Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia. Ângelo Zambam de Mattos

Transcrição

1 Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia Ângelo Zambam de Mattos ANÁLISE DA SOBREVIDA DE PACIENTES CIRRÓTICOS LISTADOS PARA TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE FÍGADO NAS ERAS PRÉ-MELD E PÓS-MELD NO SUL DO BRASIL. Porto Alegre 2012

2 Ângelo Zambam de Mattos ANÁLISE DA SOBREVIDA DE PACIENTES CIRRÓTICOS LISTADOS PARA TRANSPLANTE ORTOTÓPICO DE FÍGADO NAS ERAS PRÉ-MELD E PÓS-MELD NO SUL DO BRASIL. Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, como requisito parcial para a obtenção de título de Mestre em Medicina: Hepatologia. Orientador: Prof. Dr. Angelo Alves de Mattos PortoAlegre 2012

3 Catalogação na Publicação M444a Mattos, Ângelo Zambam de Análise da sobrevida de pacientes cirróticos listados para transplante ortotópico de fígado nas eras pré-meld e pós-meld no sul do Brasil / Ângelo Zambam de Mattos f. : il.; tab.; 30 cm. (Dissertação (Mestrado) -- Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Programa de Pós-Graduação em Medicina: Hepatologia, Orientador: Prof. Dr. Ângelo Alves de Mattos. 1. Cirrose hepática. 2. Transplante de fígado. 3. Análise de sobrevida. I. Título. CDD CDU 6l Bibliotecária Ruth Borges Fortes de Oliveira- CRB 10/501

4 À minha mãe, Alice Julieta Zambam de Mattos, ao meu pai, Angelo Alves de Mattos, ao meu irmão, André Zambam de Mattos, e à minha avó, Ayda Alves de Mattos, por uma vida repleta de amor. À Larissa Faraco Daros, minha noiva e amor da minha vida, pela certeza do amor eterno. A Deus pela graça imerecida de tê-los.

5 AGRADECIMENTOS Esta dissertação é fruto de muito trabalho e da colaboração de muitos, cada um à sua maneira. Portanto, gostaria de manifestar minha gratidão: A Deus, o princípio e o fim de tudo, o amor infinito, apaixonado e incondicional, por tantas graças que eu jamais poderia merecer. À Larissa, minha Pequeninha, amor da minha vida e minha futura esposa (em breve), pela compreensão, companheirismo, paciência e carinho, inclusive quando não os tive para com ela, e por assumir sozinha muitos compromissos que seriam nossos. À minha mãe, Alice Julieta Zambam de Mattos, pelo exemplo de ser humano abnegado, pela dedicação total e irrestrita aos filhos e por ter me ensinado a tratar pessoas, além de pacientes. Ao meu pai, Angelo Alves de Mattos, orientador de muito mais do que esta dissertação, por todo o carinho e apoio, pelo estímulo constante e por ter mostrado que é possível aliar ciência e assistência dos mais elevados padrões. Meus pais, cada um a seu modo, sempre colocaram os filhos acima de si mesmos. Muito obrigado por tudo o que sou. À minha avó, Ayda Alves de Mattos, pelo carinho e pelo entusiasmo com cada uma das nossas menores conquistas. Ao meu irmão, André Zambam de Mattos, meu melhor e mais definitivo amigo, a melhor herança de meus pais (já recebida em criança). Obrigado também pela assistência para assuntos tecnológicos. Ao Dr. Valmor Daros, às senhoras Iraydes Faraco Daros e Nely Firmino Faraco e à Dra. Leatrice Faraco Daros, por terem me acolhido com tamanho carinho e por confiarem a mim o que tinham de mais precioso. Aos amigos e colegas pelo apoio. Ao Dr. Eduardo Antpack Filho, pela amizade e revisão do trabalho. Aos mestres, em especial aos do Serviço de Gastroenterologia e Hepatologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre e Irmandade Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre, por todos os ensinamentos. A essas duas entidades por terem me dado os elementos necessários ao meu crescimento pessoal e profissional.

6 Aos doutores Denise Sarti, Lísia Hoppe, Paulo Reichert e Mário Reis Álvares-da- Silva pela atenção despendida quando da coleta de dados. Às acadêmicas de Medicina, Fernanda Fernandes, Camila Pilati Drago e Maiara Garib Guzzo, pelo auxílio na coleta de dados. À senhora Heloísa Morel Baladão, pela dedicação de sempre. À Dra. Gisele Nader, pela disponibilidade e pelas sugestões. Ao Dr. Miquel Navasa, pelas sugestões inestimáveis, pelos ensinamentos, pelo estímulo e por estar sempre disposto a discussões à distância. Ao paciente, objeto e objetivo deste e de todo o nosso trabalho.

7 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO OBJETIVOS Objetivo Geral Objetivos Específicos REFERÊNCIAS ARTIGO CONCLUSÃO...61

8 LISTA DE TABELAS E FIGURAS Tabela 1 - Characteristics of patients at enlistment in pre- and post-meld eras Tabela 2 - Characteristics of patients at transplantation in pre- and post-meld eras Tabela 3 - Characteristics of patients without hepatocellular carcinoma at enlistment in pre- and post-meld eras. 42 Figura 1 - Kaplan-Meier s curves for survival of enlisted patients in the pre- and post- MELD eras Figura 2 - Comparison between the Kaplan-Meier s survival curve for the pre-meld population and the curve generated by the Gompertz s model 45 Figura 3 - Comparison between the Kaplan-Meier s survival curve for the post-meld population and the curve generated by the normal-log model. 46

