MECANISMOS DE PRODUÇÃO DOS HORMÔNIOS COMO GIP, PYY E GLP-1 EM PACIENTES COM DIABETES MELLITOS TIPO II SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO

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1 MECANISMOS DE PRODUÇÃO DOS HORMÔNIOS COMO GIP, PYY E GLP-1 EM PACIENTES COM DIABETES MELLITOS TIPO II SUBMETIDOS AO TRATAMENTO CIRÚRGICO Camila Soares Guedes 1 ; Álvaro Antônio Bandeira Ferraz 2 1 Estudante do Curso de Medicina - CCS UFPE; milasguedes@hotmail.com, 2 Docente/pesquisador do Depto de Cirurgia CCS UFPE. aabf@truenet.com.br. Sumário: O presente trabalho tem por finalidade estudar os mecanismos relacionados com a remissão do diabetes mellitus tipo II na cirurgia bariátrica tentando provar o envolvimento das incretinas GLP-1 (glucagon-like peptide-1), GIP (glucose-insulinotropic peptide) e PYY (peptide YY). Esses hormônios encontram-se alterados em decorrência da reorganização anatômica do intestino delgado. A sua ação envolve diminuição do apetite e melhora na secreção de insulina em resposta às refeições o que pode melhorar a diabetes além do grau atribuível à perda de peso. Para isso, foram analisados, de maneira prospectiva, 26 diabéticos tipo II, operados por bypass gástrico em Y de Roux, no Serviço de Cirurgia Geral do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Pernambuco e avaliados os resultados pós-operatórios. Os resultados obtidos foram uma redução da glicemia média dos pacientes de 179mg/dl para 106,73mg/dl; redução de 8,23% para 5,74% no valor médio da hemoglobina glicada, e aumento médio da insulinemia de 2,5uUI/ml para 6,35uUI/ml. Desse modo, pode-se concluir que os hormônios GLP-1, GIP e PYY estão envolvidos na remissão da diabetes mellitus tipo II nesse procedimento. Palavras chave: diabetes mellitus tipo II; GIP; GLP-1; PYY INTRODUÇÃO O diabetes mellitus tipo II (DM2) é uma doença de difícil controle e de grande importância no mundo. Estima-se que cerca de 366 milhões de pessoas no mundo em 2030 serão atingidas por tal moléstia.visto que a DM2 está intrinsecamente relacionada com a obesidade, a cirurgia bariátrica tem surgido como uma nova possibilidade de tratamento para o obeso diabético. No presente estudo, se avaliará a eficácia da gastroplastia em Y de Roux no controle dos níveis glicêmicos em pacientes com DM2. Neste procedimento o estômago é dividido em um pequeno compartimento, que reduz a capacidade do órgão a 5%, se comunicando com o jejuno proximal através de uma anastomose gastrojejunal, além de desviar o alimento de 95% do estômago, do duodeno e de pequena porção (15 a 20 cm) do jejuno proximal. O bypass gástrico em Y de Roux e a derivação biliopancreática são as técnicas mais efetivas no controle glicêmico resultando na normalização da glicemia de jejum e hemoglobina glicada em 80% a 100% dos diabéticos obesos. A técnica da exclusão duodeno-jejunal é considerada um modelo experimental do bypass gástrico em Y de Roux (GYR)com preservação do estômago. Recente estudo com animal utilizando esta técnica demonstrou que o controle glicêmico do diabético não é apenas um efeito colateral do tratamento cirúrgico da obesidade, mas resulta diretamente do desvio do fluxo de alimentos do duodeno e da porção proximal do jejuno. Esta mudança do entendimento dos mecanismos de controle glicêmico após a cirurgia da obesidade despertou na comunidade cientifica um maior interesse em se estudar os pacientes obesos submetidos aos procedimentos bariátricos. As primeiras melhorias metabólicas após a GYR parecem ser

