Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências. Luis Josino Brasil MD Msc Phd Prof. Responsável pela residência em Anestesiologia UFCSPA

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1 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Luis Josino Brasil MD Msc Phd Prof. Responsável pela residência em Anestesiologia UFCSPA

2 CONFLICT OF INTEREST STATEMENT I certify that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the presentation Luis Josino Brasil MD ljbrasil@ufcspa.edu.br

3 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos CETAMINA 6 4 5

4 Questões Quais os efeitos da Cetamina sobre o processamento sináptico, a sensibilização central e a dor patológica? Em que momento do perioperatório devemos usar a Cetamina? Qual o melhor método de aplicação da droga?

5 Questões O sítio cirúrgico tem impacto sobre o uso da Cetamina? A severidade da dor faz diferença em relação ao uso da Cetamina? Existe uma dose eficaz definida na literatura?

6 Questões Apesar da cetamina ser efetiva em alguns cenários clínicos, qual a importância de seu uso clínico? A Cetamina diminui a dose de opióides. Qual o problema em se usar altas doses de opióides? Afinal, quando devemos usar a Cetamina no pós-operatório?

7 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos Farmacologia 1 2 CETAMINA

8 Farmacologia Stevens (1963) uso clínico (1970) Peso molecular 238 (Silvay,1983) Solúvel em água (Corsenan and Domino,1966) Pka de 7,5(Cohen and Trevor,1974) Dez vezes mais lipossolúvel que o tiopental

9 Farmacodinâmica Atua em vários receptores: - Nicotínicos (Scheller et al.,1996) - Muscarínicos (Hustveit et al.,1995) Bloqueia os canais de sódio do SNC e periférico (Scheller et al.,1996)

10 Farmacodinâmica Receptores opióides [mu(m),delta(d),and kappa(k)] (Smithetal.,1980; FinckandNgai, 1982;Hustveit et al.,1995) Canais de cálcio voltagem dependentes (Hirota and Lambert,1996) Atua ainda no sítio fenciclidina do complexo receptor NMDA (bloqueio não competitivo)

11 O Receptor Papel NMDA do receptor interesse renovado pelos antagonistas 1 Cell membrane 2 Channel blocked by Mg2+ at the block site (3) 3 Block site by Mg2+ 4 Hallucinogen compounds binding site 5 6 Binding site for Zn2+ Binding site for agonists(glutamate) and/or antagonist ligands(apv) 7 Glycosilation sites 8 Proton biding sites 9 10 Glycine binding sites Polyamines binding site 11 Extracellular space 12 Intracellular space 13 Subunidad del complejo

12 O Receptor NMDA Baixas doses induzem a um bloqueio uso-dependente não competitivo(dickenson,1995); Início e recuperação do bloqueio depende da ligação do agonista a outro local no receptor; Segundo sítio (proteica hidrofóbica) (Orser et al.,1997) ;

13 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos Farmacologia 1 2 CETAMINA 6 5 A redescoberta 3 4

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15 jjty Limitação importante - longo prazo? A recuperação será melhor? A s cetamina é superior?

16 Ketamine: new uses for an old drug? Br. J. Anaesth. (2011) 107 (2):

17 Consumo de morfina em 24h. Reduzido Sem diferenças nos paraefeitos opióides Alto risco para alucinações: acordados e sedados sem benzodiazepínicos Papel ainda pouco claro

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19 The Cochrane Collaboration Perioperative ketamine for acute postoperative pain Postoperative pain management is often limited by adverse effects such as nausea and vomiting. Adjuvant treatment with an inexpensive opioid-sparing drug such as ketamine may be of value in giving better analgesia with fewer adverse effects. La ketamina en dosis subanestésicas (dosis que está por debajo de la necesaria para producir anestesia) es eficaz para reducir las necesidades de morfina en las primeras 24 horas después de la intervención quirúrgica. La ketamina también disminuye la incidencia de náuseas y vómitos postoperatorios. Los efectos adversos son leves o no se registra ninguno. Studies were identified from MEDLINE (1966 to 2004), EMBASE (1980 to 2004) Autor(es): Bell Rae F, Dahl Jørgen B, Moore R Andrew, Kalso Eija A

20 Combinação com antagonista NMDA: mais efetiva do que somente morfina Alterações no processamento cerebral diminuição da atividade cortical Melhora no aspecto sensório-discriminativo da dor

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23 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos Farmacologia 1 2 CETAMINA 6 5 A redescoberta 3 4 Novos paraefeitos

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27 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos Farmacologia 1 2 CETAMINA 6 5 A redescoberta 3 4 Novos paraefeitos Evidências

28 Controle da dor Cetamina perioperatória: Vários métodos de administracão Heterogeneidade entre os estudos Havia em 2005 grande expectativa potencial Determinar os tipos de pacientes, cirurgias e indicações clínicas para o uso perioperatório Anesthesiology 2005; 102:

29 Adjuvantes na dor pós-operatória Analgesia inadequada: imunossupressão, hiperglicemia, recuperação lenta e incompleta e progressão para dor crônica Opióides: base da analgesia com possibilidade de adjuvantes Acetaminofen, gabapentinóides,técnicas regionais e AINEs que reduzem o consumo de opióides Essas opções não são desejáveis para todos: interações, paraefeitos, insuficiência de órgãos ou tolerância aos opióides