9 RESUMO Introdução e Objetivos: A cirrose é o estágio final da hepatopatia crônica e é uma importante causa de morte. O transplante hepático é a única terapêutica curativa para a cirrose descompensada. Na última década, o escore MELD tem sido usado na alocação de órgãos. Este estudo objetiva comparar a sobrevida da população listada para transplante hepático nas eras pré e pós-meld e estimar sua sobrevida em longo prazo. Pacientes e Métodos: Este é um estudo retrospectivo, de cirróticos listados para transplante hepático no Sul do Brasil nas eras pré e pós-meld. Os pacientes foram seguidos até o óbito ou até dezembro de Curvas de sobrevida foram criadas através do modelo de Kaplan- Meier. A regressão de Cox foi utilizada para determinar fatores de risco para mortalidade. Os modelos exponencial, Weibull, log-normal e Gompertz foram usados para produzir curvas de sobrevida de longo prazo. Resultados: Incluíram-se 162 pacientes listados na era pré-meld e 184 listados na pós-meld. No momento da inscrição, os pacientes da era pós-meld tinham bilirrubinas mais elevadas (4,09 vs. 3,04 mg/dl, p=0,008) e sódio mais baixo (136,05 vs. 138,06 meq/l, p=0,000). No momento do transplante, os receptores da era pós-meld tinham albumina mais baixa (2,92 vs. 3,36 g/dl, p=0,001) e bilirrubinas (5,69 vs. 2,18 mg/dl, p=0,002) e escore MELD (18,20 vs. 14,74, p=0,002) mais elevados. Na era pós-meld, pacientes etilistas foram menos listados (21,40% vs. 33,80%, p=0,021) e transplantados (16,40% vs. 31,90%, p=0,047). Excluídos os casos de carcinoma hepatocelular, o MELD de inscrição foi mais alto na era pós-meld (17.12 vs. 15,24, p=0,001). A curva de Kaplan-Meier para os pacientes listados na era pós-meld demonstrou melhor sobrevida do que a da era pré-meld (p=0,009). Esta diferença permaneceu nas estimativas de longo prazo, com sobrevida de 53,54% em 5 anos e de 44,64% em 10 anos para pacientes listados na era pós-meld e de 43,17% e 41,75%, respectivamente, para os listados no período pré-meld. A era (p=0,010) e o MELD de inscrição (p=0,000) estiveram associados de maneira independente à sobrevida, com razão de riscos de 0,664 (IC 95%=0,487-0,906) e de 1,069 (IC 95%=1,043-1,095) respectivamente. Conclusão: A política de transplantes baseada no escore MELD é superior à baseada no tempo de espera em lista e promove melhor sobrevida, uma superioridade que persiste após análises de longo prazo. Palavras-chave: Cirrose hepática. Transplante de fígado. Análise de sobrevida.

10 ABSTRACT Background and Aims: Cirrhosis is the end-stage of chronic liver disease and is an important cause of death. Liver transplantation is the only curable treatment for decompensated cirrhosis. In the last decade, MELD score has been used in liver allocation. This study aimed at comparing the survival of enlisted populations in the preand post-meld eras and at estimating their long-term survival. Patients and Methods: This is a retrospective study of cirrhotics enlisted for liver transplantation in Southern Brazil during pre- and post-meld eras. Survival curves were generated using Kaplan- Meier s model. Cox s regression model was used to determine risk factors for mortality. Exponential, Weibull s, normal-log and Gompertz s models were used to generate parametric curves to estimate long-term survival. Results: The study included 162 patients enlisted in the pre-meld era and 184 enlisted in the post-meld period. At the time of enlistment, patients of the post-meld era had higher bilirubin (4.09 vs mg/dl, p=0.008) and lower sodium ( vs meq/l, p<0.001). At the time of transplantation, recipients of the post-meld era had lower albumin (2.92 vs g/dl, p=0.001) and higher bilirubin (5.69 vs mg/dl, p=0.002) and MELD score (18.20 vs , p=0.002). In the post-meld era, alcoholic patients were less frequently enlisted (21.40% vs %, p=0.021) and transplanted (16.40% vs %, p=0.047). When patients with hepatocellular carcinoma were excluded, MELD score at enlistment was higher in the post-meld era (17.12 vs , p=0.001). Kaplan-Meier s survival curves of patients enlisted in the post-meld era was better than that of patients enlisted in the pre-meld period (p=0.009). This difference remained for long-term estimates, with a survival of 53.54% in 5 years and 44.64% in 10 years for patients enlisted in the post- MELD era and of 43.17% and 41.75%, respectively, for those enlisted in the pre-meld period. The era in which patients had been enlisted (p=0.010) and their MELD score at enlistment (p<0.001) were independently associated to survival with hazard ratios of (95% CI= ) and (95% CI= ) respectively. Conclusion: MELD-based transplantation policy is superior to the chronology-based one, promoting better survival for enlisted patients, even in long-term analysis. Key-words: Liver cirrhosis. Liver transplantation. Survival analysis.

11 1 INTRODUÇÃO A cirrose é o estágio final da doença hepática crônica. Ela traz consigo uma série de consequências, de modo a produzir um importante impacto na qualidade e na expectativa de vida das pessoas acometidas. A cirrose tem distribuição global, demonstrando-se em cerca de 4,5% a 9,5% das necropsias. Em 2001, estimou-se que 771 mil óbitos deveram-se à cirrose, e existe previsão de que, em 2020, esta, que hoje é considerada a 14ª principal causa de morte em todo o mundo, ocupará a 12ª posição entre os motivos de falecimento da população. Assim, é possível perceber facilmente a importância do tema e sua repercussão em termos de saúde pública. 1 A cirrose pode ser classificada e ter sua gravidade avaliada de diversas maneiras. Ela pode ser dividida em compensada e descompensada, quando ocorrem ascite, sangramento digestivo por ruptura de varizes, encefalopatia hepática e/ou icterícia; a transição entre os dois estágios da cirrose ocorreria a uma taxa de cerca de 5-7% ao ano, e, enquanto a sobrevida de cirróticos compensados costuma ser de mais de 12 anos, aquela dos descompensados gira em torno de 2 anos. 2 Pode ser classificada de acordo com o escore de Child-Turcotte, modificado por Pugh 3, que tem a vantagem de ter sido submetido à prova do tempo e de ter mostrado-se bastante acurado em uma série de estudos, além de poder ser calculado facilmente à beira do leito do paciente. 2 Por outro lado, as variáveis que utiliza foram escolhidas de maneira empírica, seus pontos de corte são arbitrários, os pesos a elas atribuídos são iguais, algumas das variáveis (ascite e encefalopatia hepática) têm avaliação subjetiva, e algumas podem ser modificadas por tratamentos. 4; 5; 6 O escore de Child também sofre de um efeito de teto, uma vez que gradua os pacientes somente em uma estreita faixa de 5 a 15 pontos e classifica-os somente em 3 grupos (A, B ou C), o que não permite esmiuçar as diferentes gravidades dos casos. Um estudo propôs, inclusive, uma modificação deste escore, atribuindo 1 ponto a mais aos pacientes que tivessem valores mais alterados em cada uma das 3 variáveis laboratoriais que o compõem e criando, assim, a classe D de Child. A acurácia do Child modificado em predizer mortalidade de cirróticos em 3 e em 6 meses foi semelhante à do Model for End-Stage Liver Disease (MELD) e superior à do Child calculado tradicionalmente. 7

