual e transitória (rolagem de leucócitos) e depois formando fileiras de células firmemente aderidas, que pavimentam internamente a parede vascular como os ladrilhos que revestem uma superfície - a esse fenômeno denomina-se pavimentação leucocitária. Os leucócitos que estão aderidos às paredes dos vasos graças à presença de moléculas de adesão, atravessam-na insinuando pseudópodos nas junções entre as células endoteliais e alcançam o espaço intersticial, onde continuam a se movimentar. Sua passagem através da parede vascular acontece principalmente nas vênulas e é denominada emigração leucocitária ou diapedese. O tipo celular que atravessa as paredes vasculares varia em função do tempo e do tipo de agressão: nas primeiras 24 horas após as agressões predominam os neutrófilos, que são progressivamente substituídos pelos monócitos nas próximas horas. No entanto, os linfócitos podem ser as primeiras células a chegar, nas infecções virais, e em alguns tipos de reações de hipersensibilidade os eosinófilos são, desde o início, o principal tipo celular. A explicação para isto deve ser a ativação de diferentes pares de moléculas de adesão e a presença de diferentes fatores quimiotáxicos, nas diferentes fases da resposta inflamatória. Além disso, deve-se considerar que os neutrófilos tem vida curta nos sítios de inflamação, sofrendo apoptose em horas e, a não ser que sejam continuamente recrutados da corrente circulatória, desaparecem num curto período de tempo.

7 Inflamação Teresa Lamano/ leucócitos: marginação pavimentação emigração ou diapedese A aderência entre os leucócitos e o endotélio é possível graças à existência de moléculas complementares (moléculas de adesão e respectivos receptores existentes na superfície dos leucócitos e das células endoteliais) que interagem de forma específica, como chave e fechadura. Elas pertencem a 4 famílias moleculares (as seletinas, integrinas, imunoglobulinas e glicoproteínas) que, por diferentes mecanismos, podem ter sua atividade modulada ou induzida por produtos bacterianos, por mediadores da resposta inflamatória ou mesmo pelos antiinflamatórios. Algumas seletinas não existem no endotélio normal, mas mediadores como a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) induzem sua síntese e expressão na superfície das células endoteliais (indução de moléculas de adesão). Outras seletinas existem em grânulos localizados no interior do citoplasma das células endoteliais e, sob estímulo da histamina e de outros mediadores, elas se redistribuem para a superfície da célula (redistribuição de moléculas de adesão), podendo ligar-se a receptores específicos localizados na superfície de leucócitos. Algumas integrinas presentes na superfície de leucócitos, quando ativadas por fatores quimiotáxicos, passam de uma forma de baixa afinidade para uma forma de alta afinidade pelo receptor específico, localizado na superfície da célula endotelial (aumento da avidez de ligação).a importância desses processos para garantir o sucesso das respostas inflamatórias fica patente em indivíduos portadores de uma deficiência genética da biossíntese de proteínas leucocitárias de adesão, que os torna sujeitos a infecções bacterianas recorrentes. 2. QUIMIOTAXIA E FAGOCITOSE Após a emigração, os leucócitos dirigem-se diretamente para o local da injúria graças à quimiotaxia, uma resposta direcional (locomoção dirigida) orientada por um gradiente químico. A quimiotaxia, que habilita os leucócitos a alcançarem o agente agressor em maior número, num menor período de tempo e com menor gasto de energia, ocorre graças à existência de receptores específicos para agentes quimiotáxicos, localizados em sua superfície. A ligação entre o agente quimiotáxico e

8 Inflamação Teresa Lamano/ o receptor provoca liberação de cálcio das reservas intracelulares e aumento do cálcio citoplasmático, o que deflagra a montagem dos elementos contráteis (actina e miosina), culminando com o movimento amebóide celular. Diferentes agentes, exógenos ou endógenos, exercem quimiotaxia para os diferentes leucócitos: produtos de microorganismos; mediadores plasmáticos (em especial o componente C5a do sistema complemento); produtos das próprias células da inflamação (leucotrienos e algumas citocinas, como a IL-8). quimiotaxia: produtos de microorganismos + C5a + leucotrienos + IL-8 etc. A fagocitose é um processo de ingestão realizado por uma célula e é um fenômeno importante da inflamação, realizada principalmente por neutrófilos e macrófagos. Ao se encontrarem, a partícula a ser ingerida e a célula fagocitária acoplam-se, um fenômeno que exige reconhecimento e fixação. Algumas vezes a célula fagocitária é capaz de reconhecer e ingerir a partícula diretamente, mas na maioria das vezes a fagocitose só é possível após o envolvimento das partículas por opsoninas. As opsoninas são fatores naturais do soro (por exemplo, um fragmento da imunoglobulina G e o fator C3b do sistema complemento) que se ligam a partículas facilitando a fixação de células fagocitárias. Após a fixação, as células fagocitárias emitem pseudópodos que envolvem completamente as partículas dentro de um vacúolo (fagossomo) delimitado por parte da sua própria membrana citoplasmática. Para dentro deste vacúolo são liberados produtos bactericidas e bacteriostáticos, preexistentes ou recém-formados nos lisossomos. A fagocitose culmina com a destruição do agente agressor no interior dos fagolisossomos. Portanto, a fagocitose se dá em três etapas: inicialmente o reconhecimento e fixação do leucócito às partículas/microrganismos, seguida da ingestão das partículas/microrganismos pelo leucócito e, finalmente, da degradação das partículas/microrganismos no interior de fagolisossomos do leucócito. Um mecanismo importante para a destruição de microrganismos no interior dos fagolisossomos é dependente de oxigênio: a fagocitose estimula o consumo de

9 Inflamação Teresa Lamano/ oxigênio e a produção de metabólitos reativos, que são convertidos em peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ). O H 2 O 2, por sua vez, na presença de Cl - é convertido, pela enzima mieloperoxidase, em HOCl. O sistema H 2 O 2 -mieloperoxidase-hocl é o mais potente agente bactericida dos neutrófilos e é também efetivo contra fungos, vírus, protozoários e helmintos. A destruição de microrganismos dá-se também por produtos lisossômicos das células fagocitárias independentes do oxigênio, tais como: proteínas catiônicas, que aumentam a permeabilidade da membrana de microorganismos; lisozima, que hidrolisa e destrói bactérias; lactoferrina, que inibe o crescimento de bactérias (bacteriostática); hidrolases ácidas, que degradam bactérias mortas. Durante a fagocitose, os leucócitos ativados podem liberar para o meio exracelular estes metabólitos tóxicos e também proteases, potencialmente danosos para o tecido. Existem evidências de exocitose e também de extravasamento (regurgitamento) de parte das enzimas lisossômicas e de metabólitos reativos do oxigênio, que contribuem para a destruição de microrganismos mas podem levar à lesão tecidual e amplificar os efeitos do estímulo agressor que desencadeou a resposta inflamatória. Portanto, os próprios leucócitos podem atuar como agente agressor, causando algumas doenças de natureza inflamatória. 3. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO Os fenômenos da inflamação, descritos até aqui, são mediados por um grande número de substâncias de origem sangüínea ou celular. Alguns mediadores estão presentes no sangue na forma de precursores, que necessitam ser ativados para adquirir atividade biológica. Os mediadores de origem celular podem estar armazenados em grânulos citoplasmáticos (por exemplo, a histamina armazenada em grânulos de mastócitos) ou requerem nova formação (como é o caso das prostaglandinas). Muitos mediadores estimulam a liberação de outros mediadores, exercendo uma ação sinérgica (cooperativa), e muitos deles têm vida curta após sua

10 Inflamação Teresa Lamano/ liberação ou ativação (por exemplo, inativação das bradicinina pela cininase e a remoção de metabólitos do oxigênio, por anti-oxidantes). Como a maioria dos mediadores são potencialmente danosos para os tecidos, esses sistemas de regulação/inativação são importantes para manter o equilíbrio das respostas inflamatórias 3.1. Histamina A histamina é armazenada pré-formada em células sangüíneas (basófilos) e em mastócitos do tecido conjuntivo, sendo liberada em resposta direta à agressão ou por ação de outros mediadores da inflamação (como C3a, C5a, IL-1) ou de neurotransmissores (substância P). A histamina provoca contração das células endoteliais das vênulas e é o principal mediador da fase inicial do aumento de permeabilidade e do edema inflamatório. A fase tardia e mais duradoura do edema não é inibida por anti-histamínicos e sua manutenção deve-se a outros mediadores químicos ativados em fases consecutivas da resposta inflamatória Bradicinina A bradicinina é um polipeptídeo que se forma pela clivagem da glicoproteína plasmática cininogênio, por ação da enzima calicreína, é um potente mediador do aumento de permeabilidade venular, além de provocar dilatação arteriolar discreta e dor, quando injetada na pele. A cascata de clivagens proteicas que culmina com a formação da bradicinina tem início com a ativação do fator XII do sistema de coagulação pelo contato com a membrana basal dos vasos sangüíneos, com o colágeno ou com plaquetas ativadas. CASCATA DE CININAS Fator XII (de Hageman) Fator XII a colágeno, membrana basal plaquetas ativadas CASCATA DE COAGULAÇÃO calicreina pré-calicreína XI XIa BRADI CI NI NA cininogênio protrombina trombina FI BRI NA fibrinogênio

11 Inflamação Teresa Lamano/ Sistema Complemento O sistema complemento é constituído por 9 proteínas plasmáticas inativas (C1 a C9), mais os produtos de sua clivagem, num total de 20 componentes, e é ativado por complexos antígeno-anticorpo, por polissacarídeos da superfície de microrganismos etc. A cascata do complemento atua junto do sistema imunológico, produzindo fragmentos protéicos que provocam a lise microbiana (fragmentos C5-9). Além disso, os fragmentos C3a, C3b e C5a atuam como mediadores de fenômenos da inflamação como o aumento de permeabilidade venular, a adesão de leucócitos ao endotélio, a quimiotaxia e a opsonização. O sistema é controlado por inibidores presentes na membrana de células normais, um mecanismo que também permite a distinção entre as células do hospedeiro e os microrganismos, protegendo o organismo contra a lise celular. O sistema complemento pode ser ativado, também, por enzimas proteolíticas presentes nos focos inflamatórios, dentre elas as enzimas lisossômicas de neutrófilos, levando à formação de C5a que exerce quimiotaxia para os próprios neutrófilos. Desta maneira, pode se autoperpetuar o ciclo de emigração dessas células, prolongando sua permanência nas respostas inflamatórias. C5a quimiotaxia neutrófilo ativação sistema complemeno apoptose enzimas lisossômicas

