O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs?

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1 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Apoiado por bolsa educacional independente concedida pela Novo Nordisk

2 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Esta atividade educacional é direcionada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúdefora dos EUA, especificamente clínicos gerais, e outrosprofissionais de cuidados de saúde envolvidos no gerenciamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). O objetivo desta atividade é revisar problemas clínicos e práticos relacionados ao uso de agonistas de receptores de glucagon semelhante a peptídeo-1 (GLP-1) para tratamento de hiperglicemia em pacientes com T2DM em ambiente de cuidados primários. Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a: 1. Revisar a fisiologia básica e modo de ação de terapias baseadas em incretina 2. Avaliar dados clínicos e perfis dos agonistas de receptores de GLP-1 atualmente disponíveis para o tratamento de hiperglicemia em pacientes com T2DM 3. Avaliar questões de praticidade e tolerabilidade relacionadas a agonistas de receptor de GLP-1 e como lidar com eles na prática clínica Informações sobre o Editor e Declarações Legais Anne M. Sendaydiego, PharmD Diretora Científica, WebMD Global, LLC Declaração: Anne M. Sendaydiego, PharmD, não informou relações financeiras relevantes. Informações sobre o Escritor e Declarações Legais Stephen G. Taylor, PhD Escritor Médico, WebMD Global, LLC Declaração: Stephen G. Taylor, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Possui ações, opções de ações, ou dividendos de: GlaxoSmithKline Especialista: Baptist Gallwitz, MD, Professor de Medicina Interna; Vice-Diretor, Departamento Médico IV, University Hospital Tübingen, Tübingen, Alemanha Declaração: Baptist Gallwitz, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol- Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: Abbott Laboratories; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin- Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd; Menarini Group; Merck Sharp &Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk Pg.2

3 O Dr. Gallwitz não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA. E O Dr. Gallwitz não pretende discutir drogas investigacionais, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela EMA. Especialista: Luc Martinez,MD, Professor Auxiliar de Medicina da Família, University Pierre et Marie Curie; Vice-Presidente, Sociedade Francesa de Medicina Geral, Paris, França Declaração: Luc Martinez, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Amgen Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; GlaxoSmithKline; Ipsen; Eli Lilly and Company; MayolySpindler; Novo Nordisk; Pfizer Inc; SERVIER O Dr. Martinez não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA. E O Dr. Martinez não pretende discutir drogas investigacionais, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela EMA. Especialista: Richard Pratley,MD, Samuel E. Crockett, MD, Cadeira em Pesquisa de Diabetes; Diretor, Florida Hospital Diabetes Center; Investigador Sênior, Instituto de Pesquisa Tradutória para Metabolismo e Diabetes; Professor Adjunto, Sanford/Burnham Medical Research Institute, Orlando, Flórida Declaração: Richard Pratley, MD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes: Atuou como conselheiro ou consultor para: Amylin Pharmaceuticals, Inc.; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; BoehringerIngelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eisai Co., Ltd; Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; ICON Clinical Research Inc.; Janssen Pharmaceuticals Products, L.P.; Lexicon Pharmaceuticals, Inc.; Ligand Pharmaceuticals Incorporated; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Ono Pharmaceutical Co., Ltd.; Profil Institute; sanofi-aventis; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: BoehringerIngelheim Pharmaceuticals, Inc.; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Gilead Sciences, Inc.; GlaxoSmithKline; Eli Lilly and Company; MannKind Corporation; Merck & Co., Inc.; Novo Nordisk; Pfizer Inc; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. O Dr. Pratley não pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela EMA. E O Dr. Pratley não pretende discutir drogas investigacionais, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela EMA. Pg.3

4 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Seção 1: Células β Pancreáticas e GLP-1: Razão Mecânica para Controle Glicêmico O Papel de GLP-1 para Manter o Controle Glicêmico em Indivíduos Saudáveis Em indivíduos saudáveis, os níveis de glicose sanguínea são mantidos em uma variação estreita a glicose plasmática em jejum (FPG) maior que 3,0 mmol/l (54 mg/dl) e glicose pós prandial menor que 9,0 mmol/l (162 mg/dl) por insulina, glucagon e catecolaminas. [1,2] A insulina suprime a liberação de glicose do fígado e rins, o glucagon estimula a liberação de glicose do fígado, e as catecolaminas afetam diretamente a liberação da glicose renal mas também suprime a secreção de insulina e aumenta a secreção de glucagon. [1] Após uma refeição, aproximadamente 60% da insulina secretada é devida ao efeito de incretinas, que aumenta a secreção de insulina em resposta à glicose oral comparada à glicose intravenosa. As 2 incretinas mais estudada são peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP). [3] O GLP-1 é sintetizado e secretado a partir de células L enteroendócrinas e o GIP de células K no trato gastrointestinal. Elas induzem a liberação de insulina de maneira dependente da glicose (isto é, estimulam a secreção de insulina apenas durante a hiperglicemia). [4-6] GLP-1 e GIP têm efeitos opostos sobre a secreção de glucagon; ambos apenas têm efeito na presença de glicose, mas o GLP-1 inibe a secreção de glucagon, enquanto o GIP estimula a secreção de glucagon a partir de células α pancreáticas. [3] A secreção basal de GLP-1 aumenta rapidamente após uma refeição; a glicose é um estimulante particularmente eficiente da secreção de GLP-1,mais do que a frutose e carboidratos complexos. [7,8] A liberação de GLP-1 está relacionada à taxa de esvaziamento gástrico e a aparência de nutrientes no lúmen intestinal. A glicose sanguínea elevada não é um grande estímulo para secreção de incretina. [8] O GLP-1 é importante para a regulação da homeostase da glicose normal. Tanto a estimulação da insulina e supressão da secreção de glucagon contribuem quase igualmente para o efeito de diminuição de glicose do GLP-1. [3,8] O GLP-1 e o GIP são quebrados rapidamente pela enzima serina protease dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), que tem ampla distribuição mas é encontrada em concentrações particularmente altas no endotélio vascular. Porém, o GLP-1 mantém sua atividade insulinotrópica em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e também diminui a concentração de glucagon. Em contraste, a atividade insulinotrópica do GIP é diminuída, mas sua capacidade de estimular a secreção de glucagon a partir de células β pancreáticas é mantida. [3,9] Portanto, o desenvolvimento de terapias de incretina para pacientes com T2DM focou em GLP-1 ao invés de GIP. Qual Função o GLP-1 Desempenha na Célula β e Ilhotas? O GLP-1 age no receptor de GLP-1 7-transmembrana acoplado à proteína G encontrado em células β pancreáticas de maneira dependente da glicose, aumentando a concentração intracelular de monofosfato adenosina cíclico (AMP) (Figura 1). [2,6,8,10,11] Inicialmente, a secreção é aumentada nas células β pancreáticas pela glicose entrando nas células β pelo transportador 2 de glicose passiva (GLUT-2). [10] A glicólise ocorre, e os níveis de adenosina trifosfato (ATP) aumentam. A ATP fecha os canais de potássio sensíveis à ATP (canais K+ATP), ocorre a despolarização da membrana da célula β, o cálcio entra, e ocorre secreção da insulina. [10] O estímulo inicial induzido por glicose da secreção de insulina, quando a concentração de glicose excede um limite exigido para a entrada da glicose nas células β e geração de ATP suficiente para fechar os canais e K+ATP, explica a dependência de glicose da atividade de GLP-1. [2] Quando os níveis de glicose caem, o GLP-1 não tem efeito. Pg.4