12 A cirrose também pode também ser graduada segundo o escore MELD, 6; 8 que seria mais reprodutível, por não contar com variáveis de avaliação subjetiva, que poderia diferenciar os pacientes segundo a gravidade em mais classes (conforme as modificações da United Network of Organ Sharing - UNOS, o escore varia de 6 a 40) e que teria importante associação com a mortalidade de 3 meses dos cirróticos. Por outro lado, exige que um cálculo complexo seja realizado, de maneira a torná-lo menos prático que o escore de Child, embora a disponibilidade cada vez maior de equipamentos eletrônicos que permitam o cálculo possa minorar tal problema atualmente. De modo semelhante a este, os parâmetros do MELD também podem sofrer influência de determinados tratamentos. No que tange ao escore MELD, também importa ressaltar que é mais útil no contexto da cirrose descompensada que no da compensada. 2; 4; 6; 9; 10 Além disso, o MELD superestimaria a gravidade da doença de pacientes com colestase e poderia subestimá-la em pacientes com redução massa muscular, fato comum em cirróticos, em função da utilização da creatinina na fórmula. Igualmente, em casos de cirrose com ascite persistente e hiponatremia, o escore poderia não ser representativo da gravidade de tais situações. 11 Neste contexto, há autores que voltaram a ponderar se a causa da cirrose poderia ter impacto sobre a capacidade preditiva do MELD: questionam se, em mais longo prazo (1 ano), cirróticos por álcool não teriam sobrevida melhor que a dos por hepatites virais, a despeito de terem um mesmo valor de MELD. 12 Além disso, até o momento, não é possível definir se o escore MELD teria acurácia comprovadamente superior a do Child, havendo trabalhos que demonstram resultados superiores para o Child 4, estudos que privilegiam o MELD 9, aqueles que valorizam de maneira semelhante ambos os escores 2 ou ainda os que sugerem que o MELD deva ser utilizado em avaliações populacionais, enquanto o Child possa ser preferido para ponderações concernentes ao estado de saúde de um determinado cirrótico individualmente. 5 O escore MELD também seria inferior ao de Child no que diz respeito à avaliação de qualidade de 7; 13 vida dos cirróticos. Em uma revisão sistemática de 118 estudos, 2 com um total de pacientes, o escore de Child foi a variável associada de maneira mais consistente ao prognóstico de pacientes cirróticos. A despeito disso, muitas outras maneiras de classificar a cirrose de modo a melhor estimar seu prognóstico têm sido avaliadas, entre elas a medida do

13 gradiente de pressão venosa hepática, 14 que parece merecer maior atenção, e as variações do escore MELD que incluem o valor do sódio sérico à fórmula, quais sejam, o MELD- Na, 15 o Model of End-Stage Liver Disease to Serum Sodium Ratio Index (MESO) 16 e o integrated MELD (imeld), que ainda inclui a idade do enfermo ao cálculo. 17 Outro exemplo de uma adaptação do conceito do MELD em estudo na tentativa de chegar à melhor capacidade de predição de morte em cirróticos é o delta-meld, variação dos valores do MELD de um indivíduo em um período de tempo, que já se mostrou superior ao MELD em determinadas coortes. 18 Tantas alternativas denotam a insatisfação da comunidade médica com quaisquer dos instrumentos de classificação existentes. Na revisão sistemática referida anteriormente, D Amico et al., 2 levando em consideração a história natural da cirrose de 1649 pacientes de duas coortes, propuseram uma classificação da mesma em 4 estágios, aprovados pelo grupo do Consenso de Baveno. 19; 20 No estágio 1, o paciente cirrótico não possui varizes esofágicas ou ascite, contemplando uma mortalidade da ordem de 1% ao ano. Quando o paciente desenvolve varizes, sem que elas sangrem e não havendo concomitância com ascite, o paciente estaria no estágio 2, com uma mortalidade anual de 3,4%. O cirrótico com ascite, independente da presença de varizes, seria classificado no estágio 3, em que teria mortalidade de 20% ao ano. Finalmente, todo o cirrótico com hemorragia variceal seria classificado no estágio 4, havendo uma mortalidade anual de 57%. Os 2 primeiros estágios seriam os de cirrose compensada, enquanto os 2 últimos caracterizariam cirrose descompensada. O carcinoma hepatocelular poderia ocorrer em quaisquer dos estágios, a uma taxa de 3% ao ano, comprometendo de maneira mais acentuada o prognóstico do paciente, independente do estágio em que estivesse. 2; 19; 20 Mais recentemente, resultados mais otimistas têm sido apresentados para as mortalidades anuais dos grupos 3 (15%) e 4 (35-40%). Além disso, alguns autores têm sugerido que a classificacão dos estágios da cirrose descompensada fosse modificada em função de uma melhor sobrevida anual de cirróticos que apresentam sangramento digestivo, sem terem ascite, quando comparados aos com ascite sem sangramento ou àqueles com ambas as complicações. Assim, o estágio 3 consistiria dos pacientes com hemorragia variceal e sem ascite, o estágio 4, daqueles com ascite e sem sangramento, e o estágio 5, dos com as duas complicações. Finalmente, consideram ainda a possível

