Existe evidência para o uso de agonistas de GLP-1 e inibidores de

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1 Existe evidência para o uso de agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV em pacientes com DM1? Melanie Rodacki Professora Adjunta UFRJ Serviço de Nutrologia e Diabetes GEMD Março de 2013

2 Agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV no DM1 Agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV têmpapelnaprevençãooucurado DM1? Agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV podemserusadoscomoadjuvantesno tratamentodo DM1?

3 GLP-1: Glucagon-like peptide-1 Ação através de receptor próprio (GLP-1R), ligado a proteína G

4 Sumario das Ações do GLP-1 em Diferentes Tecidos Alvos Cérebro Neuroproteção Apetite Coração Estomago Esvaziamento Gástrico Fígado Cardioproteção Débito Cardíaco Produção de Glicose Sensibilidade Insulínica Músculo GLP-1 GI tract Secreção de Insulina Secreção de Glucagon Biosítese Insulina β cel proliferação β cel apoptose Drucker D. J. Cell Metabolism 2006

5 Ação do GLP-1 nas células β pancreáticas secreção e biosíntese da insulina transcrição de glucoquinase transcrição de GLUT2 apoptose transcrição e atividade de PDX-1 capacidadedas célulasβde responderem a glicose proliferação de células β préexistentes e diferenciação de células ductais pancreáticas em células β

6 Incretinomiméticos 1. GLP-1 rápida inativação pela dipepdil peptidase (DPP)-IV, logo ação muito curta (meia-vida: < 2 minutos). 2. Agonistas do receptor de GLP-1: aumento da meia vida (modificação no ponto de clivagem da DPP-IV e/ou conjugação de proteina (como albumina - liraglutide) Exenatide Liraglutide Lixisenatide 3. Inibidores do DPP-IV : Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina

7 GLP-1 no DM2 GLP-1(pmol/L) Secreçãode GLP-1 durante4h após refeição-padrão * 5 0 *P <0.05, DM2 vs. normais * * * * * * * Tempo (min) DM2 (n=54) Normais (n=33) Refeição fornecida no tempo zero e terminda dentre de 10 a 15 minutos. Adaptado de Toft-Nielsen M-B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Pacientes com DM2 apresentam secreção deficiente de GLP-1 O tratamento com agonistas do receptor de GLP-1 reduz a HbA1c em1,0a1,5%einduzperdadepeso em pacientes com DM2, sem induzir hipoglicemia significativa. Agonistas de GLP-1 são drogas caras, injetáveis e com frequência considerável de eventos adversos gastrointestinais (náuseas e vômitos). Inibidores de DPP-IV reduzem HbA1c em média em 0,7% no DM2. São neutras em relação ao peso, com poucos eventos adversos.

8 GLP-1 tem algumaparticipaçãona etiopatogeniado dodm1? Agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV têmpapelnaprevençãoou curado DM1?

9 DM 1: DOENÇA CRÔNICA IMUNO-MEDIADA DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL Fathman et cols. Nature Immunology (9): (2001)

10 Progressão da destruição de células beta no DM tipo 1 Anticorpos positivos Massa de células beta Predisposição genética Insulite Perdada primeira fase de secreçãode insulina Prédiabetes DM Modelo Linear Eisenbarth (NEJM 1986, 314:1360) Tempo Diagnóstico Regeneracaopancreaticapersiste aposo desenvolvimentodo DM1, especialmente nos primeiros anos. Diabetologia 48: , 2005

11 Queda contínua da função pancreática em pacientes com DM1 ocorre mesmo anos após o diagnóstico Evolução longitudinal do PC em pacientes com DM 1 p<0,001 média do PC: 1,03±0,88 ng/ml. 1,59 ±1,19 ng/ml vs 0,63 ±0,90 ng/ml Dantas JR. Diabetes Res Clin Pract 2013 (in press)

12 Glucagon e peptideoc em resposta a refeição mista foram medidos em23 pacientescom DM1 de 6 semanasa 1 anoapóso diagnóstico, a cada3 meses. Idademédia: 9.4 ±4.6 anos Hiperglucagonemia pos-prandial piora durante o primeiro ano após o diagnósticoe podesermaisum alvono tratamentodo DM1. Brown RJ. Diabetes Care 2008; 31:

13 GLP-1 tem participaçãono desenvolvimentodo DM1? Estudos em modelos animais RatosBB propensosa diabetes apresentamdiminuiçãodo conteúdode GLP-1 intestinal, aocontráriode camundongosnod e ratostratadoscom estreptozotocina. Cancelas I. Endocrine 2002 Dec;19(3): RvdgrenT. BiochemBiophysRes Commun.2012 Jul 6;423(3): Valverde I. Endocrine 2004 Feb;23(1): O aumento de GLP-1 parece ser um mecanismo protetor, reduzindo a insulite e aumentando a regeneração de celulas β, porém de forma insuficiente para curar oupreveniro DM. Infusão farmacológica de GLP-1, exendina-4 ou inibidores de DPP IV, isolados oucom outros agentesimunomoduladores, tem de mostradocapazde reverteroucurar DM emdiversosmodelosanimais, especialmentese administradaprecocemente, porregeneraçãoda massade célulasβ. PorthaB. ExpDiabetes Res. 2011; 2011:

14 Usofarmacológicode GLP-1 podeatuarnareversãoda auto-imunidade e insulite no DM1? Infusãode GLP-1 + gastrinaem camundongosnod propensosa DM: Aumentoda massade celulasβe reversão do diabetes Desaparecimento de anticorpos antiinsulina Reduçãoda produçãode IFN-γ e aumento da produção de TGF-β por leucócitos Estes dados sugeremqueglp-1 + gastrina alterem a resposta auto-imune e desviema respostaimunológicade citotóxica para regultatória. Suarez-PinzonWL. Diabetes Dec;57(12): Limitaçõesdos modelos animais: maior capacidade de replicação, diferenças na imunidade inata e adaptativa

15 Hádistúrbioda secreçãode GLP-1 no DM1 humano? Em pacientes predispostos ao DM1/DM1 inicial, com anticorpos (+), glicemia normal e glicose elevada ao TOTG 2h (>120 mg/dl): GLP-1 plasmático normal, resposta incretinica alterada. Greenbaum CJ e cols. Diabetes. 2002;51: LugariR e cols: GLP-1 plasmáticode jejumnãodiferiuentre pacientescom DM1 de longa duraçãoe indivíduosnormais, mas a secreçãode GLP-1 em resposta a uma refeição mista foi ausente. Lugari e cols. Horm Metab Res. 2000;32:424 8 Kamoi K e cols. Endocrine J 2011; 58 (10): (resultados similares) Visbole cols: GLP-1 plasmáticode jejummenordo queemcontroles, com resposta normal a uma refeição Vilsboll T e cols. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: Ausencia de disturbios da secreção de GLP-1 em pacientes com DM1 atividade de DPP IV Rayner CK e cols. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004 Feb;16(2): Visboll T e cols. J Clin Endocrinol Metab 2003 Jun;88(6): Varga T e cols. OrvHetil :

16 Remissãoparcialde DM1 associadacom de próinsulinaséricae de GLP-1 e glucagon séricos 275 pacientes com DM1 recem-diagnosticado avaliados em 1,6 e 12 meses Reflexode umahiperglicemiapós-prandial maisbaixa? Menornecessidadede resposta adaptativa do organismo, buscando regeneracao de células β? KaasA. PediatrDiabetes 2012; 13: Lua de mel: melhora da resposta a glicose enteral, com pouca alteração da resposta à glicose parenteral. Dupre J. Regul Pept 2005 Jun 15;128(2):149-57

17 Usode agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV em humanos poderia ser usado para preservar a função pancreáticaempacientescom DM1? GLP-1: Potencial de preservar e expandir a massa de células β Ação na secreção de insulina Resultados favoráveis em modelos animais Candidatos ideais: com função residual de células β Momentoideal: logo apóso diagnósticoouantes do inícioda doença. O uso de incretinomiméticos poderia ser um complemento para terapiasquemostrambenefíciosparciaisnarestauraçãoda funçãode célulaβ. Agentes são bem tolerados, com poucos eventos adversos.