5 Figura 1. Ação das incretinas sobre as células β pancreáticas. As incretinas exigem geração de ATP dependente de glicose. GLP-1 e GIP aumentam a liberação de insulina apenas na presença de hiperglicemia. ADP = adenosina difosfato; AMP = adenosina monofosfato; ATP = adenosina trifosfato; G= receptor acoplado à proteína G; GIP = polipeptídeo gástrico inibitório; GLP-1 = peptídeo-1 semelhante a glucagon; GLUT-2 = transportador 2 de glicose. Adaptado de Meier, JJ, et al. [11] O aumento induzido pelo GLP-1 nos níveis de AMP cíclico também tem outras consequências. A repolarização é inibida, potenciando a despolarização dependente de glicose. A transcrição e síntese do gene de insulina são sobrerreguladas, que substitui a insulina liberada das células β pancreáticas. [10] As subunidades GLUT-2 e do canal de K+ATP também são sobrerreguladas, aumentando a resposta da célula β à glicose. Além disso, o GLP-1 diminui as concentrações de glucagon de maneira dependente da glicose. Este provavelmente é um efeito indireto, mediado pela insulina, zinco, ou ácido γ-aminobutírico (GABA) liberado das células β e/ou somatostatina liberada das células δ ao redor. [8] Finalmente, os canais K+ATP são também regulados por subunidades do receptor de sulfonilureia. [10] Onde a glicose e subunidades GLP-1 fecham os canais de K+ATP, a subunidade de sulfonilureia abre o canal de K+ATP. [10] A ligação de sulfonilureia previne a mudança de conformação na subunidade de sulfonilureia e os canais de K+ se fecham, independente da concentração de glicose. [2] O fechamento dos canais de K+ATP resulta na despolarização da membrana da célula β e causa a abertura de canais de cálcio operados por voltagem. A entrada de cálcio e aumento no cálcio intracelular induzem a exocitose de grânulos contendo insulina e secreção de insulina. [10] Assim, a probabilidade de hipoglicemia é significantemente maior com sulfonilureias do que GLP-1 RAs. Isso também significa que sulfonilureias desacoplam a dependência de glicose do GLP-1. [2] O T2DM Altera a Secreção Pós Prandial de GLP-1? Pessoas com T2DM têm um efeito reduzido da incretina; isto é, contribui para menos de 20% da resposta à insulina pós prandial. Em contraste, o efeito de incretina contribui para aproximadamente 60% da resposta da insulina pós prandial em pessoas sem T2DM. [11,12] Pg.5

6 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? A secreção de incretina afetada foi suspeita de ser um mecanismo para explicar a resposta diminuída à incretina em pacientes com T2DM. [11] Porém, uma meta-análise de 22 estudos clínicos, que investigaram a secreção de GLP-1 em pacientes com T2DM e controles sem T2DM, mostrou secreção de GLP-1 pós prandial semelhante entre os grupos. [12] Assim, um mecanismo mais significante para explicar a resposta reduzida da incretina em pacientes com T2DM parece ser a deterioração no efeito de GLP-1, que ocorre em conjunto com as outras anormalidades metabólicas encontradas em pacientes com T2DM. Há evidência de que a hiperglicemia pode resultar na sobrerregulação de receptores de GLP-1 em células β. [12] Ainda assim, a diminuição na secreção de insulina pode ser compensada com o aumento de concentrações plasmáticas de GLP-1 em altos níveis. [11] A eficácia dos inibidores de DPP-4 para tratar pacientes com T2DM também suporta a noção de que uma mudança na secreção de GLP-1 em T2DM não é clinicamente relevante. Os inibidores de DPP-4 previnem a quebra de incretinas e aumentam a concentração de GLP-1. Eles têm eficácia moderada na diminuição dos níveis de hemoglobina glicada (HbA1c). Se os níveis de GLP-1 forem reduzidos marcadamente, isto iria contra a eficácia dos inibidores de DPP-4. [8] O GLP-1 Desempenha um Papel na Manutenção da Massa de Células β? A massa de células β é determinada pela extensão da diferenciação (neogênese), proliferação, aumento no tamanho das células β existentes, e apoptose (morte de células β). Determinar a massa de células β em humanos é difícil, uma vez que não existem métodos diretos disponíveis para analisar a proliferação, diferenciação, e apoptose. [10] T2DM é uma condição progressiva, e os pacientes têm diminuição funcional da massa de células β, provavelmente devido à hiperglicemia resultando em glicotoxicidade e morte celular. [10] Dos estudos em animais, as ações proliferativas e antiapoptóticas do GLP-1 têm sido descritas levando a um aumento na massa de células β. [3,13] Porém, estes estudos foram geralmente conduzidos em roedores jovens. Em animais mais velhos, não houve evidência de neogênese de células β no pâncreas adulto. [14] Células β humanas foram relatadas como sendo menos responsivas do que células β de roedores com relação à proliferação e replicação. [13] A apoptose só ocorre em baixa taxa, e para determinar os efeitos antiapoptóticos sobre ilhotas pancreáticas isoladas, a apoptose é induzida por vários meios (ex., citocinas, altos níveis de glicose, ou ácidos graxos livres). [10] Os agonistas de receptores de GLP-1 (GLP-1 RAs) mostraram proteger ilhotas de roedores e humanos em tais condições experimentais. [10] Porém, estudos clínicos avaliando se os GLP-1 RAs preservam a função da célula β não mostraram resultados convincentes. [3] O tratamento a longo prazo com GLP-1 RAs fornece controle glicêmico sustentado em uma grande proporção de pacientes, mas o declínio progressivo na função de células β continua. Isto se deve provavelmente ao fato de que a maioria dos pacientes com T2DM, a glicotoxicidade é uma condição contínua levando a um declínio contínuo das células β. [15] Qual a Ligação Entre a Ação de GLP-1 sobre a Secreção de Insulina e Níveis de Glicose? A dependência de glicose do GLP-1 tem sido demonstrada em estudos animais in vitro e in vivo. [2] Porém, o desenvolvimento de análogos estáveis de GLP-1 forneceu os dados mais convincentes para a dependência de glicose das ações de GLP-1. A exenatida foi o primeiro GLP-1 RA disponível comercialmente; a maioria do trabalho sobre secreção de insulina e dependência de glicose foi realizado em voluntários saudáveis com exenatida. [2] Voluntários saudáveis que receberam exenatida, em uma concentração de glicose de aproximadamente 5 mmol/l, secretaram uma quantidade de insulina significantemente maior (aproximadamente 3 a 4 vezes mais) do que controles com placebo. Reduzir o clamp de glicose para uma concentração de glicose de aproximadamente 4 mmol/l resultou em níveis de insulina nos voluntários usando exenatida caindo para os níveis vistos nos que receberam placebo, confirmando a dependência de glicose dos GLP-1 RAs. [2] Após aproximadamente 10 anos de uso clínico com GLP-1 RAs, baixas taxas de hipoglicemia, comparáveis a taxas observadas em pacientes tratados apenas com metformina, foram observadas. [2,16] Pg.6