14 inclusão de mais um estágio, quando o prognóstico do cirrótico seria afetado por sepse 20; 21; 22 e/ou insuficiência renal. A cirrose, per se, não possui, no momento atual do conhecimento médico, um tratamento específico. A melhor intervenção a ser proposta para o paciente cirrótico é o tratamento da doença de base, objetivando a redução do risco de descompensações da doença. Entretanto, diferentemente do reconhecimento consensual de que estágios precoces da fibrose hepática possam ser revertidos através do tratamento da causa base e embora comprovada em modelo animal, a reversibilidade da cirrose em seres humanos não é ponto pacífico, uma vez que não se sabe ao certo a frequência com que ocorreria e até que momento na história natural da doença ela seria possível. Existem evidências que sugerem que a reversão seria mais provável em casos de estabelecimento recente da cirrose, em que a fibrose relaciona-se à presença de finas fibras de reticulina, frequentemente em associação a um infiltrado inflamatório, e não à presença de extensas pontes de colágeno com transglutaminase tecidual, elastina, matriz extracelular densa acelular ou paucicelular e pouca atividade de metaloproteinases, características da fibrose de longa data. Apesar das incertezas que permeiam o tema, várias drogas antifibrogênicas já foram testadas, especialmente em modelos animais, mas nenhuma delas obteve, até o momento, resultados suficientes para que sejam utilizadas em seres humanos na prática clínica. 23 No contexto descrito, para os pacientes com cirrose descompensada, além de tratar especificamente as complicações da hepatopatia, faz-se necessário, na maioria das vezes, lançar mão do transplante de fígado, única terapêutica capaz de restabelecer a função hepática. 2 O transplante hepático é a melhor opção terapêutica existente na atualidade para pacientes com hepatopatia em fase terminal, sendo capaz de aumentar sua expectativa e sua qualidade de vida. 18 Atualmente, a sobrevida pós-transplante atinge 81,1% em 1 ano e 61% em 14,6 anos em nosso meio 24 e foi reportada como sendo de 88,4% em 1 ano e de 60% em 10 anos nos Estados Unidos. 25 Ocorre que as listas de pacientes aguardando por transplante hepático crescem de maneira muito superior à oferta de órgãos em todo o mundo. 18; 24; 26 Assim, embora o transplante hepático seja capaz de aumentar a sobrevida e a qualidade de vida dos hepatopatas em fase terminal, possui um limitante inerente a seu conceito: o número de órgãos oferecidos é inferior ao número de pacientes listados

15 5 anos. 29 Para tentar melhorar a relação desproporcional entre candidatos ao transplante e para transplante, muitos deles falecendo sem que recebam o enxerto. 2 O transplante, apesar de ser o melhor tratamento disponível e de ser responsável por resultados entusiasmantes, não é, por definição, um tratamento ideal, uma vez que, na maioria dos casos, o substrato do transplante, o enxerto, depende do falecimento de outra pessoa. O transplante hepático encontra indicação, via de regra, nos casos de hepatopatia crônica avançada, de insuficiência hepática aguda e de doença hepática metabólica congênita, sendo que somente os cirróticos descompensados são o foco do presente trabalho. Tendo em vista as atuais taxas de sobrevida pós-transplante hepático, pacientes cuja sobrevida estimada em 1 ano seja inferior ou igual a 90%, geralmente aqueles com escore de Child igual ou superior a 7 e com escore MELD igual ou superior a 15, beneficiar-se-iam do procedimento. Além desses, pacientes que manifestem alguma das complicações maiores da cirrose, quais sejam, ascite, encefalopatia hepática, hemorragia digestiva por varizes ou carcinoma hepatocelular, devem ser considerados para transplante hepático. 27; 28 O racional para a maioria dos sistemas de transplante hepático é listar pacientes cuja sobrevida seria maior com o enxerto do que sem ele e cuja perspectiva de vida com qualidade aceitável após o transplante seja superior seja 50% em órgãos ofertados, algumas medidas têm sido implementadas, quais sejam: tentativa de eliminar, no receptor, os fatores de risco para baixa sobrevida do enxerto e do paciente (como má escolha da imunossupressão e índice de massa corpórea acima de 30 Kg/m 2 ); o aumento do número de órgãos disponibilizados através da utilização dos órgãos de doadores com critérios expandidos (inicialmente referidos com fígados marginais ), do transplante de doador vivo, dos transplantes tipo split-liver (cada paciente recebe a metade do órgão do doador), dos transplantes tipo dominó e dos transplantes de órgãos de doadores pós-parada cardíaca; e a melhor alocação dos órgãos disponíveis a introdução do sistema MELD para ordenar a lista de candidatos ao transplante teve esse objetivo. 6; 9; 24; 26; 30; 31; 32 Assim, a alocação de fígados, em nosso meio, passou a utilizar o escore MELD em junho de 2006, em substituição a um critério meramente cronológico. 33 Apesar disso, não está claro ainda se esta estratégia é superior àquela que se baseava no tempo do paciente em lista de transplantes para a alocação do órgão. 4

16 Nos Estados Unidos, as modificações da política de alocação de órgãos com a inclusão do MELD, ocorrida em 2002, levaram a uma redução do número de adultos em lista para transplante hepático e a uma alteração nas características dos transplantados. 25 No primeiro ano após a inclusão do MELD, houve uma redução de 12% no número de inscrições em lista, principalmente às custas dos pacientes com menor MELD; houve um aumento de 10,2% no número de transplantes de doadores-cadáveres; houve uma redução, embora sem significância estatística, da taxa de morte em lista; e não houve piora da sobrevida dos receptores ou dos enxertos. Também se constatou um maior número de transplantes para pacientes com carcinoma hepatocelular, com colangite esclerosante primária e com indicação de transplante-duplo (rim e fígado). Finalmente, se evidenciou que os pacientes transplantados com MELD superior a 25 e, especialmente, aqueles transplantados com o escore maior que 35 obtiveram menor sobrevida em 1 mês do que os demais. 31 No período de 1998 a 2008, que engloba a transição de políticas de alocação de órgãos nos Estados Unidos, verificou-se também um aumento da média de idade dos doadores, do Índice de Risco do Doador (que reflete a qualidade do enxerto), do número de receptores beneficiados por um MELD de exceção ( MELD atribuído ), da proporção de pacientes obesos mórbidos, diabéticos e com insuficiência renal, enquanto houve redução das taxas de retransplante e dos casos de transplante intervivos e de doador pósparada cardíaca. Apesar do aumento dos riscos relacionados aos doadores e aos receptores, percebeu-se uma tendência ao aumento da sobrevida dos pacientes e do enxerto em 1 ano. Além disso, o tempo de espera em lista de transplante foi reduzido ao longo da década. Por outro lado, não parece ter havido uma redução do número de pacientes excluídos de lista por piora clínica, o que talvez pudesse ter sido esperado com a introdução do MELD. Igualmente, é interessante ressaltar que, enquanto pacientes com MELD entre 11 e 20, no momento do transplante, obtiveram as melhores taxas de sobrevida pessoal e do enxerto em 3 meses, 1 ano e 5 anos, aqueles que tinham o escore acima de 30 obtiveram os piores resultados. 25 Naquele país, a introdução do MELD na alocação de órgãos também perece ter amenizado as disparidades raciais existentes em seu sistema de transplantes: negros deixaram de ter mais risco de morrerem em lista ou de serem excluídos dela por piora