18 Usode agonistasde GLP-1 e inibidoresde DPP-IV em humanos poderia favorecer recuperação de células β em pacientescom DM 1 com funçãopancreáticaresidual? Em pacientes submetidos a transplante de ilhotas: Froude cols: Em16 pacientesquevoltarama necessitarde insulina, uso de exendina-4 necessidade de insulina em 27% e restaurou independenciaa insulinaem3 casos. Ghofailie cols: Exendina-4 foicapazde reduzira necessidadede insulinaem40%, aumentara secrecaode insulina, mas o efeitofoi transitorioe durou1 mes. Faradji e cols: Tratamento com exenatide simultâneo ao transplante de ilhotas(n=5) proporcionou independencia de insulina por 18 meses (vs1 casosemexenatide). Froud T e cols. Transplantation. 2008;86: Ghofaili KA e cols. Transplantation 2007;15(83):24 8. Faradji RN e cols Transplantation 2008;27(86):

19 Estudos em andamento com incretinomiméticos em pacientes com DM 1 recém-diagnosticado Droga Local Status Exenatide New York, USA Em andamento Liraglutide + transplante de ilhotas Europa + USA Interrompido Sitagliptina+ Lansoprazol USA Em andamento (Multicentrico) Sitagliptina + Lansoprazol + GAD USA (NIH) Interrompido Sitagliptina(para LADA) China Em andamento Fonte:

20 Four weeks of treatment with liraglutidereduces insulin dose without loss of glycemic control in type 1 diabetic patients with and without residual β cell function Efeitodo liraglutidepor4 semanasem10 individuoscom DM1 e PC residual e 9 sem PC detectável. Tempo de hipoglicemiaem24h nospacientescom PC residual de 3 horas para 1 hora(cgm) (p=0.03). Peso -2.3±0.3 kg (p<0.001); redução em 18/19 casos tratados. Conclusão: Benefíciosnãosóempacientescom PC detectável, mas tambem naqueles sem função pancreática residual Kielgaste cols. Diabetes Care 2011; 34:

21 Qualseriao fundamentoparausode incretinomiméticosempacientescom DM1 de longa duraçãose époucoprovávelquehaja recuperaçãoda funçãoda célulaβpancreática? Uso de terapias adjuvantes tem sido sugerida no DM1. Monoterapiacom insulina nem sempre é suficiente para atingir HbA1c adequada com baixa variabilidade glicêmica e poucas hipoglicemias. Variabilidade glicêmica e hipoglicemia têm repercussões no aparecimento das complicações crônicas do DM. Outros defeitoscomoa falhanasupressãoda secreçãodo glucagon poderiam contribuir para a dificuldade em atingir metas glicêmicas no DM1.

22 Qualseriao fundamentoparausode incretinomiméticosempacientescom DM1 de longa duraçãose époucoprovávelquehaja recuperaçãoda funçãoda célulaβpancreática? Inibição da elevação anormal de glucagon ( na glicemia pós-prandial) Supressão da liberacão endógena de polipeptídeo pancreático Inibição do esvaziamento gástrico Dupre J. Regul Pept 2005 Jun 15;128(2): GLP-1 aumenta a captação de glicose em pacientes com DM 1 de longa duração? Sim: Vella A e cols. Diabetes 2001 Mar;50(3): Não: Meneilly GS e cols. Diabetes Care 2003 Mar;26(3):

23 Células αe células βprancreáticasde pacientes com DM1 sem função residual respondem a GLP-1? 9 pacientes com DM1 com PC indetectável Infusão de GLP-1 ou solução salina Detecçãode PC ocorreuapenasem1 caso GLP-1 diminuiua secreçãode glucagon KielgastIJ.J ClinEndocrinolMetab2010 May;95(5): Em 16 pacientes com DM 1 de longa duração, combinação de daclizumab+ exenatidenão melhorou a função de células βresiduais Rother KI. Diabetes Care 2009; 32:

24 Efeitos da infusão de GLP-1 na hiperglicemia pós-prandial Em 8 pacientes com DM1, infusão de GLP-1 simultaneamente à insulina melhorou glicemias pós-prandiais (vs insulina apenas). Behmee cols:administraçãode GLP-1 + insulin antes das refeições para pacientescom DM 1 e PC (-) por5 dias. Houve da glicemia pós-prandial, sem alteraçãoda glicemiade jejum, sem hipoglicemias, semalteraçãoda dose de insulina. concomitante de glucagon e PP Gutniak e cols. NEJM 1992; 326: Behme MT. BMC Endocr Disord 2003; 10:1-9 Infusão de GLP-1 parece ter efeitos favoráveis na glicemia pós-prandial, sem hipoglicemias, provavelmente por glucagon e retardar esvaziamento gástrico.

25 Efeitos do GLP-1 na glicemia de jejum de pacientes com DM 1 INFUSÃO DE GLP-1 GLICEMIA DE JEJUM Infusãocontínuade GLP-1 a 1.2 pmol/kg/min resultouemquedada glicemia de jejum e 50% de redução na glucagonemia(hiperglicemia induzida por diminuição da insulina noturna) Creutzfeldt WO. Diabetes Care; 19:19:580-6 INFUSÃO DE GLP-1 NÃO GLICEMIA DE JEJUM Meier JJ. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: Behme MT. BMC Endocr Disord 2003; 10:1-9 CONCLUSÃO: Resultados contraditórios, mais estudos são necessários paradefiniro papelda infusãode GLP-1 naglicemiade jejumde pacientes com DM1.

26 Liraglutidecomo tratamento adicional do DM1 14 pacientes com DM 1 bem controlado foram tratados com liraglutide por 1 semana. 8 mantiveram o tratamento por 24 semanas Varanasi A e cols. EurJ Endocrinol Jul;165(1):77-84.

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28 Liraglutidecomo tratamento adicional do DM1 Continuação do tratamento com liraglutide por 24 semanas: Reduçãoda dose de insulina, das variaçõesglicêmicas, da HbA1c e do peso corporal Tratamento com liraglutide pode ser uma estratégia adicional para controle glicêmico no DM1. Quando? Varanasi A e cols. EurJ Endocrinol Jul;165(1):77-84.

29 Liraglutideempacientescom DM1 Análise retrospectiva de 11 pacientes com DM1 de longa duração tratadoscom liraglutidepor4 a 13 semanas(média: 10 ±3 semanas; + insulina) 7 pacientes tiveram follow-up com 20 semanas. Com 10 semanas: perdasignificativade peso (4.2% do peso corporal), diminuiçãoda dose de insulinaemuso(em19.2%, sendo14.0% de basal e 24.1% de bolus; dose médiade insulinade 0.57 [0.17] para0.48 [0.17] unidades/kg). HbA1c de 7.4 [0.7%] para7.0 [0.7%], P = 0.02) semaumentode hipoglicemia. Efeitos mantidos com 20 semanas Náuseas: comum; 4 pacientes interromperam tratamento. Conclusões: Melhorado controleglicêmicosemaumentode hipoglicemias com liraglutide. Críticas: Poucamelhorada HbA1c, elevadafrequênciade náuseas, custo elevado. Harrison LB. J InvestigMed Jan;61(1):40-4.

30 Exenatidecomo adjuvante no tratamento do DM1 em adolescentes N=8; exenatide1.25 e 2.5 microgantes das refeições em comparação com monoterapia com insulina. Insulina prandial foi reduzida em 20%. Tratamento com exenatidereduziu picos hiperglicêmicos pós-prandiais em 300 min. Não houve supressão significativa do glucagon, mas esvaziamento gástrico foi retardado. CONCLUSÃO: Tratamento com exenatidereduziu hiperglicemia pós-prandial em adolescentes com DM1, apesar de redução de dose de insulina. Raman VS. Diabetes care 2010; 33:

31 Efeito da sitagliptinano controle glicêmico de adultos com DM1: um estudo piloto duplo-cego randomizado 20 adultos com DM1 receberem insulina e 1) sitagliptina100 mg/dia ou placebo por 4 semanas. A seguir: cross-over. Redução discreta de HbA1c, glicemia pós-prandial e glicose em 24 horas com sitagliptina. Ellis SL e cols. Diabet Med Oct;28(10):

32 Efeito da sitagliptinano controle glicêmico de adultos com DM1: um estudo piloto duplo-cego randomizado Sitagliptinareduziua glicosemédiano CGM (-0.6 mmol/l; P = 0.012) e o tempo em euglicemia(em 0.4 ±0.2 h; P = 0.046). CONCLUSÃO: Sitagliptinareduziu significativamente a glicemia pós-prandial e em 24 horas apesar de redução da insulina total e prandial. Ellis SL e cols. Diabet Med Oct;28(10):

33 EFEITO DA SITAGLIPTINA NO GLUCAGON E GLP-1 PÓS-PRANDIAIS EM PACIENTES COM DM1 Um estudo duplo-cego, randomizado controlado 141 pacientes; sitagliptina100 mg/dia vsplacebo por 16 semanas. GLP-1 pós-prandial mais elevado (P<.001) e supressão do glucagon 30 min sem alterar área sob a curva após refeição com sitagliptina. Sem diferenças entre os grupos na alteração de HbA1c, dose de insulina, peso e CP após 16 semanas de tratamento. Pacientes com PC detectável: tendência a diminuição de HbA1c, glicose média e tempo em hiperglicemia. SitagliptinaNÃO alterou dose de insulina, HbA1c ou peso em pacientes com DM1, mas houve tendência a melhora do controle glicêmico com a droga em pacientes com função residual de células β. GargSK e cols. EndocrPract Jan 1;19(1):19-28.

34 Vildagliptina glucagon durante hiperglicemia mas não altera secreção contra-regulatóriade glucagon em hipoglicemia no DM1 28 pacientes com PC (-) e Acs (+), com HbA1c média de 7,5% receberam vildagliptina50 mg duas vezes ao dia vsplacebo por 4 semanas (+insulina) Recuperação similar da hipoglicemia entre os grupos Farngren J. J Clin Endocrinol Metab Oct;97(10):

35 Com vildagliptina: glucagon < nas refeições, sem diferenças em hipoglicemia. Sem diferençcas na resposta contra- regulatóriade epinefrina, norepinefrina, cortisol e PP. Tratamento com vildagliptina HbA1c e no placebo não (diferença entre os grupos de ±0.09%; P=0.002). Vildagliptinanão compromete resposta contra-regulatóriado glucagon à hipoglicemia. Farngren J. J Clin Endocrinol Metab Oct;97(10):

36 Riscos do uso de incretinomiméticos no DM1 Comprometimentoda respostacontra-reguladoraà hiperglicemia? NÃO Risco de formação de tumor pancreático? GLP-1 TEM SEU PRÓPRIO FREIO NA INDUÇÃO DA PROLIFERAÇÃO CELULAR induz de forma rápida e forte a expressão de 4 reguladores negativos da sinalização intra-celular - RGS2 (regulator of G protein signalling 2) - MAP kinase phosphatase 6 - Crem-α(cAMP responsive element modulator alpha). Pancreatite?

37 Para concluir... Uso de incretinomiméticos no DM1 Prevenção secundária do DM1 (pacientes com DM 1 recémdiagnosticado): Incretinomiméticostêm potencial para uso como adjuvantes em tratamento combinado com imunomoduladores, visando a cura do DM1, mas estudos clínicos ainda são necessários para confirmar esta hipótese. Uso como adjuvante em pacientes com DM1 estabelecido: Incretinomiméticostêm potencial para uso em casos selecionados, nos quais é desejável a perda de peso, há instabilidade de controle glicêmico apesar de otimização da insulinoterapiae a HbA1c está próxima do alvo. O efeito parece mais proeminente naqueles com função residual de células β. O custobenefício deve ser avaliado ($ e eventos adversos) (Pacientes com múltiplas injeções que não desejam usar a bomba e precisam de ajustes finos na glicemia?)

38 OBRIGADA!!