7 Restaurando a Secreção de Insulina e Controle Glicêmico Pelo Uso de GLP-1 RAs O GLP-1 endógeno tem uma meia vida curta, e múltiplas terapias farmacológicas, incluindo GLP-1 RAs e inibidores de DPP-4, foram desenvolvidas para potencializar seus efeitos. [17] Vários GLP-1 RAs disponíveis comercialmente estão agora disponíveis; porém, os dois que obtiveram mais dados clínicos foram exenatida e liraglutida. [18,19] Exenatida é dosada duas vezes ao dia e liraglutida uma vez ao dia. Ambas produzem bom controle glicêmico em pacientes com T2DM, aumentando a secreção de insulina e diminuindo a secreção de glucagon, resultando em concentrações de glicose em jejum significantemente menores. Diferentes do GLP-1 secretado endogenamente, GLP-1 RAs também têm um benefício adicional sobre a glicose pós prandial ao retardar o esvaziamento gástrico, o que resulta em entrada retardada de glicose na corrente sanguínea. [18] Além disso, o alto estímulo farmacológico dos receptores de GLP-1 alcançado pelos GLP-1 RAs causa uma diminuição no apetite (isto é, aumento na saciedade). O retardo no esvaziamento gástrico e diminuição no apetite têm efeitos benéficos nos pacientes com T2DM; o controle glicêmico em jejum e pós prandial é alcançável, e os pacientes perdem peso, o que é de grande valor em uma população de pacientes geralmente com sobrepeso. [18-21] Outro benefício adicional dos GLP-1 RAs é sua capacidade de induzir a secreção de insulina e fornecer controle glicêmico em pacientes que não respondem mais a sulfonilureias. [10] Além disso, os receptores de GLP- 1 estão localizados em órgãos extrapancreáticos, incluindo o sistema cardiovascular, o sistema gastrointestinal, e sistema nervoso central. [22] Estudos pré-clínicos e a curto prazo com GLP-1 RAs demonstraram os efeitos cardioprotetores em modelos isquêmicos, reduções no peso corporal, e ações neuroprotetoras em modelos de doença neurológica degenerativa para doença de Parkinson e Alzheimer, e complicações neurovasculares como derrames. [22] Podemos Retardar a Perda de Células β com GLP-1 RAs? A natureza progressiva de T2DM deve ser devida à falência contínua das células β pancreáticas, principalmente devido à toxicidade da glicose no pâncreas levando a célula β à morte. [15] Em uma pessoa sem T2DM, as células β apenas secretam insulina quando necessário. Porém, sulfonilureias induzem continuamente a entrada de cálcio nas células β pancreáticas, causando secreção inapropriada de insulina (maior incidência de hipoglicemia) e contribuindo para um declínio maior na função das células β. [2,10] Em contraste, GLP-1 RAs apenas funcionam quando os níveis de glicose estão acima dos níveis de limite, o que significa que as células β não estão sendo continuamente estimuladas, e GLP-1 RAs são capazes de induzir a secreção de insulina por um período maior do que as sulfonilureias. [23,24] Além disso, GLP-1 RAs induzem o refornecimento de armazenamento de insulina e aumentam a responsividade das células β. [10,25] Assim, a perda de função da célula β é menor com GLP-1 RAs do que com sulfonilureias. A capacidade de GLP-1 RAs sobrerregularem a síntese de insulina também poderia resultar em uma perda menos funcional do que outros medicamentos, além da insulina, que não exige função de células β. Resumo e Conclusões GLP-1 é uma incretina liberada após ingerir uma refeição que aumenta a secreção de insulina e diminui a liberação de glucagon. O GLP-1 apenas exerce seus efeitos sobre o pâncreas quando os níveis de glicose estão acima do limite. O GLP-1 endógeno tem meia vida curta; GLP-1 RAs administrados exogenamente foram desenvolvidos para superar este desafio. GLP-1 RAs têm o benefício adicional de estimular receptores de GLP-1 não afetados por GLP-1 liberado endogenamente. Em particular, GLP-1 RAs retardam o esvaziamento gástrico, tendo um efeito sobre os níveis de glicose pós prandial assim como sobre os níveis de glicose em jejum devido a seus efeitos sobre a insulina e glucagon. Além disso, eles têm efeitos sobre a saciedade, então pacientes com T2DM comem menos e perdem peso. Pg.7