17 clínica do que brancos e deixaram de ter menor chance serem transplantados. Tal observação poderia refletir o fato de a alocação através do MELD estar fundamentada em um critério objetivo, a gravidade do paciente segundo o escore, e, portanto, estar menos sujeita a opções pessoais de integrantes da equipe de transplante. Apesar disso, as mulheres seguem tendo piores chances que os homens de receberem um órgão e passaram a ter maiores taxas de mortalidade em lista e de exclusão dela. Isto talvez possa ser explicado pelo fato de terem costumeiramente menor massa muscular e, por conseguinte, menor creatinina que os homens, o que seria outra distorção do sistema MELD. 34 Ainda no que tange à experiência norte-americana com a alocação de órgãos através do sistema MELD, um estudo interessante demonstrou que, após a instituição da referida política de transplantes, houve uma redução na qualidade dos enxertos utilizados, com aumento de risco de disfunção do enxerto, o que refletiria a aceitação, por parte da equipe transplantadora, de órgãos de doadores com critérios expandidos. 13 Na referida publicação, observou-se que tais órgãos foram dirigidos predominantemente à população com MELD mais baixo (inferior a 20), diferentemente do que ocorria na era pré-meld, determinando uma diminuição estatisticamente significativa da sobrevida deste grupo de receptores. Sabe-se, no entanto, que a utilização de enxertos de pior qualidade não se justifica em candidatos a transplante com menor risco de óbito em lista (menor MELD). 29; 32; 35; 36 Tais órgãos talvez possam ser utilizados em pacientes de maior risco, aqueles que têm alta probabilidade de falecerem caso permaneçam mais tempo aguardando um fígado de melhor qualidade, o que foi demonstrado de maneira elegante em um modelo de análise de decisão estudado por Amin et al. em O fato de a equipe de transplantes e os próprios candidatos aceitarem o transplante de um enxerto de maior risco em casos de menores valores de MELD talvez reflita a sensação de que determinados grupos de pacientes não tenham sua gravidade e mortalidade fielmente refletida pelo escore MELD. 13 Em outra comparação entre os períodos pré e pós-meld, um grupo de autores, avaliando pacientes transplantados hepáticos que desenvolveram insuficiência renal póstransplante, concluiu que os fatores de risco relacionados de maneira independente à piora de sua sobrevida eram a idade mais avançada no momento do transplante, creatinina

18 mais elevada no momento do transplante, diabete pré-transplante e o fato de terem sido transplantados na era pré-meld. Os resultados poderiam ser considerados surpreendentes, pois talvez fosse possível esperar que, na era MELD, a priorização de pacientes com maior creatinina, determinasse pior desfecho pós-transplante, o que não ocorreu. Os autores julgam que a sobrevida dos pacientes estudados teria melhorado na era MELD em função da evolução dos cuidados médicos como um todo e especialmente no que tange ao manejo de imunossupressores nefrotóxicos. 37 Também em relação ao observado após a utilização do MELD na alocação de órgãos, convém analisar seu impacto no que se refere a custos em saúde. Em Londres, foi identificado um aumento do custo nas unidades de terapia intensiva (UTIs) após os transplantes realizados na era MELD. O aumento estaria relacionado principalmente à maior permanência em tais unidades e à necessidade de diálise. Em análise multivariada, escores MELD superiores a 24, além de ascite refratária, retransplante e o fator etiológico da hepatopatia (notadamente álcool e síndrome de Budd-Chiari), associaram-se de maneira independente à internação mais prolongada em UTIs. Uma questão a ser lembrada em relação a este estudo é que ele não abordou os custos pré-transplante, que são importante parte do valor total do processo e que talvez diminuam com a priorização dos pacientes mais graves. Apesar disso, nos Estados Unidos, também parece ter havido aumento nos gastos relacionados ao transplante hepático após a introdução do MELD. 38 No que se refere à gestão de recursos de saúde, existem alguns indícios de que os escores de Child ou MELD pré-transplante não ajudariam a estimar os gastos pós-transplante. 28 O MELD como modelo de alocação de órgão visa ao atendimento prioritário dos doentes mais graves, com maior risco de óbito em 3 meses, almejando a redução da mortalidade em lista de transplante. No Brasil e em alguns outros países, definiu-se que alguns grupos de pacientes receberiam pontuação extraordinária, uma vez que teriam muito pouca chance de receberem um enxerto caso fosse considerado apenas o MELD calculado; o MELD dito atribuído é utilizado em casos de carcinoma hepatocelular, de síndrome hepatopulmonar, de polineuropatia amiloidótica familiar, de hiperoxalúria primária, entre outros. 31; 33 No entanto, é preciso ter em mente que o MELD também não é o sistema ideal para alocar os pacientes, uma vez que privilegia alguns grupos de pacientes com cirrose