2 atribuíveis a alterações hormonais decorrentes da reorganização anatômica do intestino delgado. Após a GYR, hormônios ligados à saciedade como o peptídeo YY e GLP-1 aumentou. Estas mudanças parecem contribuir para a falta de apetite e perda de peso. Aumentos nas incretinas GLP-1 e GIP parecem também melhorar a secreção de insulina em resposta às refeições, o que pode melhorar a diabetes além do grau atribuível à perda de pés. Duas incretinas (GIP e GLP1) potencializam a secreção de insulina glicosedependente a partir de células-ilhota β pela ativação específicas de receptores acoplados a proteína G. GLP1 também inibe a secreção gástrica e esvaziamento e induz a uma sensação de saciedade, o que pode no caso da GYR levar a perda de peso, na maioria dos sujeitos tratados.estas informações foram sugeridas por estudos experimentais com roedores e após a rápida resolução do diabetes no pós-operatório de bypass gástrico e de derivação biliopancreática. A diminuição da ingestão calórica afeta profundamente o metabolismo da glicose. Assim, imediatamente após a cirurgia bariátrica todos os pacientes têm uma ingesta alimentar mínima. Porém o fato mais interessante é que a melhora do controle glicêmico ocorre nas cirurgias que excluem o duodeno e o jejuno alguns dias após o procedimento, quando ainda não houve variação no peso e nem uma diminuição prolongada da ingesta calóricaconsiderando as mudanças anatômicas do bypass duodenojejunal, duas hipóteses foram propostas para explicar qual a parte do trato gastrointestinal é essencial na remissão da DM2. A hipótese do intestino distal (hindgut hypotesis) sugere que a rápida chegada de alimentos digeridos ao final do trato gastrintestinal melhore o metabolismo dos carboidratos pelo aumento da secreção do GLP-1 e outros peptídeos anorexígenos. Nesta cirurgia, o alimento chega mais rápido às áreas produtoras de GIP, GLP-1 e PYY do intestino e, conseqüentemente, poderá haver uma melhora no controle glicêmico. A segunda hipótese é a do intestino proximal (foregut hypotesis). Esta teoria sugere que o alimento desviado do duodeno e do jejuno proximal evitaria a secreção de substâncias ainda não identificadas (anti-incretinas), e que promovem a resistência insulínica e o DM2. Em resumo, múltiplos mecanismos parecem contribuir para a remissão do DM2 após o bypass intestinal. A rápida chegada de nutrientes ao intestino distal deve intensificar a secreção do GIP, GLP-1 e o PYY, enquanto a exclusão do duodeno parece exercer outros efeitos anti-diabéticos. O estudo em tela objetiva explicitar os efeitos das incretinas GLP-1, GIP e PYY no procedimentos da gastroplastia em Y de Roux. MATERIAIS E MÉTODOS Foram analisados, de maneira prospectiva, 26 diabéticos tipo II, operados de bypass gástrico em Y de Roux, no Serviço de Cirurgia Geral (SCG) do Hospital das Clinicas (HC) da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), no período de agosto de 2008 a maio de 2009 e avaliados resultados após três meses de pós-operatório. Os pacientes foram selecionados através de consultas realizadas no ambulatório do SCG, onde era realizada uma avaliação pré-operatória, incluindo anamnese, exame clínico e solicitação de exames, além da avaliação dos seguintes especialistas: endocrinologista, pneumologista, cardiologista, psicólogo e/ou psiquiatra, nutricionista e enfermeira. Os seguintes exames foram realizados: hematologia, bioquímica, dosagens hormonais, ultrassonografia de abdome e endoscopia digestiva alta.no pré-operatório, o grupo foi constituído por 6 homens e 20 mulheres, com uma média de idade de 47,9 anos. Em média, o peso foi de 100,58 kg e o índice de massa corpórea (IMC) de kg/m 2. Em relação ao tratamento da diabetes, 2 pacientes não usavam medicação, 23 usavam hipoglicemiante oral e 5 aplicavam insulina. O tempo de DM2 em media era de 6,04 anos. O diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 seguiu os critérios estabelecidos pela Associação Americana de