8 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Seção 2: Experiência Clínica com Agonistas do Receptor de GLP-1: Uma Atualização sobre Eficácia e Segurança Introdução Agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1 RAs) estão disponíveis para tratamento de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) por quase 10 anos, e existe uma extensa experiência clínica. Vários medicamentos são comercializados, incluindo exenatida, exenatida de liberação longa (LAR), liraglutida, lixisenatida, albiglutida, e dulaglutida, enquanto outros estão em desenvolvimento. [16,26] Exenatida, exenatida LAR, e lixisenatida, são peptídeos sintéticos baseados em exendina-4, que é encontrada na saliva do lagarto monstro de Gila. Exendina-4 tem uma homologia de 53% ao GLP-1 humano com igual potência no receptor de GLP-1 e é resistente à degradação pela enzima serina protease dipeptidil peptidase-4 (DPP-4). [27] Os outros GLP-1 RAs são peptídeos sintéticos modificados de GLP-1 que ocorre naturalmente, onde a substituição do aminoácido tem sido usada para proteger a molécula de GLP-1 de ser quebrada pelo DPP-4. [26] Eficácia Glicêmica de GLP-1 RAs Todos os GLP-1 RAs são administrados subcutaneamente e são eficientes na melhoria do controle glicêmico (como medido no nível de hemoglobina glicada [HbA1c]). [26,28,29] O controle glicêmico com GLP-1 RAs é obtido por sua capacidade de estimular a secreção de insulina, inibir a liberação de glucagon (de maneira glicose-dependente), diminuir o esvaziamento gástrico, e aumentar a saciedade para que as pessoas comam menos. O ideal seria que o tratamento de T2DM reduzisse os níveis de HbA1c para os de uma pessoa sem diabetes, mas isto deve ser equilibrado contra o risco de induzir efeitos colaterais, particularmente hipoglicemia. [28,29] Devido às suas ações dependentes de glicose, os GLP-1 RAs estão associados a um baixo risco inerente para hipoglicemia. Para a maioria dos indivíduos com T2DM, as metas glicêmicas definidas pela Associação Americana de Diabetes/ Associação Europeia para o Estudo de Diabetes e a Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos são menos de 53 mmol/ mol (7,0%) e menos de 47 mmol/mol (6,5%), respectivamente. [28,29] Estima-se que para uma diminuição de 11 mmol/mol (1%) em HbA1c, as complicações cardiovasculares reduzam em aproximadamente 40%. [30] As doses farmacológicas de GLP-1 RAs geralmente resultam em controle glicêmico superior comparado a outros medicamentos para diabetes, incluindo inibidores de DPP-4 e sulfonilureias. Eles também estão associados a outras vantagens, particularmente a capacidade de induzir perda de peso. [3,26] Os GLP-1 RAs podem ser categorizados em agentes de curta ou longa duração. Os agentes de curta duração (exenatida e lixisenatida) têm meias-vidas de 2-3 horas, com a exenatida administrada duas vezes ao dia e a lixisenatida uma vez ao dia. Eles diminuem os níveis de HbA1c com eficácia glicêmica moderada e similar (5,5 mmol/mol [0,5%] a 10 mmol/mol [0,9%]). A glicose plasmática em jejum (FPG) e glicose pós prandial (PPG) elevadas contribuem para níveis altos de HbA1c. [31] Compostos de curta ação têm efeitos pronunciados sobre a PPG devido, em parte, à inibição do esvaziamento gástrico. A lixisenatida mostrou ter efeitos sustentados sobre o esvaziamento gástrico. [32,33] É marcante as diminuições da insulina pós prandial após a administração de GLP-1 RAs de curta ação porque o esvaziamento gástrico retardado diminui marcantemente a resposta à glicose pós prandial. [18] Os compostos de longa duração são administrados uma vez ao dia (liraglutida) ou uma vez por semana (exenatida LAR, albiglutida, dulaglutida). A longa duração da ação destes compostos é devida à formulação (exenatida LAR) ou conjugação a várias outras entidades moleculares como o grupo acil (liraglutida), albumina humana (albiglutida), ou proteína de fusão Fc à imunoglobulina G (dulaglutida), que aumenta seu tamanho, afetando sua farmacocinética, eficácia, e segurança. A meia-vida mais longa permite a ativação contínua do receptor de GLP-1 e menos flutuação nos níveis de peptídeos. [26] Em geral, a liraglutida está associada a maior eficácia comparada à exenatida. Em média, a liraglutida diminui o HbA1c em aproximadamente 4 mmol/mol (0,33%) e FPG em 1 mmol/l mais do que a exenatida (Tabela 1). [16,19,27,33,34,37-39] Os outros compostos de ação mais longa, uma vez por semana, em geral, demonstraram reduções menos potentes na HbA1c comparados à liraglutida. [16,27,34] Porém, a dulaglutida uma vez por semana recentemente mostrou ser não inferior à liraglutida uma vez ao dia. [16] Estudos clínicos comparativos permitem a comparação direta dos benefícios clínicos e de segurança dos medicamentos com mecanismos de ação semelhante. [34] A maioria dos GLP-1 RAs foi comparada à exenatida ou liraglutida, os primeiros GLP-1 RAs e os com mais experiência clínica. [34] Os efeitos sobre HbA1c e FPG para GLP-1 RAs nos estudos comparativos são mostrados na Tabela 1. Estudos a longo prazo demonstraram que os efeitos benéficos dos GLP-1 RAs são mantidos por mais de 2 anos e mostram superioridade sobre as sulfonilureias. [20,35,36] Pg.8

9 Tabela 1. Comparação da Eficácia dos GLP-1 RAs em Estudos Comparativos LEAD-6 [19] Exenatida (10 µg) bid Liraglutida (1,8mg) qd HbA1c de base, mmol/mol (%) 66 (8.1%) 66 (8.2%) HbA1c semana 26, mmol/mol (%) 56.4 (7.31%) 53.9 (7.08%) 3,58 mmol/mol (0,33%); P<0,001 (favorecendo a liraglutida) FPG de base, mmol/l FPG semana 26, mmol/l ,01 mmol/l; P<0,001 (favorecendo a liraglutida) DURATION-1 [37] Exenatida (10 µg) bid Exenatida LAR (2mg) qwk HbA1c de base, mmol/mol (%) 67 (8.3%) 67 (8.3%) HbA1c semana 30, mmol/mol (%) 51 (6.8%) 46 (6.4%) 3,58 mmol/mol (0,33%); P<0,01 (favorecendo a exenatida LAR) FPG de base, mmol/l FPG semana 30, mmol/l ,9 mmol/l; P<0,001 (favorecendo a exenatida LAR) DURATION-5 [38] Exenatida (10 µg) bid Exenatida (2mg) qwk HbA1c de base, mmol/mol (%) 68 (8.4%) 69 (8.5%) HbA1c semana 24, mmol/mol (%) 58 (7.5%) 52 (6.9%) 7,65 mmol/mol (0,7%); P<0,001 (favorecendo a exenatida LAR) FPG de base, mmol/l FPG semana 24, mmol/l ,28 mmol/l; P<0,001 (favorecendo a exenatida LAR) DURATION-6 [27] Exenatida LAR (2mg) qwk Liraglutida (1,8mg) qd HbA1c de base, mmol/mol (%) 69.4 (8.5%) 68.3 (8.4%) HbA1c semana 26, mmol/mol (%) 55.4 (7.22%) 52.1 (6.92%) 2,3 mmol/mol (0,21%); P<0,02 (favorecendo a liraglutida) FSG de base, mmol/l FSG semana 26, mmol/l ,36 mmol/l; P<0,02 (favorecendo a liraglutida) HARMONY-7 [34] Albiglutide (30 mg) qwk Liraglutide (1,8 mg) qd HbA1c initiale, mmol/mol (%) 65,9 (8,2 %) 65,6 (8,2 %) HbA1c à la semaine 32, mmol/mol (%) 57,3 (7,4 %) 54,9 (7,2 %) Différence entre les traitements 2,3 mmol/mol (0,21 %) ; p (non-infériorité)=0,08 (en faveur du liraglutide) FPG initiale, mmol/l ND ND FPG à la semaine 32, mmol/l -1,2-1,7 Différence entre les traitements 0,46 mmol/l ; p<0,01 (en faveur du liraglutide) Pg.9