19 descompensada, em prejuízo de outros, como aqueles com ascite refratária, com hiponatremia ou com encefalopatia hepática, mas sem um reflexo importante sobre os parâmetros avaliados pelo escore em pauta (creatinina, bilirrubina total e razão normalizada internacional - RNI). Tais grupos de pacientes tampouco são privilegiados pelo MELD atribuído. A possibilidade de agregar o sódio ao cálculo do MELD, com o intuito de melhorar sua acurácia em predizer a sobrevida dos cirróticos, poderia corrigir em parte esta falha do escore, embora os resultados dos trabalhos publicados ainda não 13; 29; 39 permitam conclusões definitivas. Por outro lado, alguns autores, avaliando o impacto da hiponatremia pré-transplante no prognóstico pós-procedimento, identificaram que cirróticos com sódio sérico inferior ou igual a 130 meq/l apresentaram pior sobrevida que os demais, 40 o que poderia levar a um menor aproveitamento dos órgãos caso tal parâmetro fosse levado em conta na alocação. 41 A redistribuição dos pesos dados a cada variável do MELD também foi estudada com o intuito de corrigir algumas discrepâncias, de melhor predizer a mortalidade dos cirróticos e de melhor alocar os órgãos disponíveis. 42 Ainda é mister lembrar que não é claro se o transplante de pacientes mais graves, o que ocorre com o sistema MELD, determina ou não uma menor sobrevida póstansplante. 28; 38 No que tange a esta questão, alguns autores apontam uma pior sobrevida 24; 30; 31; 43; 44; pós-transplante para pacientes considerados muito graves no pré-transplante, 45; 46 47; 48 embora outros autores não tenham identificado tal piora. De maneira semelhante, mas avaliando o grupo de pacientes transplantados como um todo e não somente aqueles que tivessem valores de MELD mais elevados ao receberem o enxerto, há autores que afirmam que os resultados de sobrevida pós-transplante não pioraram após a introdução do MELD, 31; 35; 49 enquanto há outros que demonstraram piora da taxa de sobrevida após o início da utilização do escore na alocação dos órgãos. 50 O estudo alemão que demonstrou piora da sobrevida de 88,6% para 79,6% em 3 meses nos pacientes transplantados na era MELD relacionou tal resultado de maneira independente à creatinina e à uréia pré-transplante e ao tempo cirúrgico. Os autores alegam que as indicações de transplante seriam semelhantes e que o tempo de isquemia fria seria menor na era MELD, mas que os receptores seriam mais velhos e mais graves, levando a um maior tempo cirúrgico e ao aumento da mortalidade, o que deslocaria os

20 óbitos do período de espera em lista para o período pós-transplante, de certa forma desperdiçando enxertos. 50 Em relação a tais achados, levantou-se a possibilidade de que os resultados do MELD não pudessem ser transportados para realidades nas quais o escore não tivesse sido validado; em relação a tal observação, vale lembrar que validá-lo em todos os contextos sociais e geográficos provavelmente não fosse possível. Além disso, importa lembrar que resultados em curto prazo podem não refletir a realidade em um período mais longo, embora seja justo referir que também os resultados que favorecem o MELD tenham sido medidos, em sua maioria, em curto prazo, o que demonstra a importância de estudos que permitam um seguimento maior. 29 Alega-se que as taxas de sobrevida pós-transplante nos Estados Unidos e em alguns outros países, como o Brasil, não teriam sido afetadas pela introdução do MELD, mas se sabe que pacientes com MELD pré-transplante mais elevado têm pior sobrevida pós-transplante, o que, em nosso meio, foi demonstrado para um ponto de corte de MELD igual ou superior a 21 em um estudo 24 e para um ponto de corte igual ou superior a 25 para outro. 35 Vale chamar a atenção ao fato de que, no estado brasileiro com a maior casuística de transplantes hepáticos, o MELD médio dos receptores na era pós-meld foi de Este dado é importante, pois, segundo um dos pontos de corte apresentados, poderia significar que são pacientes de risco para menor sobrevida no pós-transplante. Em um trabalho norte-americano, identificou-se um ponto de corte de 24, acima do qual os pacientes transplantados obtiveram pior sobrevida pós-transplante, 30 enquanto, em outro, o ponto de corte foi de Em estudo alemão, MELD superior a 30 foi o fator de risco mais robusto para mortalidade em 1 ano após o transplante, e os autores ressaltaram que, em seu país, pacientes com escore inferior a este e sem pontuação excepcional (MELD atribuído ) não costumam ter chances de receber um enxerto. 41 Já em um estudo polonês, em que a maior parte dos casos transplantados tinha MELD superior a 20, tal ponto de corto esteve relacionado a uma pior sobrevida. 51 Outro dado que corrobora o fato de pacientes com maior MELD pré-transplante poderem obter menor sobrevida pós-transplante é o de que pacientes com o escore mais elevado têm maior risco de disfunção precoce do enxerto. Em um estudo, somente o MELD do receptor e a idade do doador foram fatores de risco para tal desfecho na análise multivariada. 36

21 Os resultados do transplante hepático dependem de uma miríade de fatores, relacionados ao receptor, à causa e à gravidade da hepatopatia, ao doador e ao enxerto, à experiência dos profissionais da equipe de transplantes, a intercorrências intraoperatórias, entre outros. Em um estudo de fatores prognósticos pós-transplante hepático, por exemplo, os fatores de pior risco pós-transplante relacionados ao doador foram a idade, o fato de ter tido contato com algum vírus causador de hepatite e o grau de esteatose do enxerto. No que diz respeito ao procedimento em si, os tempos de isquemia elevados, a não preservação da veia cava retro-hepática, a drenagem de rotina da via biliar, a necessidade de grandes volumes de transfusão de concentrado de hemácias e de plasma, o sangramento excessivo pós-operatório, baixo volume de diurese durante a cirurgia, hipoxemia e necessidade de intubação ou de permanência em unidade de terapia intensiva prolongadas também determinaram piores resultados. Em relação ao receptor, pacientes com hepatopatia alcoólica tiveram maiores complicações pós-transplante, pacientes com cirrose por hepatite autoimune tiveram maior índice de rejeição crônica, pacientes com ascite, edema, encefalopatia hepática, coagulopatia grave com diátese hemorrágica prétransplante tiveram pior desfecho pós-transplante, e os parâmetros mais úteis para a predição de sobrevida em 1 ano pós-transplante foram uréia, creatinina, aminotransferases, gama-glutamil transpeptidase e o tempo de protrombina, medido tanto através do RNI, quanto através de seu índice de atividade. O importante para os autores, no entanto, foi concluir que a análise do prognóstico do transplante baseada em parâmetros clínicos supera aquela fundamentada exclusivamente em exames laboratoriais. 51 Outro estudo, avaliando somente fatores pré-operatórios, identificou que o tempo de isquemia quente seria fator de risco independente para o desfecho pós-transplante precoce (3 meses); em relação ao Child e ao MELD, cada escore só foi capaz de prever mortalidade precoce pós-transplante em um dos dois modelos de análise multivariada utilizados e, ainda assim, com baixa acurácia. No que diz respeito ao prognóstico de longo prazo (10 anos), o gênero (mulheres teriam melhor sobrevida) e a idade do receptor, bem como a presença de carcinoma hepatocelular seriam fatores de risco independentes. 52 O fato de receptores com carcinoma hepatocelular terem pior sobrevida em longo prazo poderia gerar preocupação em um cenário em que a política de