30 Cetamina Antagonista NMDA: interesse retomado Melhora a eficácia opióide e reduz a cronificação Em altas doses: alucinações, pesadelos, náuseas Em baixas doses no pós-operatório? (inconclusivo) Himmelseher S, Durieux M. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005; 102: Berti M, Baciarello M, Troglio R, Fanelli G. Clinical uses of low- dose ketamine

31 Cetamina para analgesia pós-operatória Estudos controlados e revisões sistemáticas O que é baixa dose (inconsistente/inconclusiva) Resultados positivos ou sem diferença do placebo Várias doses, várias rotas: resultados inconclusivos Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain a quan- titative systematic review of randomized trials. Pain 2005; 113:

32 Cetamina para analgesia pós-operatória Heterogeneidade dos estudos(metodologia) Baixas doses: 2mg/Kg IM, 1mg/kg IV/PD, 20μg/Kg Desfecho primário: consumo de opióides; Secundários: Primeira dose, escore e efeitos colaterais McCartney CJ, Sinha A, Katz J. A qualitative systematic review of the role of Nmethyl-D-aspartate receptor antagonists in pre- ventive analgesia. Anesth Analg 2004; 98: Ong CK, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of pre- emptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis. Anesth Analg 2005; 100:

33 O que os estudos sugerem? Cetamina IV efeito poupador de opióide Redução na quantidade de opióide Prolongamento do tempo para a primeira dose Esse efeito é visto em todos os principais estudos Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, PRISMA Group. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-anal- yses: the PRISMA statement. PLoS Med 2009; 6: e

34 O que os estudos sugerem? Isso ocorre em subgrupos (procedimentos dolorosos) (VAS-equivalente\70% do escore máximo das escalas de dor) Cetamina não foi benéfica em cirurgias associadas com dor leve (VAS-equivalente\40% escala de dor) HigginsJP,GreenS.CochraneHandbookforSystematicReviews of Interventions. Version (updated March 2011). The Coch- rane Collaboration, Available from URL: (accessed June 2011).

35 Em relação ao sítio cirúrgico Não eficaz Tonsilectomia, Cirurgia dentária, Cirurgia de cabeça e pescoço, Eficácia significativa Abdome superior Tórax Não há qualquer benefício preemptivo Sem benefício na analgesia pediátrica (muitos estudos avaliando tonsilectomia?) Seib RK, Paul JE. Preoperative gabapentin for postoperative analgesia: a metaanalysis. Can J Anesth 2006; 53:

36 Algumas perguntas Apesar da cetamina ser efetiva em alguns cenários clínicos, qual a importância de seu uso clínico? A Cetamina diminui a dose de opióides. Qual o problema em se usar altas doses de opióides? Essas questões começam a ser respondidas quando olhamos os escores de dor mais de perto Can J Anesth/J Can Anesth (2011) 58:

37 Qualidade da Analgesia Apesar do uso de mais opióide, 78% dos pacientes apresentaram mais dor nos grupos quetamina quando esta foi eficaz Ocorreu portanto melhor qualidade no controle da dor além do menor consumo de opióides Quetamina eficaz na percentagem de PONV Esse efeito é muito mais significante quando a cetamina é eficaz e insignificante quando não é Can J Anesth/J Can Anesth (2011) 58:

38 Efeitos Colaterais Relativamente segura (sem efeitos graves) Efeitos neuropsiquiátricos (p=0.018) Aumenta diretamente com a eficácia do tratamento (p<0.001) Muitos artigos (efeitos não significativos) Outros papers comentam que os para-efeitos são bem tolerados Can J Anesth/J Can Anesth (2011) 58:

39 Cetamina em baixas doses Uso clínico baseado em evidências Objetivos Farmacologia 1 2 CETAMINA 6 5 A redescoberta 3 4 Novos paraefeitos Evidências Conclusões

40 Afinal, quando devemos usar baixas doses de cetamina no peri-operatório? Quando antecipamos um VAS>7/10: A qualquer momento (preemptivamente, intraoperatório, pós-operatório) Por qualquer método (bôlus, infusão, PCA ) Se o sítio da cirurgia (extensão da incisão) tem impacto com o uso da cetamina como adjuvante. A severidade da dor é mais importante que o sítio cirúrgico (ex. não negar cetamina a todas as cirurgias de abdome inferior ) Seib RK, Paul JE. Preoperative gabapentin for postoperative analgesia: a metaanalysis. Can J Anesth 2006; 53:

41 Afinal, quando devemos usar baixas doses de cetamina no perioperatório? Existem outros fatores além dos 2 citados A redução de opióides pode ser importanteex.história de PONV Os efeitos neuropsiquiátricos tem de ser pesados, alguns podem ser controlados pelos bz A dose ótima permanece indefinida: parece não haver correlação entre dose e eficácia Seib RK, Paul JE. Preoperative gabapentin for postoperative analgesia: a meta-analysis. Can J Anesth 2006; 53:

42 Perspectivas Não há muito a ganhar com novos trials avaliando a Cetamina em dor leve O melhor enfoque deveria avaliar pacientes com risco para dor pós-operatória severa e depressão respiratória Avaliar o resgate de pacientes com dor grave apesar da analgesia rotineira Can J Anesth/J Can Anesth (2011) 58:

43 Perspectivas Os estudos ortopédicos para cirurgias pouco dolorosas sugerem pouco ou nenhum benefício Cirurgias como protese total de joelho ou fixação de fratura sob anestesia deveriam ser estudadas A prevenção e tratamento da dor crônica ainda é pouco explorada Can J Anesth/J Can Anesth (2011) 58:

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45 Luis Josino Brasil MD Obrigado!