10 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? AWARD-6 [16] Dulaglutida (1.5 mg) qwk Liraglutida (1,8mg) qd HbA1c de base, mmol/mol (%) 65 (8.1%) 65 (8.1%) HbA1c semana 26, mmol/mol (%) 49 (6.7%) 50 (6.7%) 0,66 mmol/mol (0,06%); P (não inferioridade)<0,001 (demonstrando equivalência dos tratamentos) FPG de base, mmol/l FPG semana 26, mmol/l ,03 mmol/l; P=0,83 GetGoal-X [33] Lixisenatida (20 µg) qd Exenatida (10 µg) bid HbA1c de base, mmol/mol (%) 63.6 (7.97%) 63.5 (7.96%) HbA1c semana 24, mmol/mol (%) (7.17%) (7.01%) 1,86 mmol/mol (0,17%); P=NS FPG de base, mmol/l FPG semana 24, mmol/l ,23 mmol/l; P=NS AWARD-1 [39] Dulaglutida (1.5 mg) qwk Exenatida (10 µg) bid HbA1c de base, mmol/mol (%) 65 (8.1%) 65 (8.1%) HbA1c semana 26, mmol/mol (%) (-1.51%) (-0.99%) -5,7 mmol/mol (0,52%); P<0,001 (favorecendo a dulaglutida) FSG de base, mmol/l FSG semana 26, mmol/l ,0 mmol/l; P<0,001 (favorecendo a dulaglutida) AWARD = Avaliação da Administração Semanal de LY em Diabetes; bid = duas vezes ao dia; DURATION = Utilização da Terapia de Diabetes: Pesquisando Mudanças em A1C, Peso, e Outros Fatores Através da Intervenção com Exenatida Uma Vez por Semana; FPG = Glicose plasmática em jejum; FSG = Glicose no soro em jejum; GetGoal-X = Lixisenatida Versus Exenatida em Pacientes com Diabetes Tipo 2 para Controle Glicêmico e Avaliação da Segurança, sobre a Metformina; HbA1c = hemoglobina glicada; LAR = liberação de longa ação; LEAD = Efeito da Liraglutida e Ação em Diabetes; N/D = não disponível; NS = não significante; qd = uma vez ao dia; qwk = uma vez por semana Eficácia Não Glicêmica Receptores de GLP-1 não são restritos ao pâncreas e são expressos no coração, rins, cérebro, vasos sanguíneos, células endoteliais, e trato gastrointestinal. [40] Portanto, GLP-1 RAs podem causar efeitos extrapancreáticos. [40,41] Pacientes com T2DM têm risco elevado de doença cardiovascular e um prognóstico pior se sofrerem evento cardiovascular. [41] GLP-1 RAs são conhecidos por terem vários benefícios sobre vários fatores de risco cardiovasculares, e também podem direcionar ações cardioprotetoras. [42] A obesidade é um grande fator de risco cardiovascular, e GLP-1 RAs podem causar diminuição no peso corporal. A perda de peso tem outros benefícios, incluindo uma melhora nos lipídeos. Também resulta em melhor controle glicêmico, possivelmente devido a uma melhor aderência à medicação com a terapia de diabetes. [40,41,43] Meta-análises sugeriram que GLP-1 RAs geralmente produzem uma melhoria geral nos lipídeos em jejum. [41] GLP-1 RAs também causam diminuição na pressão sanguínea sistólica (SBP). Meta-análises avaliando a exenatida e liraglutida confirmaram uma redução de 2 a 3 mmhg em SBP. A liraglutida reduziu SBP antes de perda de peso significante ser observada, sugerindo que não é efeito apenas devido à perda de peso. [41] Pg.10

11 Aumentos pequenos mas significantes na frequência cardíaca (HR) também foram observados. Meta-análises sugerem que GLP-1 RAs causam um aumento na HR de aproximadamente 2 batimentos/min. Eles foram mais evidentes para a liraglutida do que a exenatida, e para exenatida LAR do que exenatida duas vezes ao dia. [40] Se a redução no SBP, aumento em HR, ou outras propriedades cardioprotetoras tiverem impacto sobre a mortalidade cardiovascular em geral e forem clinicamente relevantes, isso só será estabelecido após uso a longo prazo. [26] Estudos com resultados cardiovasculares robustos estão em andamento com cada um destes agentes e abordarão esta questão importante. [41] Um resumo dos efeitos dos GLP-1 RAs sobre vários fatores de risco cardiovasculares em estudos comparativos é mostrado na Tabela 2. [16,19,27,33,34,37-39] A capacidade dos GLP-1 RAs para diminuir o peso está atualmente sendo investigada como opção potencial de tratamento para obesidade. [44,45] A liraglutida, em uma dose maior (3 mg) do que a atualmente usada para tratar pacientes com T2DM, manteve uma perda de peso em 2 anos de 7,8 kg a partir da triagem, com a gordura corporal diminuída em 15,4% e tecido magro em 2,0%. [45] Em um estudo de 68 semanas, com uma dieta inicial de 12 semanas em baixa caloria, seguido por um período de 56 semanas randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, 422 participantes perderam 6,0% (6,3 kg) do peso da triagem com uma dieta de baixa caloria no período inicial de 12 semanas. [44] Ao final do estudo, o grupo da liraglutida teve uma perda adicional de 6,2% do peso a partir da randomização, comparado a 0,2% para o placebo (6,0 kg vs. 0,1 kg; P<0,001). A liraglutida também produziu outras melhorias em vários fatores de risco cardiovascular comparada ao placebo. [44] Pg.11

12 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Tabela 2. Comparação dos GLP-1 RAs em Estudos Comparativos: Efeitos sobre Fatores de Risco Cardiovascular Estudo LEAD-6 [19] de 26 semanas Exenatida (10 µg) bid Liraglutida (1,8mg) qd Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) Estudo DURATION-1 [17] de 30 semanas Exenatida (10 µg) bid Exenatida (2mg) qwk Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) N/D N/D LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) Estudo DURATION-5 [18] de 24 semanas Exenatida (10 µg) bid Exenatida (2mg) qwk Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) N/D N/D LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) Estudo DURATION-6 [3] de 26 semanas Exenatida (2mg) qwk Liraglutida (1,8mg) qd Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) N/D N/D LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) N/D N/D Estudo HARMONY-7 [13] de 32 semanas Albiglutida (30mg) qwk Liraglutida (1,8mg) qd Perda de peso (kg) ,20 kg SBP (mm Hg) <1 <1 HR (batimentos/min) 1 3 LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) N/D N/D N/D Estudo GetGoal-X [18] de 24 semanas Lixisenatida (20 µg) qd Exenatida (10 µg) bid Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) N/D N/D N/D N/D N/D Pg.12

13 Estudo AWARD-1 [19] de 26 semanas Dulaglutida (1.5 mg) qwk Exenatida (10 µg) bid Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) Estudo AWARD-6 [2] de 26 semanas Dulaglutida (1.5 mg) qwk Liraglutida (1,8mg) qd Perda de peso (kg) SBP (mm Hg) HR (batimentos/min) LDL-C (mmol/l) Triglicerídeos (mmol/l) N/D N/D N/D AWARD = Avaliação da Administração Semanal de LY em Diabetes; bid = duas vezes ao dia; DURATION = Utilização da Terapia de Diabetes: Pesquisando Mudanças em A1C, Peso, e Outros Fatores Através da Intervenção com Exenatida Uma Vez por Semana; GetGoal-X = Lixisenatida Versus Exenatida em Pacientes com Diabetes Tipo 2 para Controle Glicêmico e Avaliação da Segurança, sobre a Metformina; HR = frequência cardíaca; LDL-C = lipoproteína-colesterol de baixa densidade; LEAD = Efeito da Liraglutida e Ação em Diabetes; N/D = não disponível; qd = uma vez ao dia; qwk = uma vez por semana; SBP = pressão arterial sistólica Segurança e Tolerabilidade Os eventos adversos mais frequentes associados a GLP-1 RAs são náuseas transitórias leves a moderadas, vômitos, e diarreia. GLP- 1 RAs de ação mais longa têm menos efeitos colaterais gastrointestinais, provavelmente devido à variação menor nos níveis de peptídeos. [26] Ao usar titulação de dose, os efeitos colaterais gastrointestinais podem ser reduzidos. Mesmo nas doses mais altas usadas em estudos de obesidade com liraglutida, a náusea foi transitória, coincidindo com a escalação da dose. [44] Nas primeiras 44 semanas, aproximadamente 25% dos participantes usando liraglutida relataram náusea, diminuindo para menos de 10% na semana 10 e 3% em seguida. [44] Os GLP-1 RAs, devido ao estímulo glicose-dependente da secreção de insulina e diminuição da liberação de glucagon, têm baixa incidência de hipoglicemia, a não ser quando usados com sulfonilureias e insulina, que diminuem a glicose de maneira nãoglicose-dependente. [2] Os GLP-1 RAs complementam o perfil de eficácia da insulina basal (isto é, os GLP-1 RAs têm baixa incidência de hipoglicemia, causam perda de peso, e têm efeito mais pronunciado sobre PPG.) [46,47] Baixas doses de insulina são necessárias, o controle glicêmico é melhorado, os pacientes têm menor incidência de eventos hipoglicêmicos, e apresentam menor ganho de peso. [46,47] A pancreatite é um risco muito raro associado a GLP-1 RAs e inibidores de DPP-4, que, de acordo com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), podem afetar até 1 em pessoas. [48] Pacientes com T2DM têm taxa aumentada de pancreatite. [49] A EMA e a US Food and Drug Administration (FDA) emitiram orientações sobre a segurança de drogas com base em incretina (GLP-1 RAs e inibidores de DPP-4). [50] Eles descobriram que os dados disponíveis não confirmam um risco de câncer pancreático aumentado com medicamentos à base de incretina. [51] Porém, a pancreatite é considerada um risco associado a estas drogas à base de incretina, e até que mais dados estejam disponíveis, as autoridades regulatórias continuam a monitorar a incidência de pancreatite. [50] Recomenda-se educar pacientes e monitorá-los para os sinais e sintomas característicos de pancreatite aguda: dor abdominal persistente e severa. [48] Se houver história médica de pancreatite ou pancreatite aguda for confirmada, terapias à base de incretina não devem ser usadas. Os GLP-1 RAs não devem ser usados em pacientes com história pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla tipo 2. [48] Os pacientes devem ser aconselhados sobre o risco de tumores na tireoide. Os pacientes com nódulos na tireoide ou níveis elevados de calcitonina plasmática identificados por outros motivos devem ser enviados a um endocrinologista para avaliação. N/D Pg.13

14 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Resumo Os GLP-1 RAs demonstraram controle glicêmico sustentado a longo prazo e redução no peso corporal com baixo risco de hipoglicemia. Os GLP-1 RAs, ao reduzir fatores de risco cardiovascular como peso corporal, SBP, colesterol LDL, triglicerídeos, e ácidos graxos livres, podem oferecer benefícios além do controle da glicose; isto está sendo testado em estudos a longo prazo. Os estudos atuais em fase 3 com liraglutida sugerem que os GLP-1 RAs também podem desempenhar um papel importante no tratamento da obesidade. Os efeitos colaterais gastrointestinais são relatados frequentemente. A titulação da dose é necessária para mitigar estes eventos adversos. É necessária educação para ensinar os pacientes de que os efeitos colaterais serão dissipados com o tempo e que as vantagens dos medicamentos superam os riscos. [52] Pg.14

15 Seção 3: Agonistas de Receptor de GLP-1 para o Tratamento de Diabetes Mellitus Tipo 2: Foco nos Cuidados Primários Introdução Pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) estão em alto risco de doença cardiovascular, o que conta em mais da metade de todas as mortes em tais pacientes. [41] Abordar pressão alta, colesterol anormal, dieta, exercícios, e parar de fumar são as principais prioridades conhecidas por fornecer benefícios significantes. [29,41,53] A hiperglicemia e a glicotoxicidade resultante (como quantificada pela hemoglobina glicada [HbA1c] precisam ser tratadas dentro deste quadro multifatorial. [29] Está bem estabelecido que o bom controle glicêmico reduz a doença microvascular e macrovascular em pacientes com T2DM. [30,54-56] O uso de medicamentos para obter bom controle glicêmico, mas com baixa propensão de causar eventos hipoglicêmicos, é uma prioridade. [57] Agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1 RAs) satisfazem essas necessidades e abordam muitos problemas enfrentados por pacientes com T2DM. Eles fornecem diminuição eficiente da HbA1c, diminuindo a glicose plasmática em jejum (FPG) e glicose pós prandial (PPG). [28] Vários mecanismos estão envolvidos; os GLP-1 RAs aumentam a secreção de insulina e também diminuem a secreção de glucagon, de maneira glicose-dependente isto é, relacionada ao nível inicial de glicose sanguínea. [26] Como os GLP-1 RAs têm pouco efeito exceto na presença de hiperglicemia, o risco de hipoglicemia é muito baixo. [26] Como os GLP-1 RAs são administrados em doses mais altas do que os níveis fisiológicos normais de GLP-1, ocorre maior estímulo de receptores de GLP-1, no pâncreas e em tecidos no corpo todo. O esvaziamento gástrico é retardado, e a saciedade é aumentada. Assim, a entrada de glicose no sistema circulatório é retardada, e o apetite é reduzido. A redução no apetite leva a perda de peso, uma vantagem notável em uma população de pacientes onde a maioria é obesa. [28,41] Os GLP-1 RAs também diminuem a pressão arterial sistólica (SBP), que pode ocorrer antes de qualquer perda de peso, sugerindo um componente dependente de GLP-1 na diminuição da SBP. Porém, perda de peso, natriurese, e possivelmente vasodilatação dependente de endotélio podem todos contribuir para a queda na pressão arterial. [41] Todos os Agonistas de Receptor de GLP-1 São os Mesmos? Vários GLP-1 RAs estão disponíveis comercialmente e outros estão em desenvolvimento clínico que difere em relação à sequência de peptídeos (baseado em exendina-4 vs. GLP-1), farmacocinética (curta ação vs. ação contínua), e tamanho (semelhante a GLP-1 vs. muito grande). [26] Estas diferenças afetam o controle glicêmico geral, capacidade de produzir redução de peso, e tolerabilidade. Eles também resultam em diferenças na capacidade dos GLP-1 RAs em afetar PPG vs. FPG. [26] GLP-1 RAs de ação contínua diminuem o HbA1c significantemente e podem ser a escolha quando a administração frequente é indesejável para o paciente. Por outro lado, compostos de ação curta podem ser preferíveis quando excursões PPG são o maior problema. [26] Todos os GLP-1 RAs estão associados a eventos adversos gastrointestinais leves a moderados, que diminuem com o tempo. Os medicamentos de ação contínua tendem a ter menor incidência de efeitos colaterais gastrointestinais comparados a agentes de ação curta. [26] Os GLP-1 RAs não são recomendados em pacientes com história médica de pancreatite ou doença da tireoide. [52] Um resumo dos benefícios e riscos dos GLP-1 RAs está mostrado na tabela. [52] Pg.15

16 O que Clínicos Gerais Precisam Saber sobre o Uso Seguro e Eficiente de GLP-1 RAs? Tabela. Vantagens Potenciais e Riscos Associados a GLP-1 RAs Vantagens Potenciais Diminuição eficiente do FPG e PPG; magnitude similar ao tratamento com insulina Reduções glicose-dependentes na hiperglicemia, resultando em baixa incidência de hipoglicemia Perda de peso interessante (2-4 kg) na maioria dos pacientes; associada a melhorias na autoestima e aderência ao tratamento Reduções na pressão arterial sistólica relatadas (~2-5 mm Hg) Durabilidade melhor do que com sulfonilureias Riscos potenciais Os eventos adversos mais comuns são eventos GI, incluindo náusea, vômito e diarreia; geralmente mitigados por titulação da dose e melhoram com exposição prolongada Risco de pancreatite associado ao uso de incretinas, incluindo GLP-1 RAs e inibidores de DPP-4 Possível risco de câncer de tireoide; proliferação de células C (hiperplasia, adenomas, câncer medular da tireoide) induzido por GLP-1 RAs em roedores A frequência cardíaca pode ser aumentada em 2-5 batimentos/min, particularmente com liraglutida, embora o mecanismo seja incerto DPP-4 = inibidor da dipeptidil peptidase-4; FPG = glicose plasmática em jejum; GI = gastrointestinal; GLP-1 RA = agonista de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon; PPG = glicose pós prandial Adaptado de Nauck MA. [52] O primeiro GLP-1 RA comercialmente disponível, exenatida, é baseado na estrutura da exendina-4, que foi descoberta na saliva do lagarto monstro de Gila. A exenatida tem uma meia-vida de 2-3 horas e é dosada duas vezes ao dia dentro de 60 minutos de 2 grandes refeições, geralmente antes do café da manhã e jantar, iniciando em 5 µg/dose e aumentando para 10 µg/dose após 1 mês, se bem tolerada. A exenatida, fornecida antes de uma refeição, particularmente afeta a motilidade gástrica; além disso, os níveis de PPG são marcadamente diminuídos. [58] Uma versão de ação contínua da exenatida (exenatida de liberação de ação longa [LAR]) pode ser administrada uma vez por semana (2 mg/dose). A exenatida LAR é superior à exenatida em reduzir níveis de HbA1c (3,5-8 mmol/l [0,3%-0,7%]), mas a exenatida de curta ação reduziu o PPG em maior extensão. [59] Os eventos adversos mais frequentes são eventos adversos gastrointestinais para os dois agentes, mas geralmente são menos comuns para a exenatida LAR comparada à exenatida de ação curta (14% vs. 35%). [59] Por outro lado, reações no local da injeção são geralmente mais comuns para exenatida LAR do que exenatida de curt ação. [38] Em um estudo comparativo com liraglutida uma vez ao dia, houve maiores reduções em HbA1c e perda de peso do que no grupo da liraglutida. Porém, a exenatida uma vez por semana foi melhor tolerada do que a liraglutida (náusea 9% vs. 21%; diarreia 6% vs. 13%; vômitos 4% vs. 11%, respectivamente). [26,27] A lixisenatida é outro GLP-1 RA que está estruturalmente relacionado à exendina-4. [32,33,60,61] Tem um perfil de ação intermediário entre a exenatida de curta ação e agentes de ação longa. [60] Em um estudo comparativo, a lixisenatida (20 µg/dose uma vez ao dia) teve eficácia similar em reduzir HbA1c como a exenatida duas vezes ao dia, mas menos efeitos colaterais gastrointestinais e episódios hipoglicêmicos. A exenatida duas vezes ao dia teve maior efeito na redução do peso corporal do que a lixisenatida. [33] A lixisenatida demonstrou ter efeitos profundos sobre a PPG com redução de 75% após uma refeição comparada ao placebo. [26,32] Assim, a lixisenatida é particularmente adequada para administração em combinação com compostos que afetam principalmente a PPG. Em geral, sulfonilureias desacoplam a dependência de glicose dos GLP-1 RAs. [2] Porém, em contraste a outros GLP-1 RAs, o uso de lixisenatida com sulfonilureia fornece bom controle glicêmico sem aumentar o risco de hipoglicemia. [62] Em pacientes em glargina de insulina basal, com FPG adequadamente controlada mas HbA1c acima da meta, a lixisenatida fornece melhoria similar do controle glicêmico do que adicionar uma única injeção de insulina de curta ação. Além disso, o peso diminui lentamente, e testes adicionais de glicose não são necessários. [60] Pg.16

17 A liraglutida tornou-se o GLP-1 RA padrão de ouro, produzindo controle glicêmico significantemente maior em estudos comparativos do que outros GLP-1 RAs. [26,59,63] A liraglutida tem homologia de 97% com GLP-1 nativo; tem substituições de aminoácidos para prevenir degradação por DPP-4 e uma cadeia lateral de ácidos graxos para permitir ligação de albumina. A liraglutida tem meia-vida de aproximadamente 12 horas e é administrada uma vez ao dia, fornecendo estímulo contínuo do receptor de GLP-1. É administrada por titulação da dose, iniciando em 0,6 mg uma vez ao dia por 1 semana e então aumentando para 1,2 mg uma vez ao dia. Se maior controle glicêmico for necessário, a dose pode ser aumentada ainda mais para 1,8 mg uma vez ao dia. Mais importante, a titulação gradual da dose reduz a incidência de efeitos colaterais gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia. A liraglutida diminui a PPG e FPG, mas age principalmente sobre FPG. Tem efeito pequeno a moderado sobre o esvaziamento gástrico, explicando seu impacto menor sobre PPG comparado a exenatida e lixisenatida. Sem dúvida, estes últimos agentes que são GLP-1 RAs de ação rápida induzem retardos maiores no esvaziamento gástrico, que desempenham papel importante no controle de PPG. [27,33,64] A liraglutida em combinação com insulina basal alcança controle glicêmico muito bom, com baixa incidência de eventos hipoglicêmicos e geralmente perda de peso. [46,65] A liraglutida também tende a fornecer as maiores reduções no peso corporal e SBP. [26,27,46,65] A albiglutida é uma cópia dupla de um análogo de GLP-1 ligado à albumina humana com meia-vida de aproximadamente 5-8 dias; é dosada uma vez por semana. [26,34] Em um estudo comparativo, de não-inferioridade, a albiglutida mostrou ser não-inferior à liraglutida. Houve uma tendência para uma maior redução do HbA1c, FPG e peso corporal para a liraglutida comparada à albiglutida; porém, o estudo não foi criado para determinar superioridade maior. [34] Em geral, a albiglutida estava associada a menos efeitos colaterais gastrointestinais e episódios hipoglicêmicos do que a liraglutida. [34] Onde os Agonistas de Receptores de GLP-1 se Encaixam no Paradigma do Tratamento de T2DM? De acordo com orientações de consenso múltiplo, metas glicêmicas devem ser individualizadas, levando em conta a idade, complicações microvasculares, risco cardiovascular, estilo de vida, e capacidade do paciente gerenciar sua condição. [28,29] A declaração de posicionamento da Associação Americana de Diabetes/Associação Europeia para Estudo de Diabetes recomenda uma meta de HbA1c de menos de 53 mmol/mol (<7,0%) para a maioria dos pacientes, com metas mais restritas para pacientes selecionados se isso puder ser alcançado sem hipoglicemia. Uma abordagem em etapas deve ser usada para estabelecer controle glicêmico. Mudanças no estilo de vida, incluindo mudanças na dieta, aumentos na quantidade de exercício, e parar de fumar, devem ser encorajadas; e a metformina deve ser iniciada se apenas as mudanças no estilo de vida não forem bem sucedidas. Se a meta glicêmica não for obtida em 3 meses de monoterapia, uma segunda droga anti-hiperglicêmica deve ser adicionada. [29] Os GLP-1 RAs são geralmente recomendados como parte de combinações de 2 ou 3 drogas anti-hiperglicêmicas orais ou injetáveis; porém, também podem ser usados como monoterapia, se apropriado. [29] Em casos onde a perda de peso é essencial, um GLP-1 RA pode ser preferido. [29] Na Europa, o Instituto Nacional de Saúde e Excelência em Cuidados (Reino Unido) e Autoridade Nacional Francesa para Saúde (França) limitam o uso de GLP-1 RAs como terapia add-on para pacientes com problemas de peso, e alertam para o uso de tiazolidinadionas (TZDs), sulfonilureias, e glinidas devido ao potencial de ganho de peso, hipoglicemia, e outros riscos. O algoritmo compreensivo da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) também avisa que TZDs, sulfonilureias e glinidas devem ser usados com cuidado devido ao potencial para ganho de peso e hipoglicemia. [28] O algoritmo da AACE recomenda medicamentos à base de incretina do que metformina e uma preferência para a HbA1c estar abaixo de 47 mmol/mol (<6,5%). [28] Em Qual Ponto da Doença T2DM os GLP-1 RAs Devem Idealmente Serem Iniciados? Os GLP-1 RAs devem ser considerados se o paciente estiver consideravelmente acima de sua meta glicêmica individual após 3 meses de intervenção no estilo de vida e tratamento com metformina. A introdução de um GLP-1 RA deve ser esperada para reduzir a HbA1c em mais de 11 mmol/mol (>1%), ajudar a reduzir o peso corporal, e ter benefícios potenciais sobre vários fatores de risco cardiovascular. Obter bom controle glicêmico tem benefícios a longo prazo, e inércia clínica (reconhecimento de um problema clínico mas falha em fornecer o tratamento mais apropriado) deve ser evitada. [66] Os GLP-1 RAs podem ser usados com qualquer outro agente anti-hiperglicêmico, incluindo insulina, embora a incidência de hipoglicemia geralmente aumenta quando um GLP-1 RA é usado em combinação com uma sulfonilureia. Como é o Candidato Ideal com T2DM para Terapia com GLP-1 RA? Um paciente com T2DM que está acima do peso ou obeso, com boa função hepática e renal, que tem HbA1c acima de 53 mmol/ mol (>7%) após usar metformina por 3 meses e não tem fobia de injeção, seria um candidato ideal para usar um GLP-1 RA. Evitar a hipoglicemia enquanto obtém metas glicêmicas deve ser a prioridade. [57] Pg.17