22 transplantes atribui pontos adicionais aos pacientes com neoplasia, aumentando sobremaneira o percentual de transplantes nessa população, como ocorreu após a introdução do MELD. Por tudo isso, existe dificuldade em elaborar um modelo adequado de predição de sobrevida pós-transplante para ser aplicado no pré-transplante. O MELD, por exemplo, não parece ter acurácia suficiente nesse contexto. 5; 24; 47 Nem mesmo modelos criados com esse objetivo, como o Survival Outcome Following Liver Transplant (SOFT), que utiliza variáveis do receptor e do doador, ou o p-soft, que utiliza somente variáveis prétransplante do candidato, parecem ter acurácia satisfatória. 53 O Survival After Liver Transplantation (SALT), modelo alemão criado com semelhante intuito, tampouco apresentou resultados satisfatórios e teve acurácia inferior à do MELD em um estudo. Os mesmos autores também concluíram que um modelo adequado para a avaliação prognóstica pós-transplante deveria analisar de modo distinto determinados subgrupos de pacientes: em seu trabalho, por exemplo, cirróticos por álcool e pacientes com carcinoma hepatocelular apresentaram fatores de risco para mortalidade depois do transplante distintos dos demais. 41 Modificações do escore de Child também foram avaliadas na predição de sobrevida pós-transplante: o escore clássico, aquele modificado por Huo et al. 7, a adição da creatinina ao escore e a adição de sódio a ele demonstraram melhor correlação com mortalidade em 1 mês pós-transplante do que o MELD e o MESO; dos escores, o que incluiu Child e creatinina pareceu o melhor. 54 Em outro estudo, o escore de Child foi superior ao MELD em predizer mortalidade no pós-operatório do transplante hepático, mas nenhum dos cálculos foi estatisticamente capaz de prever a mortalidade dos pacientes em mais longo prazo. 55 Outros autores demonstraram que ambos os escores falharam em prever mortalidade pós-transplante mesmo em curto prazo. 28 Por outro lado, autores chineses demonstraram superioridade do MELD em relação ao Child na avaliação do prognóstico pós-transplante em 1 mês 56 e em 3 meses, 57 mas em um contexto bastante particular: pacientes transplantados principalmente por hepatopatia crônica grave por hepatite B e com doadores pós-parada cardíaca. Existem, pelo menos, 3 distintos racionais para uma política de transplantes: a urgência médica, a utilidade do enxerto e seu benefício. Sob a tutela de uma política que

23 prioriza a urgência, recebem os órgãos os pacientes mais graves; este é o caso do sistema que fundamenta sua alocação de órgãos no escore MELD. A proposta de tal sistema é reduzir a mortalidade de pacientes em lista, transplantando os mais urgentes, aqueles que, sem receberem um órgão, terão o maior risco de óbito. 10 Uma política de alocação baseada na utilidade do transplante oferece os enxertos aos pacientes de acordo com sua estimativa de vida pós-transplante tão-somente, independentemente do risco de o paciente falecer caso não fosse transplantado. Ela visa a garantir que o enxerto sobreviva pelo maior tempo possível. Nos casos em que prevalece o critério da urgência, a utilidade do órgão transplantado poderia ser reduzida caso o desfecho dos pacientes transplantados fosse muito prejudicado por suas condições excessivamente graves no pré-transplante. Enquanto isso, nos casos em que a utilidade prepondera, poderia acontecer de os pacientes transplantados serem aqueles que já teriam melhor sobrevida caso não recebessem o enxerto. De ambas as formas, poderia não ocorrer um impacto importante do transplante na sobrevida da população geral de cirróticos listados: no primeiro caso porque o enxerto poderia não ter boa sobrevida e, no segundo, porque as sobrevidas com e sem o transplante talvez pouco diferissem. 10 Por outro lado, a alocação regida por um critério de benefício analisa os resultados dos pacientes em lista de transplante e daqueles transplantados e, almejando minimizar a mortalidade da população de pacientes como um todo, prioriza os candidatos com as maiores diferenças entre as expectativas de vida com e sem transplante. Este sistema leva em conta os anos-de-vida ganhos com o transplante em relação à população necessitada do procedimento. Este tipo de alocação também teria menor dependência dos escores de exceção (escores atribuídos ), uma vez que cada paciente seria pontuado de acordo com a relação entre seu risco de morte sem transplante e sua sobrevida estimada com ele. 10 Neste contexto, também é importante a reflexão a respeito do melhor momento para o transplante. Tal intervenção não deveria ser realizada de maneira excessivamente precoce que pudesse piorar a sobrevida dos pacientes, o que poderia ocorrer mais frequentemente quando utilizada a alocação pelo critério da utilidade, e nem de maneira demasiadamente tardia que o transplante pudesse ser considerado uma medida fútil, o que poderia ser um risco associado à alocação pelo critério da urgência. Naquele caso, os

24 pacientes talvez tivessem maior sobrevida caso não fossem transplantados, e, neste, o enxerto não se reverteria em melhora significativa da sobrevida em função da extrema gravidade dos receptores. Em um interessante trabalho realizado em nosso meio, os autores demonstraram que pacientes com MELD inferior a 15 só alcançavam benefício de sobrevida com o transplante após um longo prazo de acompanhamento (acima de 5 anos), de modo que não recomendavam o procedimento em candidatos com escores abaixo deste ponto de corte. Por outro lado, eles não conseguiram identificar um valor de MELD acima do qual o transplante seria uma medida fútil. 45 Outro trabalho na linha do benefício de sobrevida atribuído ao transplante demonstrou que pacientes com creatinina pré-transplante superior, para um mesmo valor de MELD, teriam menor benefício que aqueles com melhor função renal e o mesmo escore de gravidade. Isso pode despertar inquietação uma vez que houve um aumento do número de pacientes transplantados com insuficiência renal na era MELD, podendo-se temer que a alocação de órgãos através do MELD simplesmente transportasse a mortalidade da fase pré-transplante para a fase pós-transplante. 58 Um centro italiano de transplante avaliou o benefício atribuído ao procedimento em 575 candidatos a um enxerto, tendo 218 deles (37,9%) recebido um órgão. A observação do grupo listado como um todo demonstrou que houve benefício no geral com o transplante. Entretanto, em uma análise mais pormenorizada, os autores verificaram que a relação entre a expectativa de vida com e sem o transplante fora positiva (benefício) somente nos pacientes com MELD a partir de 20 e sem carcinoma hepatocelular e que apenas os pacientes com neoplasia beneficiaram-se quando transplantados com escores inferiores. 59 Uma vez que o enxerto pode e talvez deva ser considerado um bem público e finito e que não há, nem mesmo em um modelo de política de transplantes utópico, órgãos suficientes para todos os doentes, parece razoável pensar que o objetivo de uma boa política de transplantes seja otimizar ao máximo o tempo de vida ganho pela população de pacientes candidata ao transplante e não somente aumentar a sobrevida de cada indivíduo transplantado, analisando o benefício coletivo e não apenas o individual. Os resultados de uma política de transplantes devem ser medidos na população necessitada de um órgão (os pacientes listados) e não somente naquela que, de fato, o

