Conflitos de Interesse

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1 Rui Alberto Ferriani Setor de Reprodução Humana DGO - Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP

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3 Conflitos de Interesse Prof Dr Rui Alberto Ferriani Professor Titular USP Ribeirão Preto De acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro que: Participo de estudos clínicos subvencionados pelos Laboratórios Janssen Cilag, Libbs, Merck Sharp Dohme, Bayer Schering Sou membro consultivo do Advisory Board de Merck Sharp Dohme, Janssen Cilag, Merck Serono e Bayer Schering Sou conferencista para Merck Sharp Dohme, Janssen Cilag, Astra Zeneca, Merck Serono, Ferring, Bayer Schering Esta apresentação não tem nenhum patrocínio

4 Caso Clínico Mulher de 25 anos refere dismenorréia progressiva e persistente há cerca de 5 anos, tem usado analgésico durante todas as menstruações. Casada há 2 anos sem MAC, nuligesta. Ciclos menstruais regulares e DUM há 3 semanas. O que avaliar? Como tratar?

5 O problema Endometriose

6 ENDOMETRIOSE Dor Infertilidade Massa Pélvica

7 Endometriose 6-10% da população feminina global é portadora de endometriose (Dabrosin et al., 2002) 50% das pacientes com infertilidade e dor pélvica possuem endometriose (Cornillie et al., 1990). 25 a 50% mulheres inférteis têm endometriose (2 a 5% controle) 30 a 50% mulheres com endometriose têm infertilidade ASRM, Fertil Steril 82:supll1, sept 2004

8 Menstruação Retrógrada (90%) GENÉTICOS IMUNOLÓGICOS Endometriose (10 a 15%)

9 Etiopatogenia 2

10 Fatores de Risco Obstrução fluxo menstrual (anomalias mulerianas) Exposição dietilstilbestrol in utero Exposição estrogênio prolongada (menarca precoce, menopausa tardia, obesidade, ciclos curtos) Exposição química e ambiental Familiar Consumo carne vermelha e gordura trans Protetor frutas, vegetais, lactação prolongada, gravidez múltipla, exercício físico Contraceptivos? Associada Doenças auto-imunes e câncer ovariano endometrióide, Linfoma não Hodgkin e melanoma Giudice, Linda. Endometriosis. NEJM. 362(25): ; 2010

11 Prognóstico Progressão % Resolução % Inalterado 9-59 % Alta recorrência independente tratamento Cooke ID, Thomas EJ. The medical treatment of mild endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1989;150: Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP, Haines P. Follow-up report on a randomized controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis. Fertil Steril 1997;68:1070-4

12 Dificuldades Diagnósticas Retardo Diagnóstico Métodos diagnósticos caros e não sensíveis

13 Diagnóstico História pessoal e familiar Exame físico Ultra-sonografia Ressonância Magnética Laparoscopia Biópsia da lesão Marcadores Tumorais

14 Sintomas Endometriose na adolescência: Sintomas: Dor acíclica/cíclica 62,5% Dor acíclica 28,1% Dor cíclica 9,4% Dor gastrointestinal 34,3% Sintomas urinários 12,5% (Laufer, 2003)

15 Tipo de Dor Geralmente crônica ( >=6 meses) Associada a dismenorréia (50 a 90%) Dispareunia Dor pélvica profunda Dor abdominal baixa com ou sem irradiação lombar Relacionada ou não ao ciclo menstrual (intermitente, contínua, imprevisível) Aguda, intensa, leve, enjoada, exacerbada por atividade física, queimação (ACOG Practice Bulletin no. 51: chronic pelvic pain. Obstet Gynecol 2004;103: ; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;86:Suppl:S156-S160)

16 Tipo de Dor Sintomas vesicais e intestinais cíclicos Náusea, distenção, plenitude Dor em geral piora com o tempo Pode mudar sua característica Mascarada com uso contraceptivos (ACOG Practice Bulletin no. 51: chronic pelvic pain. Obstet Gynecol 2004;103: ; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;86:Suppl:S156-S160)

17 Quadro clínico Quando suspeitar de dismenorréia secundária: Dor no primeiro ou segundo ciclo após a menarca Dor após os 25 anos de idade Anormalidades pélvicas durante o exame físico Infertilidade Fluxo menstrual irregular Dispareunia Pouca ou nenhuma resposta ao tratamento convencional

18 Endometriose Diagnóstico Diferencial Dismenorréia Primária Secundária (adenomiose, miomas, infecções, estenose cervical) Dispareunia Dispareunia Diminuição lubrificação por falta excitação Causas gastrointestinais (S. Colon irritável, constipação) Infecções Causas musculoesqueléticas Congestão vascular pélvica Causas urinárias (síndrome uretral, cistite intersticial)

19 Endometriose Diagnóstico Diferencial Dor pélvica generalizada Endometrite Neoplasias Causas não ginecológicas Torção ovariana Aderências pélvicas Doença inflamatória pélvica Abuso físico e/ou sexual Infertilidade Anovulação Fatores cervicais Fator masculino Fator tubáreo

20 Exame físico Diagnóstico Nódulos parede vaginal posterior Útero fixo ou retrovertido Massas anexiais Dor uterosacral Dor focal ou sensibilidade focal associada a doença pélvica em 97% das pacientes e com endometriose em 66% das pacientes Ripps & Martin. J Reprod Med 1991;36:470-2

21 Diagnóstico Ultra-sonografia (Transvaginal) Diagnóstico lesões ovarianas, retroperitoniais e uterosacrais Não útil lesões peritoniais ou pequenos endometriomas Doppler US baixo fluxo endometrioma, alto fluxo em tumor, fluxo normal em tecido normal

22 Ressonância Magnética e USTV RM e US e endoscopia com US retal são igualmente eficazes em detectar lesões reto/sigmóide, mas o US é superior para lesões cervicais Abrão et al, 2008 Comparado a laparoscopia, US não tem valor na endometriose peritonial, mas é útil no diagnóstico do endometrioma e lesão bexiga e reto (Moore et al.,2002) Comparado a laparoscopia, RM não superior (ESHRE Guideline 2008)

23 Marcadores CA-125 Diagnóstico Monitorização e seguimento Útil pacientes inférteis com dor pélvica intensa Comparado a laparoscopia, não tem valor como diagnóstico (Mol et al., Nível A ESHRE Guideline 2008) Outros CA19-9, IL-6, TNFα

24 Diagnóstico cirúrgico precoce endometriose A laparoscopia é necessária para o diagnóstico definitivo endometriose ASRM Practice Committee Guideline Statement Fertil Steril 2006;86:Suppl4:156-60

25 Indicação Laparoscopia Infertilidade Diagnóstica Terapêutica

26 Diagnóstico cirúrgico precoce endometriose Otimiza tratamento Aumenta taxas de gravidez Minimiza taxas gestação múltipla (menos FIV) Menos custo

27 Diagnóstico cirúrgico precoce endometriose Tratamento concomitante dor associada Dor é frequentemente ignorada pacientes inférteis Laparoscopia efetiva para 70% pacientes Dismenorréia Dispareunia Qualidade vida Habilidade emocional continuar tratamento infertilidade

28 Diagnóstico cirúrgico precoce endometriose Faz diagnóstico correto Endometriose presente em apenas 50%pacientes com dor Identifica outras causas dor Supressão ovário sem diagnóstico Pode não tratar a causa da dor Perda tempo paciente infértil

29 O que Tratar? Dor Infertilidade Progressão da doença

30 Tratamento Escolha informada da paciente Idade Planos de fertilidade Natureza e severidade dos sintomas Localização e severidade da doença Redução sintomas em 80-90% das pacientes Nenhuma opção é superior na prevenção da recorrência dos sintomas Engemise et al, BMJ 2010;340:c2168

31 Tratamento COC Progestogênios exclusivos SIU-LNG GnRHa Engemise et al, BMJ 2010;340:c2168

32 Controle da dor Empírico (sem confirmação da doença) Minimiza inflamação Interrompe hormônios cíclicos Reduz menstruação

33 Tratamento empírico dor Sem diagnóstico definitivo Aconselhamento Analgesia (AINS) Terapia nutricional Progestogênios ou COC Não claro se COC forma clássica, contínua ou regime tricíclico têm efeitos distintos GnRHa (avaliar efeitos colaterais) ESHRE Guideline, 2005, nível evidência GPP

34 Tratamento empírico dor Com diagnóstico definitivo Supressão função ovariana por 6 meses reduz dor COC, danazol, gestrinone, AMP e GnRHa igualmente eficazes com efeitos colaterais e custos diferentes (Moore et al.,2004; Prentice et al., 2004a,b; Selak et al., 2004). SIU-LNG ESHRE Guideline, 2005, nível evidência 1a

35 Tratamento Complementar TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation), Acupuntura, Vitamina B1 e Magnésio Podem ajudar tratamento dismenorréia (Proctor and Murphy, 2004; Proctor et al., 2004). Não estabelecida eficácia sobre melhora dismenorréia associada endometriose ESHRE Guideline, 2005, nível evidência 4

36 Tratamentos Complementares Terapias nutricionais, reflexologia, medicina chinesa tradicional, tratamento herbáreo, homeopatia podem melhorar dor Sem estudos RCT, mas com indicação clínica Grupos suporte ESHRE Guideline, 2005, nível evidência GPP

37 Controle da dor Cirurgia Excisão, fulguração, ablação implantes peritoniais, excisão ou drenagem ou abalação de endometriomas, ressecção nódulos retovaginais, lise de aderências, interrupção de nervos Ablação laparoscópica - 65% efetiva vs. 22% laparoscopia diagnóstica apenas Sutton et al. Fertil Steril 1997;68: Ablação laparoscópica semelhante a GnRHa Recorrência é comum ( 30 a 60% ) Excisão menos recorrência que drenagem Vercellini et al. Fertil Steril 1997;68: Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD004992

38 Tratamento Pós Operatório - Dor Estádios avançados Menor taxa de recorrência da dor após 3-6 m tratamento Meta-análise 6 RCT Uso 3-6m de GnRHa, danazol, ou COC superior a placebo após 1 ano Benefícios não consistentes após 18 m Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery. Cochrane Database Syst Rev 2004;3:CD003678

39 Avaliação Infertilidade Idade Tempo Infertilidade Causas Associadas Custos

40 Opções de Tratamento Infertilidade Expectante Clínico Cirúrgico Reprodução Assistida

41 Resultados da FIV na endometriose Meta-análise 14 RCT Endometriose menos chance de conceber pós FIV, comparado a fator tubáreo OR=0.81 (0.72 to 0.91) Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:

42 Abalação cirúrgica e Endometriose Endometriose mínima melhora chance Jacobson TZ, Barlow DH, Koninckx PR, Olive D, Farquhar C. Laparoscopic surgery for subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD Endometriose severa (não RCT) melhora chance Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database Syst Rev 2008; Riscos cirurgia Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;86:Suppl:S156-S160

43 Endometriose e Infertilidade Cirurgia Endometriomas Risco abscesso pélvico Rotura endometrioma Risco malignidade Dificuldades captação oócitos Contaminação conteúdo endometrioma Progressão endometriose Danos ovarianos Complicações cirúrgicas Custos Falta evidência cirurgia melhora FIV Favorável Desfavorável

44 Endometriose Tratamento - Infertilidade Superovulação com IUI /FIV? Laparoscopia

45 Endometriose I / II Laparoscopia Ablação cirúrgica conservadora Expectante Complementação clínica IUI /FIV

46 Endometriose I / II Laparoscopia Ablação cirúrgica conservadora Expectante Complementação clínica IUI /FIV

47 Endometriose III / IV Laparoscopia Ablação cirúrgica conservadora Expectante GnRHa pre FIV x IUI /FIV

48 Prevenção? COC diminuem o risco de doença?? Meta-análise de 608 estudos potenciais - 18 estudos (6 cross-sectional, 7 case control e 5 cohort) Uso atual RR = 0.63 [ ] Uso anterior RR= 1.21 ( ) Vercelini et al, Human Reproduction Update, 2011 Mar-Apr;17(2):159-70

49 Caso Clínico Mulher de 25 anos refere dismenorréia progressiva e persistente há cerca de 5 anos, tem usado analgésico durante todas as menstruações. Casada há 2 anos sem MAC, nuligesta. Ciclos menstruais regulares e DUM há 3 semanas. O que avaliar? Como tratar?

50 Caso clínico Sintomas sugestivos endometriose Exame clínico e USTV Primeira linha tratamento AINS e COC Observar contra indicações Dor persistente após 3-6 m SIU-LNG, GnRHa com ou sem add-back Considerar laparoscopia Aconselhamento sobre fertilidade

51 Anamnese, exame físico US pélvico, calendário de dor Terapia hormonal, AINEs Laparoscopia <16 anos Endometriose mínima/leve ACO contínuo/cíclico Endometriose >16 anos Endometriose moderada/grave GnRHa ACO contínuo/cíclico Sem endometriose Avaliação gastrointestinal Urológica Terapias alternativas

52 Controle da dor AINS sem diferença entre eles; superior a placebo? Allen C, Hopewell S, Prentice A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD COC cíclicos ou contínuo 20 to 25% falência Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005;20: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;86:Suppl:S156-S160

53 Suspeita Endometriose Sem desejo fertilidade CO ou progest e AINH Sem melhora GnRHa / add back Sem melhora Infertilidade Laparoscopia Excisão Tto cirúrgico ESHRE Guideline, 2005 MOUNSEY et al, Amer Family Physicians, 2006 Volume 74, Number 4.

54 Controle da dor GnRH a 15 RCT com 1821 mulheres melhora de 60 a 100% Similar danazol, antiprogestinícos e COC Add back terapia pode minimizar efeitos ósseos Prentice A,Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD Al Kadri H, Hassan S, Al-Fozan HM, Hajeer A. Hormone therapy for endometriosis and surgical menopause. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD005997

55 Controle da dor SIU-LNG Danazol Inibidor aromatase

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57 Table 2 Endometriosis. Giudice, Linda New England Journal of Medicine. 362(25): , June 24, Table 2 Major Guidelines from Professional Societies for the Diagnosis and Management of Endometriosis- Related Pain and Infertility. Copyright 2010 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Published by Massachusetts Medical Society. 2

58 Princípios Tratamento Intervenção médica precoce diminui dor e progressão Todos tratamentos hormonais têm semelhantes efeitos colaterais COC geralmente eficaz Uso COC contínuo mais eficaz em casos insucesso tratamento COC seqüencial Permitir terapia médica e tentar limitar necessidade intervenção cirúrgica Atenção ao desejo fertilidade Cirurgia mais eficaz que tratamento clínico Evitar múltiplas abordagens cirúrgicas Cirurgia é citoredutiva e não curativa Cirurgia é menos efetiva estágios I/II, que são os mais comuns em adolescentes Excisão ou ablação cirúrgica mais eficientes que placebo sobre alívio sintomas e taxas recorrência Importante abordagem bio-psico social

59 Tratamento clínico pré FIV 3 RCT GnRHa 3 a 6 m antes FIV vs. não tratamento clínico Taxa nascimento OR 9.19 ( ) Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006;1:CD004635

60 Consider a diagnosis of endometriosis in every woman of reproductive age presenting with menstrual or chronic pelvic pain, especially pain associated with dyspareunia All adolescents with chronic pelvic pain (especially cyclical pain) that is unresponsive to conventional treatment should be investigated for endometriosis The combination of pelvic tenderness, retroversion of the uterus, and induration in the posterior fornix indicates a high likelihood of endometriosis Where there is a strong clinical suspicion of the diagnosis in primary care, a three month trial of gonadotrophin releasing hormone agonist or the combined pill may be used to help diagnosis

61 A 26 year old presents with several years of severe dysmenorrhoea (with little relief from non-steroidal antiinflammatory drugs) and dyspareunia which is increasingly affecting her relationship with her partner. Her general practitioner suspects endometriosis, as endocervical swabs show no evidence of infection and her symptoms improve slightly after he advises her to take the pill continuously. He refers her to a gynaecologist with interest in endometriosis for more definitive management of her symptoms. Laparoscopy confirms the diagnosis and she is successfully managed with a gonadotrophin releasing hormone agonist pill for six months