12 Inflamação Teresa Lamano/ Metabólitos do Ácido Aracdônico O ácido aracdônico é um ácido graxo liberado a partir de fosfolipídeos das membranas celulares por ação da enzima fosfolipase em resposta a estímulos mecânicos, químicos ou físicos e também por mediadores da inflamação, como o C5a. Os metabólitos do ácido aracdônico, também denominados eicosanóides, são sintetizados por duas vias enzimáticas: a das enzimas lipoxigenases (LOX), que resulta na formação de leucotrienos e lipoxinas, e a das enzimas cicloxigenases (COX), que leva à formação de prostaglandinas e tromboxanos. Prostaglandinas e leucotrienos são encontrados nos sítios de inflamação, onde participam como mediadores de vários fenômenos. As prostaglandinas estão envolvidas na patogênese da dor e da febre, além de provocar vasodilatação arteriolar e edema. Os leucotrienos são potentes agentes quimiotáxicos para neutrófilos, além de estimular, nestas células, atividades como adesão ao endotélio, produção de radicais livres e liberação de enzimas lisossômicas. Os leucotrienos também provocam aumento de permeabilidade venular, contribuindo para a formação do edema inflamatório. Os medicamentos anti-inflamatórios, analgésicos e anti-térmicos são administrados com o objetivo de controlar os sinais e sintomas exacerbados da resposta inflamatória, como o edema, a dor e a febre, e muitas vezes são utilizados prolongadamente em doenças crônicas de natureza inflamatória. Os corticosteróides são anti-inflamatórios hormonais potentes, que bloqueiam a formação de eicosanóides pela inativação das enzimas fosfolipases. Já os antiinflamatórios não-hormonais ou não-esteroidais (AINEs), tais como os derivados do ácido acetilsalicílico, a indometacina, a dipirona, os diclofenacos, o piroxicam, o rofecoxibe etc., inibem as enzimas COX, bloqueando a síntese de prostaglandinas. Pesquisas laboratoriais recentes voltam-se para a busca de novas drogas, capazes de inibir a síntese dos leucotrienos, ou então de inibidores duais das enzimas cicloxigenases e lipoxigenases.

13 Inflamação Teresa Lamano/ Membrana Celular : Fosfolipídeos anti-inflamatórios hormonais ( glicocorticóides) fosfolipase A 2 ácido aracdônico Lipoxigenases (LOX) LEUCOTRIENOS Cicloxigenases (COX) anti-inflamatórios não-esteroidais permeabilidade Neutrófilos adesão endotelial quimiotaxia radicaislivres enzimas lisossômicas PROSTAGLANDINAS vasodilatação arteriolar dor, febre Faça uma busca bibliográfica para: - enzimas COX-1, COX-2 e COX-3 - prostaglandinas constitutivas e indutivas - tipos de AINEs: inespecíficos, preferenciais e seletivos para COX-2 - efeitos colaterais dos AINEs 3.5. Citocinas Citocinas são proteínas produzidas por uma grande variedade de tipos celulares (células de naturezas epitelial e conjuntiva, células endoteliais, linfócitos e macrófagos ativados etc.) para modular a função da mesma célula que a produziu (controle autócrino) ou de outros tipos celulares localmente (controle parácrino). Alguns termos consagrados pelo uso: linfocinas (citocinas produzidas por linfócitos ativados), monocinas (citocinas produzidas por monócitos), interleucinas (citocinas produzidas por células hematopoiéticas que agem principalmente em leucócitos), fatores de crescimento (citocinas que estimulam a proliferação celular), quimiocinas (citocinas que atuam como agentes quimiotáxicos).

14 Inflamação Teresa Lamano/ Algumas citocinas são particularmente importantes como mediadoras dos fenômenos da inflamação, destacando-se a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que exercem múltiplas ações em células endoteliais (incluindo o estímulo à síntese de moléculas de adesão), estimulam a liberação de neutrófilos para a circulação, desencadeiam a febre e a perda de apetite etc. IL-1 e TNF: importantes citocinas pró-inflamatórias Células Endoteliais: síntese de moléculas de adesão Interleucina 1 (IL-1) fator de necrose tumoral (TNF) febre perda de apetite Neutrófilos: liberação para a circulação 3.6. Óxido Nítrico (NO) O NO é um gás que se forma por ação da enzima NO-sintase (NOS) sobre o amino-ácido arginina, e é liberado nos sítios inflamatórios por células endoteliais e por macrófagos ativados. Ele tem um tempo de vida e um raio de ação muito curtos e, portanto, atua apenas nas células das vizinhanças de sua liberação. Uma função importante do NO na resposta inflamatória é promover o relaxamento da musculatura lisa e conseqüentemente a vasodilatação arteriolar, além de participar da defesa contra infecções por exercer ação antimicrobiana. Faça uma busca bibliográfica para: isoformas constitutiva e indutiva da enzima NOS ( enos, nnos, inos) funções fisiológicas e patológicas do NO RESUMO DOS MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO Como vimos, a agressão desencadeia a liberação de uma grande variedade de mediadores químicos, de origem plasmática ou celular, com múltiplas e complexas atividades, pois muitos deles atuam estimulando a liberação de outros mediadores. A lista de possíveis mediadores aumenta praticamente a cada novo

15 Inflamação Teresa Lamano/ trabalho que enfoca os aspectos bioquímicos da inflamação. O esquema a seguir resume alguns dos que parecem ter relevância in vivo: histamina, C3a, C5a bradicinina, leucotrienos permeabilidade prostaglandinas NO vasodilatação arteriolar IL-1, IL-6, TNF prostaglandinas febre prostaglandinas bradicinina dor C5a, leucotrienos produtos de leucócitos produtos bacterianos quimiotaxia ativação leucócitos Interação leucócito-endotélio enzimas lisossômicas metabólitos reativos O 2 NO lesão tissular IL-1, TNF reações de fase aguda (febre, neutrofilia...) 4. SINAIS E SINTOMAS CARDINAIS DA INFLAMAÇÃO AGUDA A seqüência de eventos descrita até aqui, desencadeada pela ação do agente irritante sobre o tecido, explica a ocorrência dos 4 sinais cardinais da inflamação, enunciados por Celsus, um médico e cientista que viveu na época de Cristo (rubor, tumor, calor e dor), bem como o quinto sinal, introduzido posteriormente por Virchow, um patologista alemão do inicio dos anos 1800 (perda de função). O rubor do tecido inflamado resulta da hiperemia local, determinada pelo aumento do fluxo sangüíneo e dilatação de capilares e vênulas da área envolvida na resposta inflamatória. O tumor (tumefação, inchaço) deve-se ao extravasamento e retenção de líqüido de edema no espaço intersticial da área inflamada. Existem 3 motivos para o ocorrência de dor nos tecidos inflamados (dor inflamatória). Alguns mediadores químicos vasculares, como a bradicinina e a histamina, estimulam as terminações nervosas sensitivas (nociceptores = receptores sensíveis a estímulos potencialmente nocivos), gerando um impulso que se transmite pelo axônio em direção ao sistema nervoso central (medula espinhal e cérebro). As prostaglandinas provocam hipersensibilidade dos

16 Inflamação Teresa Lamano/ nociceptores (diminuem o limiar de excitabilidade), tornando os tecidos inflamados mais sensíveis a estímulos que normalmente produziriam pouca dor (hiperalgesia inflamatória). Além disso, sabe-se que as inflamações que ocorrem em tecidos que se tornam tensos quando relativamente pouco líqüido de edema se acumula neles, tais como os tecidos subcutâneos nas regiões em que a pele é intimamente aderida ao osso, ou em tecidos confinados em cavidades de paredes resistentes, como é o caso da polpa dental, são muito mais dolorosos do que inflamações semelhantes em tecidos que se distendem mais facilmente. Isto deve-se à pressão exercida pelo líqüido de edema sobre as terminações nervosas do tecido inflamado. O aumento local de temperatura (calor) pode ser facilmente percebido em inflamações de tecidos superficiais, e deve-se ao aumento do afluxo de sangue (hiperemia), aliado ao aumento do metabolismo. O aumento sistêmico de temperatura (febre) deve-se à liberação de polipeptídeos denominados genericamente de pirógenos endógenos, dentre eles a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF), que estimulam a síntese de prostaglandinas no centro termorregulador do hipotálamo. Como conseqüência, ocorre a liberação de neurotransmissores simpáticos no centro vasomotor hipotalâmico, desencadeando vasoconstrição periférica, diminuição da dissipação de calor e febre. infecção, toxinas, neoplasias FEBRE IL-1, TNF Hipotálamo anterior (c. termorregulador) prostaglandina dissipação de calor Hipotálamo posterior (c. vasomotor) vasoconstrição periférica Existem evidências de que a febre, bem como os próprios pirógenos endógenos, desempenham um papel na defesa do organismo. Enquanto a elevação da temperatura corpórea tem um efeito danoso direto sobre as bactérias e seus produtos, os pirógenos estimulam a liberação de produtos bactericidas pelos neutrófilos (lisozima e lactoferrina) e estimulam a proliferação de linfócitos T in vitro.

17 Inflamação Teresa Lamano/ A diminuição ou perda de função dos órgãos inflamados é usualmente causada pela inibição reflexa dos movimentos musculares, relacionada com a dor, em adição à incapacidade mecânica que a tumefação pode determinar. Além disso, não só o agente agressor, como também os próprios elementos de defesa, provocam lesão de extensão variada nos tecidos inflamados, levando à diminuição da capacidade funcional do órgão envolvido no processo. 5. CÉLULAS DA REAÇÃO INFLAMATÓRIA Algumas células do organismo desempenham um papel relevante na defesa contra agentes agressores. A maioria delas chega ao local da injúria via corrente sangüínea, como acontece com os polimorfonucleares (neutrófilos e eosinófilos), os monócitos e os linfócitos. Outras constituem aquartelamentos locais de defesa, como os histiócitos (macrófagos móveis) e os linfócitos e plasmócitos dos folículos linfóides, disponíveis imediatamente após a injúria. Algumas dessas células cumprem a função de defesa elaborando substâncias específicas (anticorpos e linfocinas) que neutralizam ou destroem o agente agressor - são os linfócitos e plasmócitos da defesa imunológica. O outro tipo celular desempenha sua função fagocitando e digerindo, no seu interior, o agente agressor. É o caso dos macrófagos e leucócitos polimorfonucleares granulócitos (neutrófilos e eosinófilos) Neutrófilos Os neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares granulócitos (PMN), produzidos na medula óssea e lançados no corrente circulatória. No interior dos vasos constituem duas categorias: os neutrófilos circulantes, que representam cerca de 65% da totalidade dos leucócitos da corrente sangüínea, e os neutrófilos marginais, que permanecem em repouso, ligados ao endotélio vascular. Os neutrófilos são células típicas das inflamações gudas Eles predominam nas primeiras 24 horas após as agressões, constituindo a primeira linha de defesa celular. Os neutrófilos realizam fagocitose e em seguida sofrem apoptose (morte celular programada); portanto, após eles vão sendo progressivamente substituídos pelos monócitos, que sobrevivem por mais tempo.

18 Inflamação Teresa Lamano/ Além disso, os fatores quimiotáxicos para neutrófilos e monócitos são ativados em períodos diferentes da inflamação, mantendo a emigração de monócitos após ter cessado a de neutrófilos. Embora os neutrófilos sejam células características das inflamações agudas eles também podem ser encontrados em inflamações crônicas de longa duração caso persistam bactérias ou tecido necrótico, ou então se eles forem continuamente recrutados por agentes quimiotáxicos. Nas infecções bacterianas observa-se usualmente aumento do número de neutrófilos na circulação (neutrofilia), promovida por fatores como a IL-1 e o TNF, que atuam sobre a medula óssea e levam à liberação de células de reserva. Em cada mililitro de sangue periférico de um adulto sadio, encontram-se de 4 a 9 mil leucócitos circulantes - leucocitose significa um aumento do número dessas células. Uma situação comum de leucocitose refere-se ao aumento do número de neutrófilos (neutrofilia) e significa que se instalou no organismo uma infecção aguda. A diminuição do número de leucócitos circulantes denomina-se leucopenia, e ocorre em condições patológicas como a febre tifóide, em que há lesão da medula óssea, e na agranulocitose, provocada principalmente por sensibilidade do organismo a certos medicamentos. A leucopenia é uma condição patológica grave, pois deixa o organismo à mercê dos microrganismos. Os neutrófilos são células pequenas, incapazes de ingerir fragmentos de células e tecidos e também ineficazes na fagocitose de partículas como carvão, sílica e lipídeos, as quais são mais eficientemente fagocitadas por macrófagos. Os neutrófilos fagocitam principalmente bactérias e, dentre essas, aquelas que realizam parasitismo extracelular, por exemplo os cocos. Os microrganismos que realizam parasitismo intracelular, como algumas bactérias (da tuberculose, brucelose, salmonelose e outras), os fungos, protozoários, vírus e ricketsias, suscitam uma resposta inflamatória mais duradoura, cuja defesa está a cargo de macrófagos, linfócitos e plasmócitos. As granulações citoplasmáticas dos neutrófilos são lisossomos repletos de enzimas digestivas, algumas delas agentes bactericidas ou bacteriostáticos, como a lisozima, a lactoferrina, o H 2 O 2 e as hidrolases ácidas. Existem também proteases neutras (colagenase, elastase, catepsina etc.), que são potencialmente capazes de digerir os próprios elementos tissulares como o colágeno, a fibrina, a elastina e a cartilagem. Em circunstâncias particulares, essas enzimas podem ser liberadas para o espaço extracelular e levar à formação de pus.

19 Inflamação Teresa Lamano/ Formação de Pus. Como já vimos, as enzimas digestivas das células fagocitárias realizam a digestão do material fagocitado no interior dos fagolisossomos e, durante o processo de fagocitose, ocorre o extravasamento (regurgitamento), para o meio extracelular, de parte dessas enzimas, que podem assim contribuir para a lesão tecidual. No entanto, quando o leucócito morre toda a sua bateria enzimática é liberada para o tecido, realizando ainda a importante função de digerir fibrina, restos de células e de bactérias mortas, auxiliando na limpeza da área de inflamação. Nas inflamações agudas os neutrófilos são abundantes e, ao morrerem, liberam para o meio suas enzimas digestivas, entre elas as proteases neutras, capazes de digerir os elementos normais dos tecidos. Contudo, quando isto acontece o tecido está usualmente banhado de líqüido de edema rico em anti-proteases provenientes do soro. Desse modo, na maioria das respostas inflamatórias as proteases neutras liberadas pelos neutrófilos mortos são convenientemente inativadas e não provocam grande extensão de lesão tissular. Este é um processo de controle da resposta inflamatória, que visa a mantê-la dentro de limites em que não venha a ser prejudicial. Nas inflamações agudas da pleura, do peritônio e de outras superfícies serosas, bem como na pneumonia, em que o edema é abundante, não costuma ocorrer digestão do tecido. Quando, no entanto, um irritante violento age sobre um tecido em que há pouco espaço para a exsudação líqüida, um grande número de neutrófilos se acumula num espaço confinado de tecido, liberando grande quantidade de enzimas digestivas. O resultado é a dissolução local de tecido, levando à formação de pus ou exsudato purulento - denomina-se inflamação purulenta aquela em que se forma quantidade significativa de pus O pus é um material semi-sólido constituído dos restos da digestão do tecido e de células de defesa, em sua maioria polimorfonucleares neutrófilos, dos quais a maior parte encontra-se necrosada e com o núcleo fragmentado (piócitos). Os macrófagos estão geralmente presentes fagocitando neutrófilos mortos e restos de tecido necrosado, ocasião em que podem transformar-se em células espumosas (macrófagos com citoplasma volumoso, claro e repleto de gordura fagocitada). Abscesso é uma coleção purulenta localizada, circundada por tecido inflamado densamente infiltrado de neutrófilos (membrana piogênica), que se forma, na maioria das vezes, nas infecções por estafilococos, que são ditas bactérias piogênicas devido a sua capacidada em atrair grande quantidade de neutrófilos que provocam destruição local do tecido. Enquanto a bactéria persistir,

20 Inflamação Teresa Lamano/ mais neutrófilos serão atraídos, mais tecido será liqüefeito e mais pus fresco se formará. Durante a digestão do tecido grandes moléculas são decompostas em moléculas menores, aumentando a pressão osmótica do interior do abscesso e consequentemente atraindo mais água dos tecidos vizinhos. Disso resulta que a pressão interna do abscesso aumenta, muitas vezes fazendo com que o pus abra caminho através dos tecidos, seguindo a linha de menor resistência, formando uma fístula que permite sua drenagem para o exterior. Pode acontecer de o microrganismo ser destruído pelas defesas do organismo antes que o pus seja drenado, e então o pus transforma-se num líqüido estéril, que é absorvido. Caso o volume desse líquido seja muito abundante, pode permanecer e ser encapsulado por um tecido conjuntivo fibroso e, eventualmente, nesses casos pode tornar-se calcificado. O furúnculo é um exemplo de inflamação abscedada da pele, associada aos folículos pilosos. Diferentemente dos estafilococos, os estreptococos costumam provocar respostas inflamatórias disseminadas, sem limites definidos, que se estendem por grandes áreas de tecido. Isto porque eles elaboram fibrinolisina, que destrói a trama de exsudato fibrinoso, e também hialuronidase, que digere a substância cimentante do tecido conjuntivo (ácido hialurônico), dessa maneira disseminando a resposta de defesa. O exame histológico mostra edema abundante e infiltração neutrofílica difusa, com mínima destruição tissular nestas lesões, a formação de pus é rara e pouco significativa. São exemplos de respostas inflamatórias cutâneas desencadeadas por infecção estreptocócica a erisipela e a celulite bacteriana. A forma mais severa de disseminação bacteriana ocorre quando o microrganismo rompe a integridade da parede vascular e penetra na corrente circulatória, desencadeiando a septicemia Fagócitos Mononucleares: Monócitos e Macrófagos Os macrófagos e monócitos pertencem ao Sistema Fagocitário Mononuclear, composto por células do sangue periférico e por células amplamente espalhadas pelos tecidos e cavidades do organismo, especializadas em funções de fagocitose e digestão intracelular. A partir da célula precursora, localizada na medula óssea, formam-se os monócitos, lançados na corrente sangüínea, onde constituem de 4% a 8% dos leucócitos circulantes. Os monócitos circulam por 1 ou 2 dias e invadem os

21 Inflamação Teresa Lamano/ tecidos - a grande maioria dos macrófagos dos focos de inflamação originam-se dos monócitos circulantes. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos tem vida média de vários meses. Os macrófagos são células importantes das inflamações crônicas. Em muitos casos a defesa fagocitária está inteiramente a seu cargo, como nas infecções por vírus, fungos, protozoários, e por bactérias que realizam parasitismo intracelular. Seu arsenal de produtos antimicrobianos inclui: H 2 O 2, lisozima, hidrolases ácidas, NO, interferon (substância antiviral) etc. Os macrófagos são capazes de fagocitar partículas de naturezas variadas e de grande tamanho, como células mortas, restos de tecido necrosado, microrganismos, complexos antígenoanticorpo, partículas de pigmento e carvão etc. Portanto, além da função de defesa, os macrófagos estão também envolvidas na limpeza da área de inflamação. Quando ativados por estímulos internos (produtos de linfócitos T sensibilizados e outros mediadores da inflamação) ou externos (produtos microbianos) aumentam seu metabolismo, passando a secretar produtos biologicamente ativos que atuam como mediadores de numerosos eventos da resposta inflamatória. Os macrófagos também secretam fatores de crescimento que orquestram o reparo dos tecidos danificados durante o processo inflamatório. Esses produtos incluem: IL-1, TNF (citocinas pró-inflamatórias: febre, quimiotaxia para neutrófilos); prostaglandinas e leucotrienos (mediadores vasoativos); fatores de crescimento (capazes de promover a proliferação vascular e fibroblástica, característica do reparo tissular). Macrófagos: defesa, limpeza, secreção de mediadores, reparo Em algumas situações, os macrófagos assumem aspectos e características particulares, recebendo denominações especiais como: a) células espumosas, que são macrófagos que ingeriram gordura resultante da necrose dos tecidos, ficando com o citoplasma amplo e de aspecto espumoso;