25 recebeu. Assim, mesmo que um grande grupo de candidatos ao transplante tivesse benefício com o procedimento, seria transplantado mais precocemente o paciente que tivesse o maior benefício potencial de sobrevida com o enxerto. Por isso, parece que o sistema ideal de alocação de órgãos seria aquele que avaliasse o benefício do transplante. 59 Com o intuito de contribuir à identificação de candidatos ao transplante que simultaneamente necessitem urgentemente do enxerto e tenham boa evolução ao recebêlo, alguns modelos prognósticos têm sido estudados. 41 Em função da escassez de doadores adequados e da consequente necessidade de maximizar a capacidade dos órgãos disponíveis de salvar vidas através de uma melhor política de transplantes, é fundamental que seja mais estudada a alocação de órgãos sob o critério do benefício de sobrevida. Em um estudo, por exemplo, foi desenvolvido um escore baseado na diferença entre a média de sobrevida em 5 anos de pacientes caso recebessem um enxerto e na hipótese de não serem transplantados (benefício) e foi realizada uma simulação de como ocorreriam os transplantes caso a alocação ocorresse pelo critério do benefício. Os resultados desta simulação indicaram um acréscimo de mais de 2000 anos-de-vida salvos por ano caso o modelo proposto, baseado no benefício, fosse adotado ao invés da alocação através do MELD. 10 Assim, é fundamental, sob o prisma das políticas de saúde pública, que se defina a melhor alternativa para a alocação de órgãos em nosso país, de modo a promover o aumento da sobrevida da população de pacientes com cirrose.

26 2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo Geral O presente estudo objetiva comparar a política de alocação de órgãos baseada no escore MELD àquela baseada no tempo de espera em lista. 2.2 Objetivos Específicos Avaliar, por intenção-de-tratar, a sobrevida de pacientes listados para transplante ortotópico de fígado nas eras pré e pós-meld no Rio Grande do Sul, Brasil. Determinar, por meio de regressão logística, quais os fatores associados de maneira independente à sobrevida dos pacientes listados para transplante hepático. Estimar, através de modelos matemáticos, a probabilidade de sobrevida de longo prazo dos pacientes listados para transplante hepático nas eras pré e pós-meld e compará-las entre os grupos.

27 3 REFERÊNCIAS 1 LIM, Y. S.; KIM, W. R. The global impact of hepatic fibrosis and end-stage liver disease. Clin Liver Dis, v. 12, n. 4, p , vii, Nov D'AMICO, G.; GARCIA-TSAO, G.; PAGLIARO, L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol, v. 44, n. 1, p , Jan PUGH, R. N. et al. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg, v. 60, n. 8, p , Ago GOTTHARDT, D. et al. Limitations of the MELD score in predicting mortality or need for removal from waiting list in patients awaiting liver transplantation. BMC Gastroenterol, v. 9, p. 72, Set DURAND, F.; VALLA, D. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD. J Hepatol, v. 42 Suppl, n. 1, p. S100-7, Abr KAMATH, P. S. et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology, v. 33, n. 2, p , Fev HUO, T. I. et al. Proposal of a modified Child-Turcotte-Pugh scoring system and comparison with the model for end-stage liver disease for outcome prediction in patients with cirrhosis. Liver Transpl, v. 12, n. 1, p , Jan MALINCHOC, M. et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology, v. 31, n. 4, p , Abr BRANDÃO, A. et al. Model for the end-stage liver disease and death prediction in a cohort of Brazilian patients on the waiting list for liver transplantation. Clin Transplant, v. 22, n. 5, p , Set-Out SCHAUBEL, D. E. et al. Survival benefit-based deceased-donor liver allocation. Am J Transplant, v. 9, n. 4 Pt 2, p , Abr

28 11 CHOLONGITAS, E. et al. Female liver transplant recipients with the same GFR as male recipients have lower MELD scores a systematic bias. Am J Transplant, v. 7, n. 3, p , Mar ANGERMAYR, B. et al. Aetiology of cirrhosis of the liver has an impact on survival predicted by the Model of End-stage Liver Disease score. Eur J Clin Invest, v. 39, n. 1, p , Jan VOLK, M. L. et al. Impact of the model for end-stage liver disease allocation policy on the use of high-risk organs for liver transplantation. Gastroenterology, v. 135, n. 5, p , Nov GARCIA-TSAO, G. Hepatic Venous Pressure Gradient, Biopsy or Both? In: DE FRANCHIS, R. (Ed.). Portal Hypertension V: Proceedings of the Fifth Baveno International Consensus Workshop. 5th. Oxford: Wiley-Blackwell, p BIGGINS, S. W. et al. Evidence-based incorporation of serum sodium concentration into MELD. Gastroenterology, v. 130, n. 6, p , Mai HUO, T. I. et al. Model for end-stage liver disease score to serum sodium ratio index as a prognostic predictor and its correlation with portal pressure in patients with liver cirrhosis. Liver Int, v. 27, n. 4, p , Mai LUCA, A. et al. An integrated MELD model including serum sodium and age improves the prediction of early mortality in patients with cirrhosis. Liver Transpl, v. 13, n. 8, p , Ago GHEORGHE, L. et al. Variation of the MELD score as a predictor of death on the waiting list for liver transplantation. J Gastrointestin Liver Dis, v. 16, n. 3, p , Set DE FRANCHIS, R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol, v. 43, n. 1, p , Jul