3 Diabetes (ADA) que consiste em duas glicemias de jejum maior ou igual a 126 mg/dl. Os indivíduos com historia de DM2 e que usavam medicação hipoglicemiante também eram considerados diabéticos apesar da glicemia normalnesta casuística, 76,9% (20 pacientes) eram portadores de hipertensão arterial sistêmica, 48 % de dislipidemias, 77% de esteatose hepática e 6,8% de vasculopatia periférica.no período do estudo, a cirurgia não foi indicada nos pacientes que apresentavam as seguintes condições: idade maior que 65 anos, gravidez, obesidade de causas secundárias, dependência química e doenças relacionadas associadas a um alto risco cirúrgico. O bypass gástrico em Y de Roux por laparotomia foi à técnica utilizada em todos os pacientes. A cirurgia padrão consistia nas seguintes etapas: confecção da bolsa gástrica com volume aproximado de 30 ml; secção e grampeamento do jejuno a aproximadamente 30 cm do ângulo de Treitz para determinação da alça biliopancreática. A alça alimentar media em torno de 1,5m a partir da anastomose gastrojejunal, sendo passada por via retrocólica e retrogástrica. A anastomose jejunojejunal látero-lateral foi realizada a 1,5 m. da anastomose gastrojejunal. No pós-operatório, o DM2 era considerado sob controle quando a glicemia de jejum permanecia menor que 130 mg/dl, sem o uso de medicações hipoglicemiantes e/ou insulina. O acompanhamento ambulatorial se fez com visitas a partir da segunda semana do pós-operatório, e com 1, 2, 3 meses no referido ambulatório, com coleta de sangue para análise laboratorial dos níveis glicêmicos, insulinêmicos, e hemoglobina glicada. De acordo com o surgimento de sintomas específicos ou de maneira rotineira em algumas especialidades, os pacientes também recebiam apoio de outros profissionais, que incluíam: nutrição, psicologia, endocrinologia e cardiologia. Tal estudo foi aprovado por comitê de ética para pesquisas em humanos do Centro de Ciências da Saúde (CCS) da UFPE, Nº do processo: 125/08. RESULTADOS Os 26 pacientes avaliados neste estudo, em média 3 meses após GYR apresentaram redução ponderal de 17,32 kg e perda do excesso de peso de 73%. O IMC diminuiu de 38,99 kg/m² para 30,5kg/m². Dos pacientes analisados no pré-operatório, 76,9% apresentavam hipertensão arterial sistêmica e após a GYR, apenas 15,38% continuaram usando hipotensores. Antes da cirurgia, 46% da amostra tinham o diagnóstico de dislipidemia e no pós-operatório, 11,5% pacientes mantinham alterações dos lipídeos séricos. A resolução do DM2 ocorreu em 92,3% dos pacientes acompanhados após a GYR. No pós-operatório, nenhum paciente utilizava insulina e apenas 2 diabéticos usavam hipoglicemiantes orais. Os principais fatores preditores da resolução da diabetes no préoperatório foram o tempo de diagnóstico do DM2 e o controle glicêmico pré-operatório. O grupo que apresentou remissão do DM2 tinha 3,46 anos de duração da doença em comparação ao que não apresentou cura, o qual tinha 8,22 anos de duração da doença. Em relação ao controle glicêmico, o grupo que obteve cura mantinha uma glicemia de jejum pré-operatória em 143mg/dl, e o que não teve cura, 182,4 mg/dl. Houve um decréscimo da média da glicemia em relação ao pré-operatório 40,3%. O valor médio da hemoglobina glicada foi reduzido em 30% nos valores pós-operatórios. A média do valor da insulinemia aumentou percentualmente de 254%. DISCUSSÃO Além da perda de peso expressiva, os possíveis mecanismos que levam à melhora ou remissão da DM2 na GYR estão relacionados aos hormônios gastrointestinais. A mudança anatômica do trato gastrointestinal através do bypass gástrico levaria a uma melhora da sensibilidade insulínica e remissão do DM2. Os efeitos dos peptídeos intestinais estão