22 Inflamação Teresa Lamano/ b) células gigantes multinucleadas, que resultam da fusão de vários macrófagos e podem ser de dois tipos principais: as células gigantes tipo corpo estranho, encontradas freqüentemente ao redor de corpos estranhos grandes e insolúveis como fios de sutura, espinho, fragmentos de vidro. Elas apresentam uma massa citoplasmática volumosa, aleatoriamente ocupada por uma quantidade variável de núcleos irregulares; as células gigantes tipo Langhans, características das doenças inflamatórias granulomatosas (tuberculose, blastomicose sul-americana, lepra, sífilis), apresentam os núcleos dispostos perifericamente em forma de círculo ou ferradura, ficando a área central ocupada por uma massa de citoplasma destinada à digestão de microrganismos fagocitados; c) as células epitelióides são macrófagos modificados, também típicos das reações inflamatórias granulomatosas. Elas apresentam citoplasma abundante e palidamente corado de rosa. A razão dessa modificação, bem como o seu significado, não são ainda completamente compreendidos. As células epitelióides possuem uma atividade fagocitária bem menor que a dos macrófagos comuns e sua ultra-estrutura sugere que elas devam estar adaptadas mais à secreção que à fagocitose. Linfocinas produzidas por linfócitos T ativados (provavelmente o interferon IFN-γ) parecem ser importantes para a transformação de macrófagos em células epitelióides e em células gigantes tipo Langhans (veja detalhes em inflamações granulomatosas, mais adiante) Eosinófilos Os eosinófilos, formados na medula óssea como os neutrófilos, distinguem-se pela granulação de seu citoplasma, que se cora intensamente de vermelho pela eosina, origem de seu nome. Constituem apenas 1 ou 2% dos leucócitos circulantes, mas podem aumentar até 20% ou mais. A eosinofilia, isto é, o aumento do número de eosinófilos circulantes, pode ser encontrada nas reações de hipersensibilidade

23 Inflamação Teresa Lamano/ (por exemplo, asma, urticária, febre do feno) e nas parasitoses (verminoses), quando os eosinófilos emigram dos vasos e se infiltram em grande quantidade pelos tecidos. Os eosinófilos são células típicas das reações imunológicas mediadas pela IgE (reações de hipersensibilidade) e das parasitoses. Nas parasitoses, eles não fagocitam mas aderem firmemente à superfície de parasitas multicelulares, liberando de seus grânulos lisossômicos proteínas capazes de dissolver a membrana dos parasitas Linfócitos e Plasmócitos Ao contrário das células fagocitárias, que ingerem os microrganismos e demais partículas estranhas destruindo-os no interior de fagolisossomos, as células da defesa imunológica (linfócitos e plasmócitos) secretam para o meio substâncias que vão inativar ou destruir o agente agressor. Os linfócitos e plasmócitos são mobilizados nas reações imunológicas e, por razões desconhecidas, também nas reações inflamatórias não-imunológicas (detalhes sobre os diferentes tipos destas células e de sua função específica são objetos do conteúdo da disciplina de Imunologia). Os linfócitos são encontrados circulando no sangue e na linfa. Eles constituem cerca de 30% da população de leucócitos circulantes no sangue de um adulto normal, mas seu número aumenta consideravelmente (linfocitose) nas inflamações crônicas. Os linfócitos aparecem também formando os folículos linfóides nos tecidos conjuntivos das mucosas digestiva, respiratória e urinária, e estão presentes na medula óssea e nos órgãos linfóides (linfonodos, timo e baço). Eles originam-se de células precursoras primitivas da medula óssea, que sofrem proliferação e diferenciação nos órgãos linfóides. Os linfócitos aparecem tardiamente no curso das inflamações, alcançando os tecidos pela emigração através do endotélio vascular e também se locomovendo a partir dos folículos linfóides. Linfócitos e plasmócitos são células típicas das inflamações crônicas. Embora morfologicamente semelhantes, há dois tipos funcionalmente distintos de linfócitos: os linfócitos T (timo-dependentes) e os linfócitos B (timo-

24 Inflamação Teresa Lamano/ independentes). Os linfócitos T diferenciam-se no timo ou mesmo em outros tecidos linfóides (chamados secundários), por ação de hormônios produzidos pelo timo. Os linfócitos B, por outro lado, diferenciam-se nos órgãos linfóides secundários, sem o estímulo dos hormônios do timo. Os linfócitos T e B estão em constante tráfego entre os órgãos linfóides, através do sangue e da linfa, o que lhes dá grande chance de encontrar substâncias estranhas ao organismo (antígenos), quando então eles sofrem proliferação e diferenciação antígeno-dependente nos órgãos linfóides secundários e passam a elaborar substâncias dirigidas à eliminação ou neutralização daquele antígeno particular. Os plasmócitos resultam da diferenciação dos linfócitos B nos tecidos (folículos linfóides, gânglios linfáticos, baço) e aparentemente não penetram nas circulações sangüínea e linfática. Os linfócitos T citotóxicos são células efetoras da resposta imunológica celular (cito-mediada) enquanto os linfócitos B e os plasmócitos são células responsáveis pela resposta imunológica humoral. Na resposta imunológica celular, os linfócitos T citotóxicos elaboram linfocinas que atacam diretamente as células vizinhas, sendo portanto necessária a presença do linfócito no sítio da inflamação, daí o nome de imunidade celular ou mediada por células. A imunidade celular é típica da tuberculose, da rejeição de enxertos e das reações auto-imunes. As linfocinas elaboradas pelos linfócitos T promovem: lise celular com o objetivo de destruir o antígeno; quimiotaxia e estimulação de macrófagos e eosinófilos; inibição da migração de macrófagos, favorecendo a formação de granulomas. Na resposta imunológica humoral, os linfócitos B e os plasmócitos fabricam anticorpos dirigidos contra o antígeno responsável por sua sensibilização. Ela pode ser transferida de indivíduos imunizados para indivíduos não-sensibilizados por meio de soro contendo o anticorpo específico. Os anticorpos são lançados na corrente circulatória e promovem: neutralização do antígeno, formando complexos antígeno-anticorpo; inibição da entrada de vírus às células; ativação do sistema complemento.

25 Inflamação Teresa Lamano/ Algumas linfocinas produzidas por linfócitos ativados vão mediar eventos da resposta inflamatória - dentre elas o interferon-gama (IFN-γ), que é um importante estimulador de macrófagos. Por outro lado, algumas citocinas provenientes de macrófagos ativados (principalmente IL-1 e TNF) ativam linfócitos. Desta maneira, linfócitos e macrófagos têm uma ação cooperativa nas inflamações crônicas. Os macrófagos também participam das fases inicial e final da eliminação do antígeno. Na fase inicial eles fagocitam e destroem grande parte da substância antigênica, retendo em sua superfície uma pequena quantidade, que apresentam de forma concentrada ao linfócito (apresentação do antígeno). Na fase final os macrófagos, e também os eosinófilos, fagocitam os complexos antígeno-anticorpo precipitados, bem como os antígenos cuja viabilidade foi diminuída por ação dos linfócitos citotóxicos, realizando a limpeza da área da inflamação. linfócito ativado linfócito IL-1, TNF macrófago ativado outros mediadores IFN - ϒ macrófago metabólitos do O2 proteases, hidrolases, NO f. quimiotaxia neutrófilos prostaglandinas leucotrienos fatores de crescimento fatores de angiogênese 6. TIPOS DE INFLAMAÇÃO Embora o início da reação inflamatória seja estereotipado e inespecífico, o seu curso posterior depende de fatores associados tanto com o agente agressor quanto com as características do tecido agredido. Assim, conforme sejam a natureza, a concentração ou virulência do agente causal, o seu tempo de atuação sobre as células e tecidos, o tipo de tecido envolvido no processo, a capacidade de defesa, a resistência e o poder de recuperação do organismo, a resposta inflamatória adquirirá aspectos especiais. Por isso, as lesões inflamatórias podem apresentar uma grande

26 Inflamação Teresa Lamano/ variedade de quadros clínicos e histopatológicos, caracterizando os diferentes tipos de inflamação Inflamações Aguda e Crônica : a classificação baseia-se na duração do processo inflamatório e na natureza do infiltrado celular A - Inflamação Aguda A inflamação aguda é estereotipada, isto é, ocorre inespecificamente como resposta a uma grande variedade de agentes lesivos. Ela corresponde aos primeiros eventos da reação de defesa, em que predominam e são geralmente mais acentuados os fenômenos vasculares-exsudativos já descritos: dilatação arteriolar e aumento do fluxo sangüíneo para a região agredida; aumento de permeabilidade ocasionando a exsudação de líqüido e de proteínas plasmáticas e resultando no edema inflamatório; emigração de leucócitos, principalmente neutrófilos. A inflamação aguda caracteriza-se, clinicamente, por alterações locais representadas pelos quatro sinais cardinais: rubor, tumor, calor e dor (esta última geralmente forte e contínua). Dependendo da intensidade e da extensão da resposta inflamatória, podem ocorrer alterações sistêmicas que são desencadeadas por IL-1 e TNF: febre (geralmente alta), aumento da pulsação, aumento do metabolismo orgânico e da degradação protéica, aumento do sono, diminuição do apetite e neutrofilia. A inflamação aguda é, no geral, de curta duração, usualmente poucos dias. Se nessa fase os agentes de defesa forem eficientes em promover a eliminação do agente agressor, a lesão tecidual terá sido de pequena monta e a cura se processa de maneira completa e usualmente sem seqüelas. A resolução (restauração da normalidade) se processa com a neutralização dos mediadores químicos, a drenagem do líquido de edema, a remoção dos resíduos por células fagocitárias e a regeneração do parênquima danificado. Se a lesão tecidual for acentuada, ou caso não haja a remoção adequada do exsudato fibrinoso, forma-se no local um tecido cicatricial fibroso que substituirá o parênquima especializado. Se o agente agressor não for eliminado na fase aguda da inflamação, persistindo nos tecidos, tanto ele como os produtos da lesão tecidual serão