4 presentes e foram analisadas na cirurgia bariátrica. O GLP-1 e o GIP potencializam a secreção de insulina glicose dependente de maneira significativa. Isso contribui para um controle mais efetivo da glicemia expressada pela redução da glicose de jejum e da hemoglobina glicada, o que permite uma redução ou proscrição do uso de hipoglicemiantes ou de insulina. A resposta na secreção do GLP-1 está diminuída nos diabéticos e nos obesos, e se eleva precocemente no pós-operatório da GYR, porem não se altera após tratamento dietético. Existe, dessa forma, a possibilidade que este aumento nos níveis de GLP-1 contribua para a melhora da função de células beta logo após a cirurgia. Os resultados apresentados parecem ser devido ao incremento nos níveis dos hormônios ligados à saciedade como o peptídeo YY, GLP-1 e GIP. Estas mudanças parecem contribuir para a diminuição de apetite e perda de peso. Aumentos nas incretinas GLP-1 e (GIP), parecem também melhorar a secreção de insulina em resposta às refeições, o que pode melhorar a diabetes além do grau atribuível à perda de peso.no estudo em tela, a remissão do DM2 foi de 92,3% no pós-operatório. Pories et al demonstraram a remissão em 82,9% dos pacientes após 14 anos de pós-operatório de BGYR, apresentando um pior resultado na resolução do DM2 os pacientes com idade mais avançada e maior tempo de doença. Schauer et al levou a remissão 83% dos pacientes que foram submetidos à GYR, apresentando os melhores resultados o grupo com menos tempo de doença, com tratamento dietético e maior involução ponderal. Buchwald et al evidenciaram uma melhora ou resolução do DM2 em 86% dos pacientes no pós-operatório, utilizando quatro técnicas cirúrgicas. É importante a identificação pré-operatória dos fatores preditivos na resolução do DM2. Assim, é possível determinar o perfil clínico do paciente que mais se beneficia da cirurgia. Em estudos no pós-operatório de GYR, os seguintes fatores diminuíram a probabilidade de cura do DM2: controle glicêmico inadequado, longa duração da doença (>10 anos) e uso de insulina. No presente trabalho os fatores preditores da remissão do diabetes foram: tempo de diagnóstico do DM2, controle glicêmico pré-operatório, tipo de tratamento hipoglicemiante e perda de peso pós-operatória. No estudo, o grupo apresentou maior remissão, pois o grupo em tratamento apresentava em média 6,04 anos de DM2, que são fatores preditivos de uma maior resolução da doença. Outro resultado satisfatório foi a redução dos níveis pressóricos e da dislipidemia. Porém não se pode concluir se efeito está diretamente relacionado com a alteração hormonal ou com a redução de peso.. CONCLUSÕES A cirurgia bariátrica é muito efetiva na remissão do DM2 em obesos grau II e III. A completa resolução depende essencialmente da gravidade da doença. A cirurgia aparece como uma nova forma de tratamento para o paciente diabético, sendo necessários mais trabalhos para caracterizar qual o perfil de doente que mais se beneficiará da cirurgia. O controle da DM2 observado no presente estudo parece ser realmente devido à ação dos hormônios GIP, GLP e PYY, porém é necessária uma investigação mais profunda levando em consideração a medida diretas de tais hormônios e suas variações. AGRADECIMENTOS Ao CNPq, ao orientador Dr. Álvaro Antônio Bandeira Ferraz, ao co-orientador Dr. Josemberg Marins Campos, às funcionárias da pós-graduação em Cirurgia, Márcia e Mércia.

5 REFERÊNCIAS 1-Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H: Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for Diabetes Care27 : , Fox CS, Coady S, Sorlie PD, et al.: Increasing cardiovascular disease burden due to diabetes mellitus: the Framingham Heart Study. Circulation 115: , Gregg EW, Gu Q, Cheng YJ, et al.: Mortality trends in men and women with diabetes, 1971 to Ann Intern Med 147: , UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. U.K. Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995;44: